Pour une mise à jour de cet article, lisez dosage approprié de la gabapentine pour la douleur neuropathique ici.
la douleur neuropathique provoque une morbidité importante aux États-Unis.
l’incidence de la neuropathie périphérique est estimée à environ 2,4% de la population.1 sur les 14 millions de personnes atteintes de diabète aux États-Unis, environ 25% souffrent de neuropathie diabétique douloureuse.
malgré les progrès de la vaccination contre le virus varicelle-zona, environ 25% des patients atteints d’une infection par le zona développeront une douleur neuropathique persistante.,2 Plus de 85% des patients souffrant de douleurs neuropathiques causées par une neuropathie périphérique nécessiteront une pharmacothérapie.
malheureusement, il y a peu d’essais en tête-à-tête comparant les agents pour la douleur neuropathique, donc choisir la meilleure option peut être difficile.
la prégabaline et la gabapentine sont souvent considérées comme des traitements de première intention pour divers syndromes de douleur neuropathique, généralement quelle qu’en soit la cause.1 parce que les produits sont si variables, cet article compare la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de la prégabaline avec diverses formulations de gabapentine, et couvre également les schémas de conversion.,
pharmacocinétique de la prégabaline et de la gabapentine
la prégabaline et la gabapentine sont des médicaments antiépileptiques qui présentent une ressemblance structurelle avec l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), bien qu’aucun des deux agents n’ait d’activité dans les systèmes neuronaux du GABA.
bien que le mécanisme d’action exact ne soit pas clair, l’efficacité des médicaments dans la douleur neuropathique est liée à leur capacité à se lier aux canaux calciques à déclenchement par tension dans le système nerveux central (SNC), en particulier à la protéine alpha-2-delta., Cette liaison diminue la libération de neurotransmetteurs dans le SNC à la suite d’un afflux réduit de calcium à travers les canaux fermés.3
la gabapentine est indiquée comme traitement d’appoint pour les crises partielles et la névralgie post-herpétique.4 la prégabaline est indiquée pour les mêmes utilisations que la gabapentine, ainsi que pour la prise en charge de la fibromyalgie et des douleurs neuropathiques associées au diabète, en particulier la neuropathie diabétique.5
dans l’ensemble, les profils pharmacocinétiques de ces 2 médicaments sont quelque peu similaires, mais ils présentent également des différences significatives.,
par exemple, les deux médicaments sont structurellement similaires à l’acide aminé leucine. Pour cette raison, ils peuvent tous deux subir un transport facilité à travers les membranes cellulaires à travers les transporteurs D’acides aminés L du système.3 Il s’agit de la principale forme d’absorption de la gabapentine et de la prégabaline, à l’exception d’une prodrogue de gabapentine à libération prolongée qui sera discutée plus tard.
cependant, la prégabaline peut avoir un système d’absorption supplémentaire ou être mieux transportée que la gabapentine, car elle est presque complètement absorbée, alors que la gabapentine ne l’est pas., En outre, l’absorption de la gabapentine est limitée à l’intestin grêle, tandis que la prégabaline est absorbée dans tout l’intestin grêle et s’étend jusqu’au côlon ascendant.
la gabapentine est absorbée plus lentement et de manière variable, avec des concentrations plasmatiques maximales environ 3 heures après l’administration. La prégabaline est rapidement absorbée, le taux d’absorption maximal étant 3 fois supérieur à celui de la gabapentine. Il atteint des concentrations sanguines maximales dans l’heure qui suit l’ingestion.
L’Absorption de la gabapentine est saturable, conduisant à un profil pharmacocinétique non linéaire., À mesure que les doses de gabapentine augmentent, l’aire sous la courbe (ASC) ne suit pas proportionnellement. Contrairement à la gabapentine, l’absorption de la prégabaline n’est pas saturable et le médicament a un profil pharmacocinétique linéaire.
La biodisponibilité de la gabapentine générique dans des formulations de comprimés et de capsules équivalentes à Neurontin de marque est d’environ 80% à des doses plus faibles telles que 100 mg toutes les 8 heures, mais seulement 27% biodisponible à des doses de 1600 mg toutes les 8 heures.3,4 cela diffère grandement de la prégabaline, qui présente une biodisponibilité supérieure à 90% dans une gamme de doses allant de 75 mg à 900 mg par jour en doses fractionnées.,3
la biodisponibilité de la gabapentine pour la population de patients visée est également plus variable que la biodisponibilité de la prégabaline. La variabilité chez les patients serait de 10% à 15% avec la prégabaline et de 20% à 30% avec la gabapentine.3
Enfin, la nourriture augmente l’ASC de la gabapentine d’environ 10%, sans changement dans le temps jusqu’à la concentration maximale (tmax). En revanche, L’ASC de la prégabaline n’est pas affectée par les aliments, bien que l’absorption soit plus lente.3
la Distribution de la gabapentine et de la prégabaline est très similaire., Aucun des deux agents n’est lié dans une large mesure aux protéines plasmatiques, ce qui diminue la probabilité d’interactions médicamenteuses dues à la liaison aux protéines. Les deux ont une solubilité aqueuse élevée et le volume de distribution de chacun est similaire (0,8 L/kg et 0,5 L/kg pour la gabapentine et la prégabaline, respectivement).3
les interactions médicamenteuses sont peu probables pour la prégabaline et la gabapentine. Ni la prégabaline ni la gabapentine ne sont affectées par les interactions médicamenteuses avec le cytochrome (CYP), car aucun médicament n’est métabolisé par les enzymes CYP. Les deux subissent un métabolisme dans une mesure négligeable (<1%).,
l’excrétion rénale est la principale méthode d’élimination des deux médicaments de l’organisme. Les Agents qui diminuent la motilité de l’intestin grêle peuvent théoriquement provoquer une augmentation de l’absorption de la gabapentine, car elle n’est pas complètement absorbée. Cependant, comme la prégabaline est absorbée à plus de 90%, son absorption n’est pas affectée par les modifications de la motilité de l’intestin grêle.3
formulations de gabapentine
gabapentine est également disponible en 2 formulations à libération prolongée: un comprimé (Gralise) et une prodrogue gastro-rétentive, gabapentine enacarbil (Horizant).,
Les deux ont une pharmacocinétique différente et ne sont pas interchangeables avec les formulations standard, dont L’original est Neurontin. Les effets secondaires de ces nouvelles formulations sont similaires aux formulations standard.6,7
Gralise est indiqué pour la névralgie post-herpétique et pris en dose d’entretien de 1800 mg une fois par jour. L’ASC de 1800 mg de Gralise est légèrement inférieure à 1800 mg de la formulation standard. En outre, la concentration maximale moyenne (Cmax) de Gralise est légèrement supérieure à 1800 mg de la forme standard et la concentration minimale (Cmin) est légèrement inférieure., Enfin, Tmax est augmenté sous la forme à libération prolongée.
bien que la nourriture n’affecte pas de manière palpable l’ASC des formes standard de gabapentine, Gralise doit être pris avec de la nourriture car la biodisponibilité est considérablement augmentée (33% à 118%, selon la teneur en matières grasses du repas).6
Horizant est une prodrogue de gabapentine indiquée pour la névralgie post-herpétique et le syndrome des jambes sans repos. La dose d’entretien recommandée est de 600 mg deux fois par jour. Les Doses supérieures à 1200 mg par jour ne sont pas recommandées, car les effets secondaires augmentent sans augmentation correspondante de l’efficacité.,7
La biodisponibilité de la gabapentine enacarbil est d’environ 75%, ce qui est quelque peu amélioré par rapport à la formulation standard. Il est absorbé par l’intestin grêle à travers un transporteur de monocarboxylate lié au proton (MCT-1).
contrairement à la formulation originale, l’absorption de gabapentine enacarbil n’est pas saturée à des doses élevées, car MCT-1 est exprimé en niveaux élevés dans le tractus intestinal. Le médicament subit une hydrolyse quasi complète en premier passage à la gabapentine par des carboxylestérases non spécifiques principalement dans les entérocytes, ainsi que dans le foie à un degré de locateur.,
La consommation d’alcool augmente la libération de gabapentine enacarbil à partir du comprimé à libération prolongée. Par conséquent, l’alcool doit être évité lors de la prise D’Horizant en raison d’un risque accru d’effets secondaires.7
comme les formulations standard de gabapentine, de Gralise et D’Horizant ne sont pas métabolisées dans une mesure appréciable par le métabolisme de phase I, et elles ne sont ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine p. Toutes les formes de gabapentine doivent être ajustées en cas de dysfonctionnement rénal, de manière similaire aux formulations standard.,6,7
Un examen a révélé que ces formulations à libération prolongée ont une efficacité similaire à celles standard, et ils pourraient également avoir moins d’événements indésirables.8
la prégabaline et la gabapentine sont bien tolérées. Les vertiges et la somnolence sont les effets indésirables les plus fréquents dans les deux médicaments (>20% observés dans la gabapentine).3-5 une Confusion et un œdème périphérique ont également été rapportés avec la gabapentine.4
avec les deux médicaments, les effets secondaires dépendent de la dose et sont réversibles si le médicament est arrêté.,3 l’arrêt brutal de toute forme de gabapentine n’est pas recommandé car des symptômes de sevrage tels que l’anxiété, l’insomnie, la nausée, la douleur et la transpiration peuvent se présenter. Lors de l’arrêt de la gabapentine, il est recommandé de réduire la dose sur une semaine au moins.
comme avec tous les médicaments antiépileptiques, un risque accru d’idées suicidaires est possible.4,5
pharmacodynamique de la prégabaline et de la gabapentine
la gabapentine et la prégabaline varient en termes d’affinité de liaison et de puissance., La prégabaline a une affinité de liaison accrue pour la protéine alpha-2-delta et est un analgésique plus puissant dans la douleur neuropathique par rapport à la gabapentine.3
Une étude a mis au point un modèle pharmacocinétique de population comparant la prégabaline à la gabapentine.9 Les auteurs ont calculé des valeurs pour la concentration du médicament qui donnera la moitié de la réponse pharmacologique maximale (CE50) et ont utilisé ces valeurs pour évaluer la puissance des 2 médicaments.
sur la base d’études sur la gabapentine et la prégabaline dans l’épilepsie, les valeurs CE50 de la prégabaline et de la gabapentine ont été estimées à environ 9,77 mg/mL et 23.,9 mg / mL, respectivement.9 à partir de ces données, la prégabaline a été estimée à environ 2,4 fois plus puissante. Pour la douleur neuropathique, le rapport de puissance de la prégabaline peut être encore plus grand.
En utilisant des études sur la névralgie post-herpétique, les valeurs CE50 de la prégabaline et de la gabapentine ont été estimées à environ 4,21 mg/mL et 11,7 mg/mL, respectivement. Sur la base de ces valeurs, la prégabaline a été estimée à environ 2,8 fois plus puissante que la gabapentine.9
la prégabaline et la gabapentine diffèrent quelque peu en termes de courbes dose-réponse.,
Une étude a analysé les données des essais de phase 2 de la gabapentine et de la prégabaline et a créé un modèle pharmacodynamique.3 Les auteurs ont constaté que chez les patients atteints de névralgie post-herpétique, les scores moyens de douleur diminuaient à mesure que la dose de gabapentine et de prégabaline augmentait.
cependant, l’étude a également découvert un plateau de l’effet de la gabapentine sur la réduction de la douleur à environ 3600 mg/jour. En revanche, l’effet analgésique de la prégabaline a continué d’augmenter jusqu’à la dose maximale de 450 mg/jour.3
la prégabaline présentait également une courbe dose-réponse plus raide que la gabapentine., Sur la base des courbes dose-réponse prédites dans ce modèle, une dose de 450 mg/jour de prégabaline équivaut à environ 3600 mg/jour de gabapentine.3
conversion de la gabapentine en prégabaline
Pour les cliniciens qui souhaitent convertir des patients de la gabapentine en prégabaline, quelques études ont examiné une telle conversion.
Une étude de cohorte a examiné l’utilité de passer de la gabapentine à la prégabaline chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques dues à une neuropathie périphérique.10 L’étude a suivi les patients qui sont passés de la gabapentine à la prégabaline, puis les a comparés à ceux qui sont restés sous gabapentine., Les auteurs ont également stratifié le groupe de prégabaline plus loin dans ceux qui ont répondu Bien ou mal à la gabapentine, avec la gabapentine arrêtée après la dose nocturne et la prégabaline a commencé le lendemain matin.,
Les Dosages ont été commutés en utilisant l’algorithme suivant:
- gabapentine ≤900 mg/jour → prégabaline 150 mg/jour
- gabapentine 901 mg/jour à 1500 mg/jour → prégabaline 225 mg/jour
- gabapentine 1501 mg/jour 2100 mg/jour → prégabaline 300 mg/jour
- gabapentine 2101 mg/jour 2700 mg/jour → prégabaline 450 mg/jour
- gabapentine >2700 mg/jour → prégabaline 600 mg/jour
ce changement rapide a été généralement bien toléré par les patients.,
Les auteurs ont constaté que ceux qui ont bien répondu à la gabapentine et ceux qui n’ont pas montré d’avantages supplémentaires avec une diminution de la douleur lorsqu’ils ont été passés à la prégabaline. Les Patients prenant de la prégabaline avaient également un meilleur contrôle de la douleur par rapport à ceux qui restaient sous gabapentine.
Le passage à la prégabaline a permis d’améliorer le soulagement de la douleur et de réduire les effets indésirables. Cela était particulièrement vrai pour les patients qui avaient déjà répondu à la gabapentine.
Les Patients ayant présenté des effets indésirables avec la gabapentine étaient plus susceptibles de présenter également des effets indésirables avec la prégabaline., Ces patients étaient également plus susceptibles d’arrêter l’utilisation de la prégabaline que ceux qui répondaient bien à la fois à la gabapentine et à la prégabaline.10
Un autre petit essai a comparé le degré de soulagement de la douleur avec la gabapentine à la prégabaline chez les patients atteints de névralgie post-herpétique afin de déterminer de plus près le dosage équivalent entre les 2 médicaments.11
Patients ont été passés de la gabapentine à la prégabaline en utilisant un sixième de la dose de gabapentine avec une fréquence de dosage inchangée., Après avoir changé de médicament, les patients ont signalé un soulagement de la douleur et des effets secondaires similaires, à l’exception d’une incidence accrue d’œdème périphérique dans le groupe de la prégabaline.
Les auteurs ont conclu que l’effet analgésique de la prégabaline était environ 6 fois celui de la gabapentine.11
D’autres études ont examiné les méthodes de conversion de la gabapentine en prégabaline. Un de ces essais a utilisé des modèles pharmacocinétiques de population pour examiner 2 scénarios possibles de conversion de la gabapentine en prégabaline, en utilisant un rapport de 6:1 gabapentine à la prégabaline.,9
le premier scénario impliquait l’arrêt de la gabapentine et le début immédiat de la prégabaline à la prochaine période d’administration prévue. L’autre option comprenait une transition progressive de la gabapentine à la prégabaline.
Dans ce deuxième scénario, la dose de gabapentine a été diminuée de 50% et 50% de la dose de prégabaline souhaitée a été administrée simultanément pendant 4 jours. Après ce délai, la gabapentine a été arrêtée et la prégabaline a été augmentée à la dose maximale souhaitée.,
Le modèle a examiné la transition des patients de la gabapentine à la prégabaline à diverses doses, y compris:
- gabapentine 900 mg/jour → prégabaline 150 mg/jour
- gabapentine 1800 mg/jour → prégabaline 300 mg/jour
- gabapentine 3600 mg/jour → prégabaline 600 mg/jour
les deux scénarios étaient rapides et transparents, de sorte que les auteurs ont conclu que l’une ou l’autre technique pourrait être une méthode efficace pour changer les patients entre les médicaments.,9
réflexions finales
bien que la prégabaline et la gabapentine aient des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques quelque peu similaires, il existe clairement des différences significatives. Dans l’ensemble, la prégabaline a une pharmacocinétique plus prévisible, et elle montre également une affinité de liaison plus forte à son récepteur cible, une puissance accrue et une courbe dose-réponse plus raide dans la douleur neuropathique qui ne dépasse pas les doses recommandées.
quelques études ont montré que la prégabaline a moins d’effets secondaires et peut être plus efficace pour la douleur neuropathique que la gabapentine., Plusieurs études examinant la conversion de la gabapentine en prégabaline prédisent qu’un rapport approximatif pour la conversion est d’environ 6:1 gabapentine en prégabaline. De plus, un passage direct de la gabapentine à la prégabaline semble bien toléré, ce qui simplifie la conversion.
les cliniciens doivent noter que la prégabaline présente divers avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques par rapport à la gabapentine, et une conversion entre les 2 médicaments est souvent bien tolérée.
Cet article a été écrit en collaboration avec Daralyn a Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson a obtenu son baccalauréat en psychologie de l’Université du Nebraska-Lincoln et son doctorat en pharmacie de L’Université du Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Elle termine actuellement une résidence en pharmacie PGY1 au Stratton VA Medical Center, en mettant l’accent sur les soins ambulatoires.
Cet article est le seul travail des auteurs et les opinions/affirmations déclarées ne reflètent pas l’opinion des employeurs, des affiliés des employés et/ou des sociétés pharmaceutiques cotées.
- Toth C. Substitution de la gabapentine par la prégabaline dans la douleur neuropathique due à la neuropathie périphérique., La Douleur Med. 2010;11(3):456-65.
- Blommel ML, Blommel al. Prégabaline: un agent antiépileptique utile pour la douleur neuropathique. Am J Santé Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel s, Janiczek N, Burger P. Une comparaison de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de la prégabaline et de la gabapentine. Clin Pharmacocinetics. 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . New York, NY: Park-Davis, Division de Pfizer; décembre 2013.
- Lyrica . New York, NY: Park-Davis, Division de Pfizer; décembre 2013.
- Horizant . Santa Clara, CA: Xenoport Inc; en juillet 2015.,
- Gralise . Newark, CA; mai 2014.
- Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Riz AUSSI. Gabapentine pour la douleur neuropathique chronique et la fibromyalgie chez l’adulte. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD007938.
- Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel s, Janiczek N, Burger P. Une comparaison de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de la prégabaline et de la gabapentine. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):661-9.
- Toth C. Substitution de la gabapentine par la prégabaline dans les douleurs neuropathiques dues à la neuropathie périphérique. La Douleur Med. 2010;11(3):456-65.,
- Ifuku M, Iseki M, Hidaka I, Morita Y, Komatus s, Inada E. remplacement de la gabapentine par la prégabaline dans le traitement de la névralgie post-herpétique. La Douleur Med. 2011;12(7):1112-6.