for en opdatering til denne artikel, læs passende Gabapentin-dosering til neuropatisk smerte her.
neuropatisk smerte forårsager betydelig sygelighed i USA.
forekomsten af perifer neuropati er estimeret til omkring 2, 4% af befolkningen.1 af de 14 millioner amerikanske personer med diabetes oplever omkring 25% smertefuld diabetisk neuropati.
På trods af fremskridt inden for vaccination mod varicella .oster-virus vil omkring 25% af patienterne med en herpes .oster-infektion udvikle vedvarende neuropatisk smerte.,2 mere end 85% af patienterne med neuropatisk smerte forårsaget af perifer neuropati vil kræve farmakoterapi.
Desværre er der få head-to-head forsøg, der sammenligner midler til neuropatisk smerte, så det kan være svært at vælge den bedste løsning.
Pregabalin og gabapentin betragtes ofte som førstelinjebehandlinger af forskellige neuropatiske smertsyndromer, generelt uanset årsag.1 fordi produkterne er så variable, sammenligner denne artikel farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) af pregabalin med forskellige gabapentinformuleringer og dækker også konverteringsregimer.,
farmakokinetik for pregabalin og gabapentin
både pregabalin og gabapentin er antiepileptiske lægemidler, der bar strukturel lighed med gamma-aminosmørsyre (GABA), selvom ingen af stofferne har aktivitet i Gabas neuronale systemer.
selvom den nøjagtige virkningsmekanisme er noget uklar, er lægemidlernes effektivitet i neuropatisk smerte forbundet med deres evne til at binde til spændingsgatede calciumkanaler i centralnervesystemet (CNS), specifikt til alfa-2-delta-proteinet., Denne binding nedsætter neurotransmitterfrigivelsen i CNS som et resultat af reduceret calciumtilstrømning gennem de gatede kanaler.3
Gabapentin er indiceret som supplerende behandling til partielle anfald og postherpetisk neuralgi.4 Pregabalin er indiceret til samme anvendelser som gabapentin plus håndtering af fibromyalgi og neuropatisk smerte forbundet med diabetes, specifikt diabetisk neuropati.5
samlet set er de farmakokinetiske profiler af disse 2 Medicin noget ens, men de har også nogle signifikante forskelle.,
for eksempel er begge lægemidler strukturelt ligner aminosyren leucin. På grund af dette kan de begge gennemgå lettere transport over cellulære membraner gennem system l-aminosyretransportører.3 Dette er den vigtigste form for absorption for gabapentin og pregabalin, med undtagelse af et gabapentin-prodrug med forlænget frigivelse, der skal diskuteres senere.
pregabalin kan dog enten have et yderligere absorptionssystem eller transporteres bedre end gabapentin, da det næsten absorberes fuldstændigt, mens gabapentin ikke er det., Derudover er absorption af gabapentin begrænset til tyndtarmen, mens pregabalin absorberes gennem tyndtarmen og strækker sig til det stigende kolon.
Gabapentin absorberes langsommere og variabelt med maksimale plasmakoncentrationer omkring 3 timer efter dosis. Pregabalin absorberes hurtigt, og den maksimale absorptionshastighed er 3 gange den for gabapentin. Det når maksimale blodkoncentrationer inden for en time efter indtagelse.
absorption af gabapentin er mættet, hvilket fører til en ikke-lineær farmakokinetisk profil., Når gabapentin-doserne øges, følger arealet under kurven (AUC) ikke proportionalt. I modsætning til gabapentin er absorption af pregabalin ikke mættet, og lægemidlet har en lineær farmakokinetisk profil.80% ved lavere doser, såsom 100 mg hver 8. time, men kun 27% biotilgængelig ved doser på 1600 mg hver 8.time.3, 4 Dette adskiller sig meget fra pregabalin, som kan prale af en større end 90% biotilgængelighed i et dosisområde fra 75 mg til 900 mg dagligt i opdelte doser.,3
Gabapentins biotilgængelighed for den tilsigtede patientpopulation er også mere variabel end pregabalins biotilgængelighed. Variabilitet blandt patienter antages at være 10% til 15% med pregabalin og 20% til 30% med gabapentin.3
endelig øger fødevarerne AUC for gabapentin med omkring 10% uden tidsændring til maksimal koncentration (TMA.). I modsætning hertil påvirkes AUC for pregabalin ikke af mad, selvom absorptionen er langsommere.3
fordelingen af gabapentin og pregabalin er meget ens., Ingen af stofferne er i høj grad bundet til plasmaproteiner, hvilket mindsker sandsynligheden for lægemiddelinteraktioner på grund af proteinbinding. Begge har høj vandig opløselighed, og fordelingsvolumenet af hver er ens (0,8 L/kg og 0,5 l/kg for henholdsvis gabapentin og pregabalin).3
lægemiddel-lægemiddelinteraktioner er usandsynlige for både pregabalin og gabapentin. Hverken pregabalin eller gabapentin påvirkes af cytokrom (CYP) lægemiddelinteraktioner, da hverken lægemiddel metaboliseres af CYP-en .ymer. Begge gennemgår metabolisme i ubetydelig grad (<1%).,
Renal udskillelse er den vigtigste metode til begge lægemidlers eliminering fra kroppen. Midler, der reducerer tyndtarmsmotilitet, kan teoretisk forårsage en stigning i absorptionen af gabapentin, fordi den ikke absorberes fuldstændigt. Da pregabalin imidlertid absorberes mere end 90%, påvirkes dets absorption ikke af ændringer i tyndtarmsmotilitet.3
Gabapentin formuleringer
Gabapentin er også tilgængelig i 2 formuleringer med forlænget frigivelse: en tablet (Graalise) og et gastro-retentivt prodrug, gabapentin Enacarbil (Hori .ant).,
begge har forskellig farmakokinetik og er ikke udskiftelige med standardformuleringer, hvis oprindelige er Neurontin. Bivirkninger af disse nyere formuleringer ligner standardformuleringer.6,7
Gralise er indiceret til postherpetisk neuralgi og tages som en vedligeholdelsesdosis på 1800 mg en gang dagligt. AUC for 1800 mg Grase er lidt mindre end 1800 mg af standardformuleringen. Derudover er den gennemsnitlige maksimale koncentration (CMA.) af rille lidt højere end 1800 mg af standardformen, og minimumskoncentrationen (Cmin) er lidt lavere., Endelig øges TMA.i form af udvidet frigivelse.
selvom mad ikke på håndgribelig vis påvirker AUC for standardformer af gabapentin, bør Grase tages sammen med mad, fordi biotilgængeligheden er stærkt forøget (33% til 118%, afhængigt af måltidets fedtindhold).6
Hori .ant er et prodrug af gabapentin indiceret til postherpetisk neuralgi og rastløst bensyndrom. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 600 mg to gange dagligt. Doser større end 1200 mg dagligt anbefales ikke, da bivirkninger øges uden en tilsvarende stigning i effektiviteten.,7
biotilgængeligheden af gabapentin enacarbil er omkring 75%, hvilket er noget forbedret i forhold til standardformuleringen. Det absorberes gennem tyndtarmen gennem en protonbundet monocarbo .ylattransporter (MCT-1).
I modsætning til den oprindelige formulering er absorption af gabapentin enacarbil ikke mættet ved høje doser, da MCT-1 udtrykkes i høje niveauer i tarmkanalen. Lægemidlet gennemgår næsten fuldstændig first pass hydrolyse til gabapentin ved ikke-specifikke Carbo .ylesteraser hovedsageligt i enterocytter såvel som i leveren i en leasinggrad.,
forbrug af alkohol øger frigivelsen af gabapentin enacarbil fra tabletten med forlænget frigivelse. Derfor bør alkohol undgås, når man tager Hori .ant på grund af øget risiko for bivirkninger.7
ligesom standardformuleringer af gabapentin, Graalise og Hori .ant metaboliseres ikke mærkbart ved fase i-metabolisme, og de er hverken et substrat eller en hæmmer af p-glycoprotein. Alle former for gabapentin skal justeres i nyresvigt, svarende til standardformuleringer.,6,7
En gennemgang fandt, at disse formuleringer med forlænget frigivelse har samme effekt som standardformuleringer, og de kan også have færre bivirkninger.8
både pregabalin og gabapentin tolereres godt. Svimmelhed og somnolens er de mest almindelige bivirkninger i begge lægemidler (>20% set i gabapentin).Der er også rapporteret 3-5 forvirring og perifert ødem med gabapentin.4
med begge lægemidler er bivirkninger dosisafhængige og reversible, hvis medicinen afbrydes.,3 den pludselige seponering af enhver form for gabapentin anbefales ikke, fordi abstinenssymptomer såsom angst, søvnløshed, kvalme, smerter og sved kan forekomme. Ved afbrydelse af gabapentin anbefales det at aftage dosen i mindst en uge.
som med alle antiepileptika er øget risiko for selvmordstanker mulig.4,5
farmakodynamikken af pregabalin og gabapentin
Gabapentin og pregabalin varierer med hensyn til bindingsaffinitet og styrke., Pregabalin har en forøget bindingsaffinitet for alfa-2-delta-proteinet og er et mere potent analgetikum i neuropatisk smerte sammenlignet med gabapentin.3
En undersøgelse udviklede en populationsfarmakokinetisk model, der sammenlignede pregabalin med gabapentin.9 forfatterne beregnede værdier for koncentrationen af lægemidlet, der vil give halvdelen af det maksimale farmakologiske respons (EC50) og brugte disse værdier til at vurdere styrken af de 2 medicin.
baseret på undersøgelser af gabapentin og pregabalin i epilepsi blev EC50-værdierne af pregabalin og gabapentin estimeret til at være omkring 9, 77 mg/mL og 23.,9 mg / mL.9 ud fra disse data blev pregabalin estimeret til at være cirka 2, 4 gange mere potent. Ved neuropatisk smerte kan pregabalins styrkeforhold være endnu større.
under anvendelse af undersøgelser med postherpetisk neuralgi blev EC50-værdierne af pregabalin og gabapentin estimeret til henholdsvis 4, 21 mg/mL og 11, 7 mg/mL. Baseret på disse værdier blev pregabalin estimeret til at være omkring 2, 8 gange mere potent end gabapentin.9
Pregabalin og gabapentin adskiller sig noget med hensyn til deres dosis-responskurver.,
En undersøgelse analyserede data fra fase 2-forsøg med gabapentin og pregabalin og skabte en farmakodynamisk model.3 forfatterne fandt, at hos patienter med postherpetisk neuralgi faldt gennemsnitlige smerter, da dosis af både gabapentin og pregabalin steg.
undersøgelsen afslørede imidlertid også et plateau af gabapentins virkning på reduktion af smerte ved omkring 3600 mg/dag. I modsætning hertil fortsatte den smertelindrende virkning af pregabalin med at stige op til den maksimale dosis på 450 mg/dag.3
Pregabalin udviste også en stejlere dosis-responskurve end gabapentin., Baseret på de dosis-responskurver, der er forudsagt i denne model, svarer en dosis pregabalin på 450 mg/dag til omkring 3600 mg/dag gabapentin.3
konvertering fra gabapentin til pregabalin
for klinikere, der ønsker at konvertere patienter fra gabapentin til pregabalin, er der et par undersøgelser, der gennemgik en sådan konvertering.
en kohortundersøgelse gennemgik nytten af at skifte patienter med neuropatisk smerte på grund af perifer neuropati fra gabapentin til pregabalin.10 undersøgelsen fulgte patienter, der blev skiftet fra gabapentin til pregabalin og derefter sammenlignet dem med dem, der blev i gabapentin., Forfatterne stratificerede også pregabalin-gruppen yderligere til dem, der reagerede godt eller dårligt på gabapentin, med gabapentin stoppet efter natdosis og pregabalin startede den følgende morgen.,
Doser blev tændt ved hjælp af følgende algoritme:
- Gabapentin ≤900 mg/dag → pregabalin 150 mg/dag
- Gabapentin 901 mg/dag til 1500 mg/dag → pregabalin 225 mg/dag
- Gabapentin 1501 mg/dag, 2100 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 2101 mg/dag 2700 mg/dag → pregabalin 450 mg/dag
- Gabapentin >2700 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
Denne hurtige ændring var generelt godt tolereres af patienterne.,
forfatterne fandt, at de, der reagerede godt på gabapentin, og dem, der ikke viste yderligere fordel med nedsat smerte, da de blev skiftet til pregabalin. Patienter, der tog pregabalin, havde også forbedret smertekontrol sammenlignet med dem, der forblev på gabapentin.
Skift til pregabalin resulterede i forbedret smertelindring og også færre bivirkninger. Dette gjaldt især for patienter, der tidligere reagerede på gabapentin.
patienter, der oplevede bivirkninger med gabapentin, var mere tilbøjelige til også at opleve bivirkninger med pregabalin., Disse patienter var også mere tilbøjelige til at afbryde brugen af pregabalin end dem, der responderede godt på både gabapentin og pregabalin.10
Et andet lille forsøg sammenlignede graden af smertelindring med gabapentin med pregabalin hos patienter med postherpetisk neuralgi for nærmere at bestemme ækvivalent dosering mellem de 2 medicin.11
patienter blev skiftet fra gabapentin til pregabalin ved anvendelse af en sjettedel dosis gabapentin med uændret doseringsfrekvens., Efter skift af medicin rapporterede patienter lignende smertelindring og bivirkninger med undtagelse af en øget forekomst af perifert ødem i pregabalin-gruppen.
forfatterne konkluderede, at den analgetiske virkning af pregabalin var omkring 6 gange den af gabapentin.11
andre undersøgelser har set på metoder til konvertering af gabapentin til pregabalin. I et sådant forsøg blev der anvendt populationsfarmakokinetiske modeller til at undersøge 2 mulige scenarier for konvertering af gabapentin til pregabalin med et forhold på 6:1 gabapentin til pregabalin.,9
det første scenarie involverede afbrydelse af gabapentin og øjeblikkelig påbegyndelse af pregabalin i den næste planlagte doseringsperiode. Den anden mulighed omfattede en gradvis overgang fra gabapentin til pregabalin.
i dette andet scenario blev gabapentindosis reduceret med 50%, og 50% af den ønskede pregabalin-dosis blev givet samtidigt i 4 dage. Efter denne periode blev gabapentin afbrudt, og pregabalin blev øget til fuld ønsket dosis.,
model kiggede på overgang patienter fra gabapentin at pregabalin ved forskellige doser, herunder:
- Gabapentin 900 mg/dag → pregabalin 150 mg/dag
- Gabapentin 1800 mg/dag → pregabalin 300 mg/dag
- Gabapentin 3600 mg/dag → pregabalin 600 mg/dag
Begge scenarier var hurtig og problemfri, så forfatterne konkluderede, at enten teknik kan være en effektiv metode til at skifte patienter mellem medicin.,9
Afsluttende tanker
selvom pregabalin og gabapentin har noget lignende farmakokinetiske og farmakodynamiske profiler, er der klart signifikante forskelle. Generelt har pregabalin mere forudsigelig farmakokinetik, og det viser også en stærkere bindingsaffinitet til dets målreceptor, øget styrke og en stejlere dosis-responskurve i neuropatisk smerte, der ikke plateau over Anbefalede doseringsniveauer.
nogle få undersøgelser har vist, at pregabalin har færre bivirkninger og kan være mere effektiv mod neuropatisk smerte end gabapentin., Flere undersøgelser, der gennemgår konvertering af gabapentin til pregabalin, forudsiger, at et groft forhold for konvertering er omkring 6:1 gabapentin til pregabalin. Derudover synes en direkte skift fra gabapentin til pregabalin at være godt tolereret, hvilket gør konverteringen enkel.
klinikere skal bemærke, at pregabalin har forskellige farmakokinetiske og farmakodynamiske fordele i forhold til gabapentin, og en konvertering mellem de 2 medicin tolereres ofte godt.
denne artikel blev skrevet i samarbejde med Daralyn A Morgenson BS, PharmD. Dr., Morgenson har modtaget hendes BS i psykologi fra University of Nebraska-Lincoln og hendes PharmD fra University of Nebraska Medical Center, College of Pharmacy. Hun afslutter i øjeblikket et pgy1-apotekophold på Stratton VA Medical Center med fokus på ambulant pleje.
denne artikel er forfatterens eneste arbejde, og erklærede udtalelser/påstande afspejler ikke udtalelsen fra arbejdsgivere, medarbejderaffilierede og/eller farmaceutiske virksomheder, der er opført.
- Toth C. Substitution af gabapentinbehandling med pregabalin-behandling i neuropatisk smerte på grund af perifer neuropati., Smerte Med. 2010;11(3):456-65.
- BLOMMEL ML, Blommel AL. Pregabalin: et antiepileptisk middel, der er nyttigt til neuropatisk smerte. Am J Sundhed Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
- Bockbrader HN, Bockesche D, Miller R, Chapel s, Janicekek N, Burger P. en sammenligning af farmakokinetikken og farmakodynamikken af pregabalin og gabapentin. Clin Farmakokinetik. 2010;49(10):661-9.
- Neurontin . Ne.York, NY: Park-Davis, Division af PFI .er; December 2013.
- Lyrica . Ne.York, NY: Park-Davis, Division af PFI .er; December 2013.
- Hori .ant . Santa Clara, CA: Xenenoport Inc; juli 2015.,
- Grase . Ne ,ark, CA; mere 2014.
- Moore RA, PIFFEN PJ, Derry s, Toelle T, Rice AS. Gabapentin til kronisk neuropatisk smerte og fibromyalgi hos voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD007938.
- Bockbrader HN, Bockesche D, Miller R, Chapel s, Janicekek N, Burger P. en sammenligning af farmakokinetikken og farmakodynamikken af pregabalin og gabapentin. Clinetet. 2010;49(10):661-9.
- Toth C. Substitution af gabapentinbehandling med pregabalin-behandling i neuropatisk smerte på grund af perifer neuropati. Smerte Med. 2010;11(3):456-65.,
- Ifuku m, Iseki m, Hidaka I, Morita Y, Komatus s, Inada E. udskiftning af gabapentin med pregabalin i postherpetisk neuralgibehandling. Smerte Med. 2011;12(7):1112-6.