Atemwegserkrankungen sind in den meisten der aufgezeichneten Krankengeschichte bekannt, und heute stellen Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit Atemwegserkrankungen eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar., Statistiken zeigen, dass weltweit über hundert Millionen Menschen mit chronischen Atemwegserkrankungen leben, während akute Atemwegsinfektionen zu den häufigsten Gründen für Arztbesuche gehören .
Pathologische Hypersekretion von Schleim ist ein häufiges Merkmal bei vielen akuten und chronischen Atemwegserkrankungen. Expektorantien werden empirisch verwendet, um Husten mit einer zugrunde liegenden Ursache für pathologischen Schleim zu behandeln, indem sie auf verschiedene Mechanismen abzielen, die eine erhöhte Schleimhydratation und Clearance aus den Atemwegen fördern., Guaifenesin oder Glycerylguaiacolatether (GGE) ist ein orales Expektorans und ein häufiger Bestandteil in verschreibungspflichtigen und rezeptfreien (OTC) Arzneimitteln für Atemwegserkrankungen. Trotz seiner breiten Anwendung zur symptomatischen Behandlung von Bruststauung und Husten im Zusammenhang mit akuten Infektionen der oberen Atemwege (URTIs) wie Erkältung wurde der genaue Wirkungsmechanismus von Guaifenesin nicht vollständig aufgeklärt.
Die Verwendung von Guaifenesin als Naturheilmittel geht auf das Jahr 1500 zurück, als Guajakbaumextrakte von amerikanischen Ureinwohnern zur Behandlung verschiedener Krankheiten verwendet wurden (Tabelle 1)., Das Medikament wurde erstmals 1952 von der US Food and Drug Administration (FDA) akzeptiert; 1989 wurde es in die endgültige Monographie für „Erkältungen, Husten, Allergien, Bronchodilatatoren und Antiasthmatika für den rezeptfreien menschlichen Gebrauch“ aufgenommen, 21 CFR 341. Die Aufnahme in die Monographie etablierte Guaifenesin als sicheres und wirksames Expektorans für die symptomatische Behandlung der akuten URTIs und erlaubte auch die Verwendung des Medikaments bei stabiler chronischer Bronchitis. Heute ist Guaifenesin immer noch das einzige OTC-Expektorans, das in den USA legal vermarktet wird.,
Ziel dieses Artikels ist es, wissenschaftliche Beweise für die Verwendung von Guaifenesin bei verschiedenen Atemwegserkrankungen zu überprüfen und die wichtigsten klinischen Studien zusammenzufassen. Als Einzelbestandteilprodukt hat Guaifenesin ein akzeptables Sicherheitsprofil sowohl in erwachsenen als auch in pädiatrischen Populationen., Wir beschreiben die jüngsten Fortschritte im Verständnis des Wirkmechanismus von Guaifenesin und diskutieren kurz die Gründe für seine Verwendung im Zusammenhang mit seiner Pharmakologie, Pharmakophysik und klinischem Wirksamkeitsprofil.
Schleim bei Atemwegsfunktion und-erkrankung
Die Atemwege sind mit einer Schleimschicht bedeckt, die die Befeuchtung der Atemwege aufrechterhält und als Schutzbarriere gegen eingeatmete Partikel und Mikroorganismen wirkt., Schleim entzieht eingeatmeten Partikeln und wird dann durch die geschwungenen Bewegungen der Epithelzilien—ein Prozess, der als mukoziliäre Clearance (MCC) bezeichnet wird —aus der Lunge transportiert, bevor er verschluckt oder expektoriert wird. Ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Produktion, Sekretion und Schleimentfernung ist erforderlich, um die Funktion und Gesundheit der Atemwege aufrechtzuerhalten.
Atemwegserkrankungen können die Zusammensetzung und Eigenschaften des Atemwegsschleims dramatisch verändern. Die Hochregulation von Mucinen, hochmolekularen extrazellulären Mucopolysacchariden, die kritische Bestandteile von Schleim sind, erhöht die Schleimviskosität; Dies kann die Stauung verschlimmern ., Pathologische Überproduktion und Hypersekretion von Schleim spielen bei chronischen Atemwegserkrankungen wie chronischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma eine wichtige Rolle . Tatsächlich wurde die Schleim-Hypersekretion als Kennzeichen des chronischen Bronchitis – „Phänotyps“ beschrieben . Da übermäßiger Atemschleim MCC dramatisch behindert und als Auslöser für Husten dient , ist die Normalisierung des pathologischen Schleims ein zentrales Ziel vieler therapeutischer Eingriffe bei Atemwegserkrankungen.,
Guaifenesin: multiple Wirkungen auf pathologischen Schleim
Die Therapie mit mukoaktiven Arzneimitteln ist ein wichtiger Faktor bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen, bei denen eine Schleim-Hypersekretion vorherrscht. Eine große Anzahl von Medikamenten, die direkt oder indirekt auf Schleim wirken, wurde gut untersucht und überprüft .
Es gibt vier Hauptklassen von mukoaktiven Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (Tabelle 2). Von diesen wirken nur mukolytische und schleimlösende Medikamente direkt auf die Schleimeigenschaften oder deren Sekretion., Frühere Studien zeigten, dass Guaifenesin mehrere Wirkungen auf den Schleim hat, z. B. die Erhöhung des Bronchialsekretionsvolumens und die Verringerung der Schleimviskosität. Diese Modulation von Atemwegssekreten verbessert ihre Clearance, indem sie einen effektiveren Auswurf fördert. Guaifenesin kann auch direkte Auswirkungen auf Epithelzellen der Atemwege haben, einschließlich unterdrückter Mucinproduktion, verminderter Schleimviskoelastizität und verbesserter MCC . Eine Studie zeigte, dass Guaifenesin nicht direkt auf die Schleimviskosität einwirkt . Die Wirkung von Guaifenesin beschränkt sich nicht nur auf die Schleimkonsistenz (z., Erhöhung der Schleimhydratation oder Veränderung der Viskoelastizität); Es scheint, dass das Medikament direkt oder indirekt auf mehrere Prozesse abzielt, einschließlich der Hemmung der Hustenreflexempfindlichkeit .
Pharmakologie
Pharmakokinetik
Guaifenesin wurde chemisch gut charakterisiert . Tierversuche zeigten, dass Guaifenesin im Allgemeinen gut resorbiert wird und ein etabliertes pharmakokinetisches Profil aufweist., Bei Ratten erreichte Guaifenesin bei Verabreichung auf verschiedenen Wegen, einschließlich intravenösem (IV) Bolus, oraler Gavage (50 mg/kg, 25 mg/ml) und Magen -, Jejunal-oder Cecal-Infusionen (50 mg/kg, 50 mg/ml), eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 15-33 µg/ml . Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) bei Ratten war schneller, wenn sie als oraler Bolus verabreicht wurde (27 min) als bei Magen -, Jejunal-oder Cecal-Infusionen (120 min) ., Bei Ratten betrug die Bioverfügbarkeit von Guaifenesin für alle gastrointestinalen (GI) Wege ~70%, und die terminale Halbwertszeit der IV-Verabreichung (~45 min) war identisch mit der, die mit verschiedenen GI-Verabreichungswegen verbunden war (45-54 min) .
Guaifenesin wird gut aus dem menschlichen GI-Trakt resorbiert. Nach einer oralen Einzeldosis von Guaifenesin bei pädiatrischen Patienten wurde Cmax in etwa 0,5 h erreicht und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 1 h. Bei erwachsenen Probanden wurde Cmax in 1 erreicht.,69 h nach einer oralen Einzeldosis von IR Guaifenesin; Die terminale exponentielle Halbwertszeit beträgt ungefähr 0,86 h, und die Verbindung ist bei 8 h nach der Dosis nicht mehr im Blut nachweisbar.
Nach der Resorption wird Guaifenesin effizient metabolisiert und anschließend mit dem Urin ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, dass Guaifenesin das Cytochrom P450 (CYP) – System stört, noch ist es ein Inhibitor oder Induktor dieses Systems. Guaifenesin scheint sowohl Oxidation als auch Demethylierung zu erfahren. Das Medikament wird in der Leber schnell durch Oxidation zu β-(2-Methoxyphenoxy)-Milchsäure metabolisiert ., Die Demethylierung von GGE (Hydroxyguaifenesin) erfolgt durch O-Demethylase, lokalisiert in Lebermikrosomen; ungefähr 40% einer Dosis werden als dieser Metabolit im Urin innerhalb von 3 h ausgeschieden. Nach oraler Dosierung (400 mg) werden innerhalb von 7 h mehr als 60% einer Dosis hydrolysiert, wobei kein Mutterarzneimittel im Urin nachweisbar ist . Die Hauptmetaboliten von Guaifenesin (beide inaktiv) sind Beta-2-Methoxyphenoxy-Milchsäure und Hydroxy-Guaifenesin .,
In vitro-und Tierstudien zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus
Bisher wurden mehrere Wirkmechanismen für Guaifenesin beschrieben. Es wurde postuliert, dass Guaifenesin seine schleimlösende Aktivität über einen neurogenen Mechanismus ausübt: Eine Stimulation der vagalen afferenten Nerven in der Magenschleimhaut aktiviert den gastro-pulmonalen Reflex und erhöht die Flüssigkeitszufuhr von Atemwegsschleim . Zur Unterstützung dieser Hypothese zeigte eine Studie an Ratten, dass die orale, aber nicht intravenöse Verabreichung von Guaifenesin die respiratorischen Sekrete erhöhte .,
Das viskoelastische Verhalten des Bronchialschleims hat wichtige Konsequenzen für die mukoziliäre Clearance. Dieser Schleim ist ein adhäsives, viskoelastisches Gel, dessen biophysikalische Eigenschaften weitgehend durch Verwicklungen langer polymerer gelbildender Mucine bestimmt werden: MUC5AC (exprimiert in Becherzellen) und MUC5B (aus submukosalen Drüsen) . Entzündliche Atemwegserkrankungen und Infektionen verursachen eine Überproduktion und Hypersekretion von Schleim (einschließlich Mucinglykoproteinen) aus metaplastischen und hyperplastischen Becherzellen, was zu einer Schleimobstruktion der Atemwege beiträgt ., Medikamente, die die Viskoelastizität verringern, wie bestimmte Mukolytika, können der Ziliarclearance zugute kommen.
Neuere In-vitro-Studien mit differenzierten menschlichen Atemwegsepithelzellen, die an einer Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche gezüchtet wurden, um physiologische Zustände in den Atemwegen nachzuahmen, zeigten direkte Auswirkungen von Guaifenesin auf das Atemwegsepithel . Bei klinisch relevanten Dosen wurde festgestellt, dass Guaifenesin die Mucinproduktion (MUC5AC), die Schleimviskosität und-elastizität signifikant verringert und die MCC verbessert ., Diese Ergebnisse wurden in einer anderen Studie an Atemwegsepithelzellen repliziert, die mit einem Entzündungsmediator, IL-13, vorbehandelt wurden, um die Sekrete vor der Behandlung mit Guaifenesin, N-Acetylcystein oder Ambroxol zu erhöhen . Guaifenesin war wirksamer als N-Acetylcystein oder Ambroxol bei Erhöhung der MCC-Raten, Hemmung der Mucinsekretion und Verbesserung der Schleimrheologie. Abbildung 1 zeigt einige dieser mutmaßlichen Wirkungsmechanismen (Abb. 1a-d)., Zusätzliche In-vivo-pharmakologische und klinische Studien werden erforderlich sein, um diese Ergebnisse weiter aufzuklären und zu bestimmen, wie diese Mechanismen am effektivsten rekrutiert werden können, um klinisch relevante Wirkungen in den Zielpopulationen zu erzielen.
Mutmaßliche Wirkungen von Guaifenesin auf Schleim bei chronischen oder akuten hypersekretorischen Atemwegserkrankungen., a Die Atemwege bestehen aus einer Schleimgelschicht, die das Epithel bedeckt, zu der Flimmerzellen, Clara-Zellen, Becherzellen und Submukosendrüsen gehören. Der Mukoziliarkomplex kann in zwei Schichten unterteilt werden – eine obere Schleimgelschicht, die MUC5AC-und MUC5B-Mucine enthält, und eine untere Schicht Periziliarflüssigkeit, die zelloberflächenbundene Mucine enthält. Die mukoziliäre Clearance (MCC) wird durch die rhythmische Fegbewegung der Zilien bewirkt. Längere Exposition gegenüber Reizstoffen wie Zigarettenrauch oder Allergenen kann zu Überproduktion und Hypersekretion von Schleim führen., Guaifenesin wurde postuliert, um die mukoziliäre Clearance über eine Reihe von Mechanismen zu fördern. (1) Indirekte Aktivierung/Stimulation von Magen-Darm-vagalen afferenten Nerven löst Reflex parasympathische Drüsensekretion aus submukosalen Drüsen und Becherzellen (grüne Sterne), zunehmende Hydratation der Schleimschicht für eine effektivere mukoziliäre Clearance., Guaifenesin beeinflusst auch die Sekretion von Becher – und Clara-Zellen (rote Sterne), was zu (2) verminderter Mucinproduktion und-sekretion (grüne Kreise, Becherzellen; blaue Quadrate, Clara-Zellen) und (3) reduzierter Viskoelastizität des Schleims führt, was die Fähigkeit der Ziliarbewegung erhöht, Schleim zu entfernen. Zusammen dienen diese Veränderungen dazu, die MCC – und Schleim-Clearance zu verbessern. b-d Guaifenesin hat direkte Auswirkungen auf MCC-bezogene Prozesse in Atemwegsepithelzellen., In kultivierten humanen differenzierten tracheobronchialen Epithelzellen unterdrückte die 24-h-Behandlung mit Guaifenesin (2 oder 20 µg/ml) signifikant die Mucinproduktion und die Mucinsekretion (b), während die 6-h-Behandlung mit Guaifenesin (2-200 µg/ml) signifikant erhöhte mukoziliäre Transportraten (c). Bei 1 h und 6 h nach Guaifenesin-Behandlung (0-200 µg/ml) wurden signifikante dosisabhängige Abnahmen der Schleimviskosität und-elastizität bei typischer Ziliarschlagfrequenz (1 rad/s) (d) beobachtet, gemessen mit G*1 (Vektorsumme von Viskosität und Elastizität bei 1 rad/s). Platten b-d-angepasst von Seagrave et al.,, 2011
Studien am Menschen zur Untersuchung des Wirkungsmechanismus von Guaifenesin
Studien an Patienten mit chronischer Bronchitis zeigten, dass Guaifenesin die MCC erhöht und die Viskosität des Sputums verringert. Bennett und Kollegen verglichen die Auswirkungen von Guaifenesin und Placebo auf In-vivo-MCC, indem sie die Geschwindigkeit der Entfernung von inhalierten radioaktiven Tracerpartikeln aus der Lunge von gesunden, rauchfreien Erwachsenen messen. Guaifenesin verstärkt kleine airway-clearance mit einem starken trend zur statistischen Signifikanz (p = 0,07) ., In einer ähnlichen Studie mit einem Crossover-Design zur Beurteilung der Auswirkungen von Guaifenesin auf MCC und Hustenclearance (MCC/CC) bei Erwachsenen mit akuter RTIs wurde berichtet, dass die Wirkung einer Einzeldosis von Guaifenesin auf MCC/CC nicht von der von Placebo in dieser Studienpopulation unterschieden werden konnte .
Eine Studie an gesunden Probanden mit einer Sinuserkrankung in der Vorgeschichte ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen der Guaifenesin-und der Placebo-Behandlung in Bezug auf ihre Auswirkungen auf die In-vivo-nasale MCC ., Saccharin-Partikel-transit-Zeit (STT) war vergleichbar mit guaifenesin und placebo, und es wurde vorgeschlagen, dass zusätzliche Faktoren könnte Einfluss auf den MCC und/oder ciliary motility.
Es wurde gezeigt, dass Guaifenesin Husten produktiver macht und zusätzlich die Hustenreflexempfindlichkeit bei Patienten mit akuter URTIs hemmt . Zwei doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Studien untersuchten die Wirkung einer Einzeldosis Guaifenesin (400 mg bzw., Guaifenesin reduzierte signifikant die Hustenreflexempfindlichkeit bei Patienten mit viraler URTIs, jedoch nicht bei gesunden Freiwilligen. Die Autoren schlugen vor, dass dieser Effekt aufgrund ihrer vorübergehend erhöhten Hustenrezeptorempfindlichkeit auf Patienten mit URTIs beschränkt war.
Einzelheiten der in diesem Abschnitt genannten klinischen Studien sind in Tabelle 3 aufgeführt.