Les affections respiratoires ont été connues dans la plupart des antécédents médicaux enregistrés, et aujourd’hui la mortalité et la morbidité associées aux affections respiratoires représentent un fardeau important pour la santé mondiale., Les statistiques montrent plus d’une centaine de millions de personnes vivant avec des maladies respiratoires chroniques dans le monde , tandis que les infections respiratoires aiguës sont parmi les raisons les plus courantes pour les visites en cabinet médical .
l’hypersécrétion pathologique du mucus est une caractéristique commune dans de nombreuses affections respiratoires aiguës et chroniques. Les Expectorants sont utilisés empiriquement pour traiter la toux avec une cause sous-jacente de mucus pathologique, en ciblant divers mécanismes qui favorisent l’hydratation accrue du mucus et la clairance des voies respiratoires., La guaifénésine, ou éther de gaïacolate de glycéryle (GGE), est un expectorant oral et un ingrédient commun dans les médicaments sur ordonnance et en vente libre (OTC) pour les affections respiratoires. Malgré sa large utilisation pour la prise en charge symptomatique de la congestion thoracique et de la toux associées aux infections aiguës des voies respiratoires supérieures (URTIs), telles que le rhume, le mécanisme d’action précis de la guaifénésine n’a pas été entièrement élucidé.
l’utilisation de la guaifénésine comme remède naturel remonte aux années 1500, lorsque les extraits de gaïac étaient utilisés par les Amérindiens pour traiter diverses maladies (Tableau 1)., Le médicament a été accepté pour la première fois en 1952 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis; en 1989, il a été inclus dans la monographie finale de « Cold, Cough, Allergy, Bronchodilator, and Anti-asthmatic Drug Products for Over-the-Counter Human Use », 21 CFR 341. L’Inclusion dans la monographie a établi la guaifénésine comme un expectorant sûr et efficace pour le traitement symptomatique de L’URTIs aiguë et a également permis l’utilisation du médicament dans la bronchite chronique stable. Aujourd’hui, la guaifénésine est toujours le seul expectorant en vente libre légalement commercialisé aux États-Unis.,
Le but de cet article est d’examiner les preuves scientifiques pour l’utilisation de la guaifénésine dans différentes affections respiratoires et pour résumer les principales études cliniques. En tant que produit à un seul ingrédient, la guaifénésine présente un profil d’innocuité acceptable tant chez les adultes que chez les enfants., Nous décrivons les progrès récents dans la compréhension du mécanisme d’action de la guaifénésine et discutons brièvement de la raison d’être de son utilisation dans le contexte de sa pharmacologie, de sa pharmacodymanique et de son profil d’efficacité clinique.
Mucus dans la fonction et la maladie des voies respiratoires
Les voies respiratoires sont recouvertes d’une couche de mucus qui maintient l’humidification des voies respiratoires et agit comme une barrière protectrice contre les particules et les micro-organismes inhalés., Le Mucus emprisonne les particules inhalées et est ensuite transporté hors des poumons par les mouvements de balayage des cils épithéliaux—un processus appelé clairance mucociliaire (MCC) —avant d’être avalé ou expectoré. Un équilibre dynamique de la production, de la sécrétion et de la clairance du mucus est nécessaire pour maintenir la fonction et la santé des voies respiratoires.
Les affections respiratoires peuvent altérer considérablement la composition et les propriétés du mucus des voies respiratoires. La régulation à la hausse des mucines, des mucopolysaccharides extracellulaires de haut poids moléculaire qui sont des composants critiques du mucus, augmente la viscosité du mucus; cela peut aggraver la congestion ., La surproduction pathologique et l’hypersécrétion de mucus figurent en bonne place dans les affections respiratoires chroniques telles que la bronchite chronique, la bronchopneumopathie chronique obstructive (MPOC) et l’asthme . En fait, l’hypersécrétion de mucus a été décrite comme une caractéristique du « phénotype » de la bronchite chronique . Étant donné que le mucus respiratoire excessif entrave considérablement le MCC et sert de déclencheur à la toux , la normalisation du mucus pathologique est un objectif central de nombreuses interventions thérapeutiques dans les maladies respiratoires.,
guaifénésine: effets multiples sur le mucus pathologique
Le traitement par des médicaments mucoactifs est un facteur important dans le traitement des affections respiratoires dans lesquelles l’hypersécrétion de mucus est répandue. Un grand nombre de médicaments agissant directement ou indirectement sur le mucus ont été bien étudiés et examinés .
Il existe quatre classes principales de médicaments mucoactifs avec différents mécanismes d’action (Tableau 2). Parmi ceux-ci, seuls les médicaments mucolytiques et expectorants agissent directement sur les propriétés du mucus ou sa sécrétion., Des études antérieures ont montré que la guaifénésine a de multiples effets sur le mucus, tels que l’augmentation du volume des sécrétions bronchiques et la diminution de la viscosité du mucus. Cette modulation des sécrétions des voies respiratoires améliore leur clairance en favorisant une expectoration plus efficace. La guaifénésine peut également avoir des effets directs sur les cellules épithéliales des voies respiratoires, notamment la suppression de la production de mucine, la réduction de la viscoélasticité du mucus et l’amélioration de la MCC . Une étude a indiqué que la guaifénésine n’agit pas directement sur la viscosité du mucus . Les effets de la guaifénésine ne se limitent pas à affecter la consistance du mucus (par exemple,, augmentant l’hydratation du mucus ou altérant la viscoélasticité); il semble que le médicament cible directement ou indirectement plusieurs processus, y compris l’inhibition de la sensibilité réflexe de la toux .
Pharmacologie
Pharmacocinétique
la Guaifénésine a été bien caractérisé chimiquement . Des études chez l’Animal ont montré que la guaifénésine est généralement bien absorbée et présente un profil pharmacocinétique établi., Chez le rat, administré par diverses voies, y compris le bolus intraveineux (IV), le gavage oral (50 mg/kg, 25 mg/mL) et les perfusions gastriques, jéjunales ou caecales (50 mg/kg, 50 mg/mL), la guaifénésine a atteint une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 15 à 33 µg/mL . Le temps pour atteindre la Cmax (Tmax) chez le rat était plus rapide lorsqu’il était administré sous forme de bolus oral (27 min) qu’avec des perfusions gastriques, jéjunales ou caecales (120 min)., Chez le rat, la biodisponibilité de la guaifénésine pour toutes les voies gastro-intestinales (GI) était d’environ 70%, et la demi-vie terminale de L’administration IV (~45 min) était identique à celle associée à diverses voies D’administration GI (45-54 min) .
la guaifénésine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal humain. Après une dose orale unique de guaifénésine chez les enfants, la Cmax a été atteinte en environ 0,5 h et la demi-vie d ‘élimination plasmatique a été d’ environ 1 h. Chez les sujets adultes, la Cmax a été atteinte en 1.,69 h après une dose orale unique de guaifénésine IR; la demi-vie exponentielle terminale est d’environ 0,86 h, et le composé n’est plus détectable dans le sang à 8 h après la dose.
Une fois absorbée, la guaifénésine est efficacement métabolisée puis excrétée dans les urines. La guaifénésine n’est pas connue pour interférer avec le système cytochrome P450 (CYP), ni comme inhibiteur ou inducteur de ce système. La guaifénésine semble subir à la fois une oxydation et une déméthylation. Le médicament est rapidement métabolisé dans le foie par oxydation en acide β-(2-méthoxyphénoxy)-lactique ., La déméthylation de la GGE (hydroxyguaifénésine) est réalisée par L’O-déméthylase, localisée dans les microsomes hépatiques; environ 40% d’une dose est excrétée sous forme de métabolite dans les urines en 3 h. L’O-déméthylase semble être la principale enzyme du métabolisme de la GGE. Après l’administration orale (400 mg), plus de 60% d’une dose est hydrolysé dans les 7 h, sans médicament parent détectable dans l’urine . Les principaux métabolites de la guaifénésine (tous deux inactifs) sont l’acide bêta-2-méthoxyphénoxy-lactique et l’hydroxy-guaifénésine .,
études in vitro et animales portant sur le mécanisme d’action
à ce jour, plusieurs mécanismes d’action ont été décrits pour la guaifénésine. Il a été postulé que la guaifénésine exerce son activité expectorante via un mécanisme neurogène: une stimulation des nerfs afférents vagaux dans la muqueuse gastrique active le réflexe gastro-pulmonaire, et augmente l’hydratation du mucus des voies respiratoires . À l’appui de cette hypothèse, une étude chez le rat a démontré que l’administration orale mais non intraveineuse de guaifénésine augmentait les sécrétions respiratoires .,
le comportement viscoélastique du mucus bronchique a des conséquences importantes sur la clairance mucociliaire. Ce mucus est un gel adhésif viscoélastique, dont les propriétés biophysiques sont largement déterminées par les enchevêtrements de longues mucines polymériques formant un gel: MUC5AC (exprimé dans les cellules caliciformes) et MUC5B (provenant des glandes sous-muqueuses) . Les maladies inflammatoires des voies respiratoires et les infections provoquent une surproduction de mucus (y compris les glycoprotéines de mucine) et une hypersécrétion des cellules caliciformes métaplasiques et hyperplasiques, ce qui contribue à l’obstruction du mucus des voies respiratoires ., Les médicaments qui diminuent la viscoélasticité, tels que certains mucolytiques, peuvent bénéficier de la clairance ciliaire.
de récentes études in vitro utilisant des cellules épithéliales des voies respiratoires humaines différenciées, cultivées à l’interface air-liquide pour imiter les conditions physiologiques des voies respiratoires, ont révélé des effets directs de la guaifénésine sur l’épithélium des voies respiratoires . Aux doses cliniquement pertinentes, la guaifénésine diminue significativement la production de mucine (MUC5AC), la viscosité et l’élasticité du mucus et améliore la MCC ., Ces résultats ont été reproduits dans une autre étude sur des cellules épithéliales des voies respiratoires prétraitées avec un médiateur inflammatoire, L’IL-13, pour augmenter les sécrétions avant le traitement par la guaifénésine, la N-acétylcystéine ou l’ambroxol . La guaifénésine était plus efficace que la N-acétylcystéine ou l’ambroxol pour augmenter les taux de MCC, inhiber la sécrétion de mucine et améliorer la rhéologie du mucus. La Figure 1 montre certains de ces mécanismes d’action putatifs (Fig. 1a-d)., Des études pharmacologiques et cliniques in vivo supplémentaires seront nécessaires pour mieux élucider ces résultats et déterminer comment ces mécanismes peuvent être le plus efficacement recrutés pour produire des effets cliniquement pertinents dans les populations cibles.
effets putatifs de la guaifénésine sur le mucus dans les affections respiratoires hypersécrétoires chroniques ou aiguës., a les voies respiratoires sont composées d’une couche de gel de mucus recouvrant l’épithélium, qui comprend des cellules ciliées, des cellules de Clara, des cellules caliciformes et des glandes sous-muqueuses. Le complexe mucociliaire peut être subdivisé en deux couches – une couche supérieure de gel de mucus contenant des mucines MUC5AC et MUC5B, et une couche inférieure de liquide périciliaire contenant des mucines attachées à la surface des cellules. La clairance mucociliaire (MCC) est effectuée par le mouvement de balayage rythmique des cils. Une exposition prolongée à des irritants tels que la fumée de cigarette ou des allergènes peut entraîner une surproduction et une hypersécrétion de mucus., La guaifénésine a été postulée pour favoriser la clairance mucociliaire via un certain nombre de mécanismes. (1) L’activation/stimulation indirecte des nerfs afférents vagaux gastro-intestinaux déclenche la sécrétion glandulaire parasympathique réflexe des glandes sous-muqueuses et des cellules caliciformes (étoiles vertes), augmentant l’hydratation de la couche de mucus pour une clairance mucociliaire plus efficace., La guaifénésine affecte également la sécrétion des cellules caliciformes et Clara (étoiles rouges), ce qui entraîne (2) une diminution de la production et de la sécrétion de mucine (cercles verts, cellules caliciformes; carrés bleus, cellules Clara) et (3) une réduction de la viscoélasticité du mucus, ce qui augmente la capacité du mouvement ciliaire à éliminer le mucus. Ensemble, ces changements servent à améliorer le MCC et la clairance du mucus. la guaifénésine b-d a des effets directs sur les processus liés au MCC dans les cellules épithéliales des voies respiratoires., Dans les cellules épithéliales trachéobronchiques différenciées humaines en culture, le traitement 24h par la guaifénésine (2 ou 20 µg/mL) a significativement supprimé la production et la sécrétion de mucine (b), tandis que le traitement 6h par la guaifénésine (2-200 µg/mL) a significativement amélioré les taux de transport mucociliaire (c). À 1 h et 6 h après le traitement par la guaifénésine (0-200 µg/mL), des diminutions significatives dose-dépendantes de la viscosité et de l’élasticité du mucus ont été observées à la fréquence de battement ciliaire typique (1 rad/s) (d), mesurée par G*1 (somme vectorielle de la viscosité et de l’élasticité à 1 rad / s). Panneaux b-d adaptés de Seagrave et al.,, 2011
des études sur le mécanisme d’action de la guaifénésine
des études chez des patients atteints de bronchite chronique ont démontré que la guaifénésine augmente la MCC et réduit la viscosité des expectorations . Bennett et ses collègues ont comparé les effets de la guaifénésine et du placebo sur le MCC in vivo en mesurant le taux d’élimination des particules de traceur radioactif inhalées des poumons d’adultes sains et non fumeurs. La guaifénésine a amélioré la clairance des petites voies respiratoires avec une forte tendance vers une signification statistique (p = 0,07) ., Dans une étude similaire avec un plan croisé pour évaluer les effets de la guaifénésine sur la MCC et la clairance de la toux (MCC/CC) chez les adultes atteints d’IRT aigu, il a été rapporté que l’effet d’une dose unique de guaifénésine sur la MCC/CC ne pouvait pas être différencié de celui du placebo dans cette population à l’étude .
Une étude chez des volontaires sains ayant des antécédents de maladie des sinus n’a pas détecté de différences significatives entre la guaifénésine et le traitement placebo en termes d’effets sur la MCC nasale in vivo ., Le temps de transit des particules de saccharine (STT) était similaire avec la guaifénésine et le placebo, et il a été suggéré que d’autres facteurs pourraient avoir un impact sur la MCC et/ou la motilité ciliaire.
Il a été démontré que la guaifénésine rend la toux plus productive et inhibe en outre la sensibilité réflexe de la toux chez les sujets atteints d’URTIs aiguë . Deux études en double aveugle, randomisées et contrôlées contre placebo ont étudié l’effet d’une dose unique de guaifénésine (400 mg et 600 mg, respectivement) sur la réponse des participants à un défi de toux à la capsaïcine nébulisée., La guaifénésine réduit significativement la sensibilité réflexe de la toux chez les patients atteints D’URTIs viral, mais pas chez les volontaires sains. Les auteurs ont suggéré que cet effet était limité aux patients atteints D’URTIs en raison de leur sensibilité transitoire accrue aux récepteurs de la toux.
Les détails des études cliniques mentionnées dans cette section se trouvent dans le tableau 3.