Frontiers in Cellular Neuroscience

Einführung

zur Behandlung Neuropathischer Schmerzen ist in der Regel hartnäckig und unnachgiebig Art von chronischen Schmerzen. Dieser Zustand ist kein Symptom einer Störung, sondern ein pathologischer Zustand, der durch eine primäre Läsion oder Dysfunktion im Nervensystem verursacht wird (Backonja, 2003)., Es ist bekannt, dass neuropathische Schmerzen Ausdruck von Neuroplastizität sind und sowohl vom peripheren Nervensystem (PNS) als auch vom zentralen Nervensystem (ZNS) herrühren.

Frühere Forschungen zu neuropathischen Schmerzen konzentrierten sich hauptsächlich auf die Rolle von Neuronen (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Nach einer Nervenverletzung wirken sowohl periphere als auch zentrale Sensibilisierungsmechanismen als wichtige Krankheitsmechanismen, einschließlich Sensibilisierung und Übererregbarkeit primärer sensorischer Neuronen sowie verstärkte exzitatorische synaptische Übertragung oder verminderte inhibitorische synaptische Übertragung in den Neuronen des ZNS (Gold und Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallel zu den Veränderungen in der Aktivität neuronaler Systeme werden nicht-neuronale Zellen, insbesondere Gliazellen, zunehmend als wichtig für die Entwicklung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen erkannt (Ji et al., 2013, 2016)., In Bezug auf die Gliazellen im ZNS spielen sowohl Astrozyten als auch Mikroglia eine gut dokumentierte Rolle bei der Regulation neuropathischer Schmerzen, hauptsächlich im Rückenmark und im Gehirn (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

Zu den Gliazellen des PNS gehören primär Schwann-Zellen und Satellitengliazellen. Die Satellitengliazellen, die die Somata der dorsalen Wurzelganglion-Neuronen (DRG) umgeben, werden vor zentralen Gliazellen nach einer Nervenverletzung aktiviert und spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung neuropathischer Schmerzen (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Schwann-Zellen unterstützen nicht nur physisch die langen Axone, sondern setzen auch eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren frei, um die großen assoziierten Axone zu ernähren und zu myelinieren (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; Su et al., 2016). Nach einer Ischiasnervverletzung erfahren aktivierte Schwann-Zellen dramatische Veränderungen in der Reaktion, einschließlich Phänotypmodulation, Proliferation, Migration und Freisetzung zahlreicher Faktoren, die schließlich die Nervenregeneration fördern (Scheib und Höke, 2013). Es ist bekannt, dass Nervenverletzungen bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen von größter Bedeutung sind., Somit spielen Schwann-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Untersuchung neuropathischer Schmerzen, es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie diese Zellen diesen Zustand regulieren. In diesem Übersichtsartikel werden wir das aktuelle Wissen darüber diskutieren und aktualisieren, wie Schwann-Zellen neuropathische Schmerzen modulieren, und wir werden ein verbessertes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen liefern (Abbildung 1).

Schwann-Zellen und ihre Multipotenz

Schwann-Zellen, die am häufigsten vorkommenden Gliazellen im PNS, umfassen zwei Hauptphänotypen: myelinisierende Schwann-Zellen und nicht-myelinisierende Schwann-Zellen. Beide Typen stammen von embryonalen Schwann-Zellvorläufern, die vom Neuralkamm abgeleitet sind., Anfangs umgeben diese Zellen die äußeren Ränder der Axonbündel (Kidd et al., 2013). Schwann-Zellen unterstützen das axonale Auswuchs in diesem Stadium, indem sie eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren wie den Nervenwachstumsfaktor (NGF), den neurotrophen Faktor der Glialzelllinie (GDNF) und den neurotrophen Faktor des Gehirns (BDNF; Kidd et al., 2013). Während der Reifung und Interaktion mit Axonen wickeln myelinisierende Schwann-Zellen größere Axone im Verhältnis eins zu eins ein, um eine Myelinscheide zu erzeugen, während nichtmyelinisierende Schwann-Zellen kleinere Axone einbetten und ein Remak-Bündel bilden (Kidd et al., 2013).,

Nach einer Nervenverletzung bauen die ehemaligen myelinisierenden Zellen ihr Myelin ab und werden zu einer Klasse nichtmyelinisierender Zellen, reparieren Schwann-Zellen, die ihr Entwicklungspotential wiedererlangen, einschließlich der Fähigkeit zur Proliferation, Wachstumsfaktorproduktion, Sortierung oder Keimung und Myelinisierung, wenn sie die geeigneten neuronalen Signale erhalten (Griffin und Thompson, 2008; Scheib und Höke, 2013)., Wichtig sind Signalsysteme, die für die Entwicklung der Schwann-Zelllinie von entscheidender Bedeutung sind, aber bei der Erzeugung von Reparatur-Schwann-Zellen und der Nervenregeneration keine oder nur geringe Rolle spielen (Jessen und Arthur-Farraj, 2019). Dies ermutigt die Ansicht, dass der unterschiedliche Phänotyp der Schwann-Zellen und ihre Übergänge wahrscheinlich eine andere Rolle bei der Regulierung des neuropathischen Schmerzes spielen, aber es wartet immer noch auf die selektiven Werkzeuge, um die einzelnen Zellen zu kontrollieren und ihre spezifische Rolle im Prozess des neuropathischen Schmerzes aufzudecken., Insbesondere werden mehrere Rezeptoren, Kanäle und aktive Moleküle in verschiedenen neuropathischen Schmerzzuständen verändert oder aktiviert. Glialmediatoren, einschließlich Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren, werden aus aktivierten Schwann-Zellen produziert und sezerniert.

Rezeptoren, Kanäle und aktive Moleküle von Schwann-Zellen vermitteln neuropathischen Schmerz

Wie in Tabelle 1 gezeigt, werden mehrere Rezeptoren und Kanäle in Schwann-Zellen exprimiert und unter verschiedenen Schmerzzuständen reguliert., Obwohl diese Moleküle nicht freigesetzt werden, aktivieren sie die intrazelluläre Signalisierung, um Wachstumsfaktoren, Zytokine und Chemokine freizusetzen, die Schmerzzustände regulieren (Tabelle 2).

Adenosintriphosphat (ATP) ist ein wichtiges Molekül bei der Schmerzinformationsübertragung (Kuan und Shyu, 2016). Diese Substanz moduliert die Gliaaktivierung hauptsächlich über die Aktivierung des P2X-Ionenkanalrezeptors und des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR) – gekoppelten Rezeptors P2Y (Lecca et al., 2012). Obwohl sowohl P2X-als auch P2Y-Rezeptoren in Schwann-Zellen exprimiert werden, zeigen akkumulierende Beweise, dass P2X-Rezeptoren eine kritische Rolle bei der Regulation neuropathischer Schmerzen spielen (Mayer et al., 1998)., mRNAs für alle P2X-Rezeptor-Subtypen sind in Schwann-Zellen nachweisbar, wobei P2X4-7-Rezeptoren stark exprimiert sind (Su et al., 2019). In-vivo-und In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass die Expression des P2X4-Rezeptors in Schwann-Zellen verletzter Nerven deutlich hochreguliert ist. Die Blockierung des P2X4-Rezeptors in Mikroglia kann die nach einer Nervenverletzung festgestellte Schmerzüberempfindlichkeit umkehren, und die Entwicklung einer Schmerzüberempfindlichkeit nach einer Nervenverletzung wird bei P2X4-Rezeptor-Knockout-Mäusen verhindert (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Wir beobachteten jedoch keine erhöhte Schmerzüberempfindlichkeit bei Mäusen mit spezifischer Überexpression des P2X4-Rezeptors in Schwann-Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe (Su et al., 2019). Es wurde festgestellt, dass die Expression des P2X7-Rezeptors in Schwann-Zellen und Schwann-zellähnlichen von Fett abgeleiteten Stammzellen zum ATP-induzierten Zelltod beiträgt (Faroni et al., 2013). Insbesondere hat die Studie von P2X7-Knockout-Mäusen gezeigt, dass P2X7-Knockout-Nerven mehr unmyelinisierte Axone besitzen, die eine höhere Anzahl von Remakern enthalten, die die Nozizeption erhöhen (Faroni et al., 2014b)., Ein weiterer Bericht über Schwann-Zellen, die an der Regulierung neuropathischer Schmerzen beteiligt sind, zeigt, dass die Transplantation mikroverkapselter Schwann-Zellen neuropathische Schmerzen lindern kann, indem sie die P2X2/3-Rezeptorüberexpression bei Ischiasnervenverletzungen hemmen (Zhang et al., 2018). Der zugrunde liegende Mechanismus der Upregulation von P2X-Rezeptoren bei Nervenverletzungen konzentriert sich auf die Verstärkung der BDNF-Freisetzung (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), während die anderen Mechanismen noch unklar sind.,

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind bekannt für die Regulierung der angeborenen Immunität und wurden stark mit der Aktivierung von Gliazellen (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 und 4 werden in Schwann-Zellen sowohl auf mRNA-als auch auf Proteinebene stark exprimiert (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) fanden heraus, dass nekrotische sensorische Neuronen die Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und iNOS durch kultivierte Schwann-Zellen von Wildtyp-Mäusen induzierten, nicht jedoch von TLR2-Knockout-Mäusen, was darauf hindeutet, dass Schwann-Zellen durch TLR2-Erkennung von schadensassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) während einer Nervenverletzung aktiviert werden. Insbesondere eine in-vivo-Studie von Boivin et al. (2007) zeigten, dass die durch Nervenverletzungen induzierte wallerianische Degeneration und Expression proinflammatorischer Moleküle bei TLR2-Knockout-Mäusen stark beeinträchtigt war., Auffallend ist, dass die männliche Spezifität der Beteiligung von spinalem TLR4 an neuropathischen Schmerzen auf einen Geschlechtsunterschied zwischen TLR4 und mikroglialer Signalgebung hindeutet (Sorge et al., 2011). Trotz des Mangels an Beweisen, dass Schwann-Zellen am Geschlechtsunterschied bei der TLR-Signalgebung bei neuropathischen Schmerzen beteiligt sind, muss jede Forschung zur Entwicklung eines TLR-Antagonisten-Analgetikums oder zur Charakterisierung einer Tlr-Mutation die Wirkung von Geschlechtsunterschieden berücksichtigen, wenn solche Informationen verfügbar sind.,

Der als LDL-Rezeptor-verwandtes Protein 1 (LRP1) bekannte endozytäre Transmembranrezeptor ist ein potenter Regulator von Schwann-Zellen, der viele der physiologischen Veränderungen und die Aktivierung von Schwann-Zellen nach einer Verletzung orchestriert (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Wenn Schwann-Zellen die LRP1-Funktion durch eine zelltypspezifische Deletion in scLRP1−/− Mäusen oder durch einen Antagonisten des rezeptorassoziierten Proteins verlieren, sind sowohl das Überleben als auch die Funktion dieser Zellen beeinträchtigt (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Vor der Nervenverletzung führte die LRP1-Gen-Deletion in Schwann-Zellen zur Aktivierung von regenerationsassoziierten Genen in DRG-Neuronen und dem Potenzial, chronische Schmerzen zu verursachen. Obwohl das Vorhandensein abnormaler Schwann-Zellen in scLRP1 – / – Mäusen verletzte DRG-Neuronen grundierte, um neuropathische Schmerzen zu entwickeln, war die Nervenreparatur bei scLRP1−/− Mäusen mit Anomalien in der Ultrastruktur und hauptsächlich in Remak-Bündeln assoziiert (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

Es ist bekannt, dass transiente Rezeptorpotential Ankyrin 1 (TRPA1) Kanäle durch eine Subpopulation von primären sensorischen Neuronen stark exprimiert werden (Story et al., 2003). Es wurde gezeigt, dass TRPA1 mechanische Überempfindlichkeit bei verschiedenen Arten von neuropathischen Schmerzen vermittelt, einschließlich solcher, die durch periphere Nervenverletzungen hervorgerufen werden (Eid et al., 2008). Im Jahr 2017 wurde festgestellt, dass TRPA1 in Schwann-Zellen sowohl in Kulturen als auch im Ischiasnervenstamm exprimiert wurde (De Logu et al., 2017)., Dieselbe Studie ergab, dass TRPA1-Silencing in Nozizeptoren die mechanische Allodynie abschwächte, ohne die Makrophagen-Infiltration zu beeinflussen, während TRPA1-Silencing in Schwann-Zellen sowohl die mechanische Allodynie als auch die Neuroinflammation reduzierte. Die Aktivierung der Schwann-Zelle TRPA1 induziert und hält die Makrophagen-Infiltration zum verletzten Nerv aufrecht und sendet parakrine Signale, um TRPA1 in ensheathed Nociceptors zu aktivieren, um mechanische Allodynie aufrechtzuerhalten (De Logu et al., 2017).

Lysophosphatidsäure (LPA) ist ein bioaktives Lipid, das mit spezifischen GPCRs interagiert (Ishii et al., 2004)., Mindestens drei spezifische LPA-Rezeptoren werden in Schwann-Zellen exprimiert, und es ist bekannt, dass dieser Zelltyp hauptsächlich den LPA1-Rezeptor exprimiert (Weiner et al., 2001). Der LPA1-Rezeptor wird nach einer Verletzung des Ischiasnervs hochreguliert, und Schwann-Zellen, die aus LPA1-Null-Mäusen kultiviert wurden, zeigen stark verminderte morphologische Reaktionen auf LPA (Weiner et al., 2001). Intrathekale Injektion von LPA induzierte morphologische, biochemische und Verhaltensänderungen ähnlich denen, die nach einer Nervenverletzung beobachtet wurden., Mäuse, denen der LPA1-Rezeptor fehlt, entwickeln jedoch nach einer peripheren Nervenverletzung keine Anzeichen von neuropathischen Schmerzen, was darauf hindeutet, dass eine rezeptorvermittelte LPA-Signalisierung für die Einleitung neuropathischer Schmerzen von entscheidender Bedeutung ist (Inoue et al., 2004). Obwohl es keine direkten, genauen Beweise gibt, die die Rolle von Schwann-Zell-LPA1-Rezeptoren bei neuropathischen Schmerzen charakterisieren, ist der LPA1-Rezeptor ein kritischer Faktor bei der Vermittlung neuropathischer Schmerzen durch Schwann-Zellen.,

Hydroxylcarbonsäure-Rezeptor Typ 2 (HCAR2), eine andere Klasse von GPCR wird hauptsächlich auf Adipozyten, peripheren Immunzellen und Gehirnmikroglia exprimiert und an Lipogenese, entzündlichen Prozessen beteiligt (Offermanns, 2017). Kürzlich wurde die HCAR2-Expression im Ischiasnerv hervorgehoben, hauptsächlich in Zellen, die für S100 positiv sind und speziell von Schwann-Zellen markiert sind. Eine Hochregulation von HCAR2 im Ischiasnerv und im DRG ist bei neuropathischen Mäusen vorhanden., Darüber hinaus kann der endogene HCAR2-Ligand β-Hydroxybutyrat die taktile Allodynie in neuropathischen Schmerzmodellen bei weiblichen, aber nicht männlichen Mäusen reduzieren. Der Effekt tritt jedoch nur bei Wildtyp-Mäusen auf, nicht jedoch bei HCAR2-Null-Mäusen (Boccella et al., 2019). Obwohl HCAR2 nicht spezifisch in Schwann-Zellen exprimiert wird und nicht über die Nachweise verfügt, um seine Rolle in bedingten Knockout-Mausmodellen zu untersuchen, kann HCAR2 ein neuer Rezeptor für die Regulation neuropathischer Schmerzen sein.,

γ-Aminobuttersäure Typ B (GABA-B) – Rezeptor ist eines der nativen Ziele von GABA und vermittelt die inhibitorische Übertragung im ZNS. Aufkommende Hinweise auf GABA-B-Rezeptorfunktionen im PNS deuten auf ihren Beitrag zur Regulierung der Reifung und Plastizität von Schwann-Zellen hin (Magnaghi et al., 2006). Sowohl GABA-B1-als auch GABA-B2-Rezeptoren sind in Neuronen und auch in Schwann-Zellen vorhanden (Magnaghi et al., 2004)., Die bedingten Mäuse mit spezifischer Deletion von GABA-B-Rezeptoren in Schwann-Zellen sind hyperalgesisch und Allodynie, die mit einem morphologischen Phänotyp assoziiert sind, der durch eine besondere Zunahme der Anzahl kleiner unmyelinisierter Fasern und Remak-Bündel, einschließlich nozizeptiver C-Fasern, gekennzeichnet ist (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). In der Zwischenzeit fördert die Aktivierung des GABA-B-Rezeptors nach GABA-B-Liganden-Behandlungen mit Baclofen und CGP56433 die Nervenregeneration und lindert neuropathische Schmerzen (Magnaghi et al., 2014)., Diese Ergebnisse unterstützen die Bedeutung von GABA-B-Rezeptoren im peripheren Myelinisierungsprozess und bei der Modulation der nozizeptiven Faseraktivität.

Der Klasse-II-Major-Histokompatibilitätskomplex (MHC-II) wird auf den Oberflächen von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) zur Erkennung durch T-Zellen präsentiert. Die wichtigsten professionellen APCs sind Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen (Neefjes et al., 2011). Unter traumatischen und entzündlichen Bedingungen haben Schwann-Zellen jedoch das Potenzial, MHC-II zu exprimieren und Antigene zu präsentieren (Meyer zu Hörste et al., 2010a,b)., Insbesondere regulieren Schwann-Zellen MHC-II unter traumatischen Bedingungen bei weiblichen, aber nicht männlichen Ratten (Liu et al., 2012). MHC-II auf Schwann-Zellen aktiviert T-Helferzellen und fördert den posttraumatischen Axonverlust und nachfolgende neuropathische Schmerzen. In der Zwischenzeit kann die Deletion von MHC-II in myelinisierenden Schwann-Zellen die mechanische Allodynie und thermische Hyperalgesie bei einem Modell mit chronischer Verengung (Chronic Constriction Injury, CCI) bei weiblichen Mäusen verringern (Hartlehnert et al., 2017).

Weitere interessante Beispiele deuten darauf hin, dass Schwann-Zellen die Entwicklung neuropathischer Schmerzen direkt steuern., Ein Mangel des Neuregulin / ErbB-Zellsignalwegs induziert eine verstärkte Reaktion auf mechanische Allodynie, jedoch keine Veränderungen der thermischen Hyperalgesie (Chen et al., 2006). Darüber hinaus hatten Mäuse, die das HIV-1-Hüllglykoprotein gp120 in nichtmyelinisierenden Schwann-Zellen exprimierten und mit Didanosin, einem antiretroviralen Medikament, behandelt wurden, Veränderungen der sensorischen Funktion (thermische Allodynie; Keswani et al., 2006). Ein weiterer Kandidat Ziel ist das Acetylcholin-system., Botulinum-Neurotoxine, ein Inhibitor der Acetylcholin-Neurotransmitterfreisetzung, der ihre Wirkung durch Spaltung löslicher NSF-Bindungsproteine, SNARE-Proteine, ausübt, sind bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen gut etabliert (Oh und Chung, 2015). In-vitro-Experimente zeigten, dass Botulinum-Neurotoxine mit dem proliferativen Zustand von Schwann-Zellen interagieren und die Schwann-Zellproliferation erleichtern konnten (Marinelli et al., 2012)., Darüber hinaus sind Acetylcholinrezeptoren auf der Schwann-Zellmembran vorhanden, und die Aktivierung von Acetylcholinrezeptoren kann eine Reorganisation der Myelinstruktur induzieren (Verdiyan et al., 2016). Obwohl es keine direkten Beweise gibt, die die Rolle des Schwann-Zell-Acetylcholin-Systems bei neuropathischen Schmerzen stark charakterisieren, weisen diese Studien darauf hin, dass Botulinumneurotoxine die Funktion von Schwann-Zellen durch das Acetylcholin-System regulieren können, um neuropathische Schmerzen zu reduzieren.,

Regulation von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen in Schwann-Zellen bei neuropathischen Schmerzen

Als Reaktion auf Nervenverletzungen sind auch Gliammediatoren, die von aktivierten Schwann-Zellen oder rekrutierten Immunzellen produziert oder freigesetzt werden, ein Schlüsselproblem bei der Kontrolle neuropathischer Schmerzen durch Schwann-Zellen. Wie in Tabelle 2 gezeigt, produzieren Schwann-Zellen sowohl große Moleküle wie Wachstumsfaktoren, Zytokine und Chemokine als auch kleine Moleküle, einschließlich ATP. Diese Mediatoren aus Schwann-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der neuronalen und synaptischen Aktivität sowie bei Schmerzen.,

Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-1 und IL-6 sind gut untersuchte Glialmediatoren. Die Expressionsniveaus dieser Moleküle sind im Ischiasnerv, Rückenmark und DRG von Tieren nach CCI (Martucci et al., 2008). Aktivierte Schwann-Zellen und infiltrierende Makrophagen setzen diese Mediatoren frei, die zur axonalen Schädigung beitragen und die Nozizeptoraktivität verstärken (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, das bekannteste proinflammatorische Zytokin, ist bereits 6 h nach einer Ischiasnervverletzung nachweisbar, weist jedoch innerhalb von 7 Tagen nach einer Nervenverletzung keinen signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe auf (Scholz und Woolf, 2007). Es wird angenommen, dass aktivierte Schwann-Zellen und Makrophagen die Quellen für die TNF-Produktion im frühen Stadium der Ischiasnervenverletzung sind (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 und IL-6 werden ebenfalls zu Beginn der Verletzung produziert, wirken sich jedoch nachhaltig auf neuropathische Schmerzen aus., In CCI-Modellen steigen die mRNA-Spiegel dieser Zytokine 1 Tag nach der Verletzung an und die Spiegel bleiben bis zu 21 Tage nach der Operation hoch. Neben den proinflammatorischen Zytokinen sind entzündungshemmende Mediatoren auch entscheidend für die Regulation neuropathischer Schmerzen (Martucci et al., 2008). Die akkumulierenden Berichte zeigen, dass IL-10, der vorherrschende entzündungshemmende Mediator, im Ischiasnerv nachgewiesen wird, nachdem sich eine Läsion entwickelt hat (Austin und Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Inzwischen ist es mehreren Strategien zur Verbesserung des endogenen IL-10-Spiegels gelungen, Schmerzüberempfindlichkeit in mehreren neuropathischen Schmerzmodellen zu verhindern und zu lindern (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

Erythropoietin (Epo), ein weiteres entzündungshemmendes Zytokin, wird zusammen mit seinem Rezeptor EpoR nach einer Nervenverletzung hochreguliert, und die primäre zelluläre Quelle von EPO werden Schwann-Zellen aktiviert (Li et al., 2005). Im frühen Stadium der Nervenverletzung ist Epo in der Lage, die Produktion von TNF-α zu reduzieren und die Genesung von chronischen Schmerzzuständen zu erleichtern (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Daher kann das Gleichgewicht von entzündlichen und entzündungshemmenden Mediatoren ein zukünftiges Ziel für therapeutische Interventionen sein.

Chemokine werden als weiterer Schmerzmodulator sowohl in Neuronen als auch in Gliazellen exprimiert (Ji et al., 2013, 2016). In Schwann-Zellen werden Cyclooxygenase-2 (COX-2) und Monozyten-Chemoattraktantenprotein-1 (MCP-1) nach einer Nervenverletzung exprimiert (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Die zellulären Quellen dieser Moleküle unterscheiden sich jedoch zwischen den frühen und späten Stadien der Nervenverletzung., Der erste Anstieg der Anzahl positiver Zellen trat etwa 1 Tag nach einer Nervenverletzung in Schwann-Zellen auf, die S-100 coexprimierten. Der zweite Anstieg wurde nach 7-14 Tagen festgestellt und diese Zellen waren Makrophagen, die ED-1 koexprimierten (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Insbesondere induzierte ein ausgeprägter CCL2 – und TRPA1 / oxidativer Stressweg eine Makrophagenakkumulation in Schwann-Zellen (De Logu et al., 2017). Es wurde angenommen, dass oxidativer Stress durch Makrophagen-Infiltration eine chemoattraktive Wirkung ausübt. NADPH-Oxidase-1 (NOX1) wird in Schwann-Zellen merklich exprimiert., TRPA1 in Schwann-Zellen aktiviert einen NOX1-vermittelten intrazellulären Signalweg, um anhaltenden oxidativen Stress zu erzeugen, und es hält auch die Makrophagen-Infiltration in Läsionsstellen aufrecht, die Allodynie induziert, indem TRPA1 auf den Nozizeptoren aktiviert wird (De Logu et al., 2017).

Es ist bekannt, dass Wachstumsfaktoren eine wichtige Rolle für das neuronale Überleben, die Myelinisierung und die synaptische Plastizität spielen (Park and Poo, 2013). Als Reaktion auf eine Ischiasnervenverletzung sezernieren Schwann-Zellen mehrere Wachstumsfaktoren wie NGF, BDNF und Neurotrophin-3 und 4 (Scheib und Höke, 2013)., Unter diesen Faktoren fanden wir heraus, dass die TNF-α-induzierte BDNF-Freisetzung über das Basalniveau hinaus in Schwann-Zellen von P2X4R abhängt (Su et al., 2019). P2X4R-Knockout-Mäuse zeigen jedoch keine Schmerzüberempfindlichkeit nach einer Nervenverletzung, die sich negativ auf die Freisetzung intrazellulärer Signalfaktoren, einschließlich BDNF, auswirkt (Tsuda et al., 2003). Auf der anderen Seite zeigen BDNF-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen eine verringerte Schmerzüberempfindlichkeit nach Nervenläsionen, da BDNF ein Schlüsselmediator für neuropathische Schmerzen ist (Yajima et al., 2005)., Eine Überexpression von P2X4R in Schwann-Zellen führte jedoch nicht zu einer erhöhten Schmerzüberempfindlichkeit. Darüber hinaus induzierte die Intraplantarinjektion von BDNF mechanische Allodynie nur bei naiven Mäusen und nicht bei Mäusen mit schweren Verletzungen des Ischiasnervs (Su et al., 2019).

ATP ist ein wichtiges intrazelluläres Botenstoffmolekül, das mit Purinozeptoren interagiert und eine entscheidende Rolle bei der Bildung und Regulierung neuropathischer Schmerzen spielt (Burnstock, 2006). Mehrere Subtypen von P2X-Rezeptoren werden in Schwann-Zellen stark exprimiert (Su et al., 2019)., ATP wird unter physiologischen Bedingungen aus Schwann-Zellen freigesetzt, und nach einer Nervenverletzung spielen zunehmende ATP-Spiegel eine wichtige Rolle sowohl bei der peripheren als auch bei der zentralen Sensibilisierung (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). Freigesetztes ATP aktiviert Neuronen und Schwann-Zellen, um bestimmte Mediatoren freizusetzen, einschließlich proinflammatorischer Zytokine und Chemokine (Inoue, 2006)., Insbesondere wenn der Breitspektrum-P2-Rezeptorantagonist Pyridoxalphosphat-6-azphenyl-2′,4′-Disulfonsäure (PPADS) nach einer Nervenverletzung verabreicht wurde, verringerte er signifikant die Spiegel von IL-1 und IL-6, verringerte die taktile Allodynie und thermische Hyperalgesie und übte weiterhin eine Wirkung für 2-3 Wochen nach der Verabreichung aus (Martucci et al., 2008).,

Beziehung von Demyelinisierung und Remyelinisierung mit neuropathischen Schmerzen

Es ist gut etabliert, dass Demyelinisierung zur Entwicklung von neuropathischen Schmerzen beiträgt, indem die genauen molekularen und strukturellen Merkmale von Nervenfasern gestört werden. Zum Beispiel werden bei Frauen spezifisch algesische MBP-Fragmente aus der intakten Myelinscheide nach Nervenverletzung über MT1-MMP-Proteolyse und mechanische Allodynie freigesetzt (Hong et al., 2017). Die Veränderung der ErbB-Signalgebung in Myelinisierungs-Schwann-Zellen führt zur Demyelinisierung und induziert mechanische Überempfindlichkeit (Tao et al., 2013).,

Ein direkter Zusammenhang zwischen Remyelinisierung und Schmerzlinderung wurde jedoch nicht untersucht. Mehrere Studien haben einen indirekten Zusammenhang zwischen ihnen gezeigt. Zum Beispiel lindert Gabapentin mechanische und thermische Allodynie und verbessert die Nervenreyelinisierung nach chronischer Verengung des Ischiasnervs (Camara et al., 2015). Fokale Lysolecithin-induzierte Demyelinisierung peripherer Afferenzen führt zu neuropathischen Schmerzverhalten, die durch Cannabinoide nach Nervenreyelinisierung fast 3 Wochen nach der Behandlung reversibel sind (Wallace et al., 2003)., Unsere Arbeit zeigt, dass die P2X4-LV-Gruppe mit der Verbesserung der Remyelinisierung zusammenhängt und das Potenzial hat, die durch Ischiasnervverletzungen induzierte mechanische Allodynie zu reduzieren (Su et al., 2019). Daher erfordert die genaue Beziehung der Remyelinisierung mit neuropathischen Schmerzen weitere Untersuchungen.

Schlussfolgerungen

Periphere neuropathische Schmerzen sind eine Störung, die durch ein Nerventrauma oder eine Nervenkrankheit verursacht wird. In diesem Übersichtsartikel diskutieren wir hauptsächlich die Rolle von Schwann-Zellen bei der Entwicklung und Linderung neuropathischer Schmerzen, die direkt durch Nervenverletzungen hervorgerufen werden., Tatsächlich kann Diabetes verschiedene Arten von Neuropathien hervorrufen, was zu spontanen Schmerzen und schließlich zum Verlust des Schmerzgefühls führt (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Der Zustand der Schwann-Zellen und ihre Kommunikation mit Axonen können gestört sein, was letztendlich zu Faserverlust und Schmerzen führt. Das mechanistische Verständnis der Schwann-Zellreaktion auf Diabetes ist jedoch unklar. Neben der Bedeutung von Glialrezeptoren und Mediatoren stellt die Schwann-Zell-Autophagie einen starken Ansatz dar, um das Auftreten und die Chronifizierung neuropathischer Schmerzen zu verhindern (Marinelli et al., 2014)., Insbesondere fördert die Kalorienrestriktion die Schwann-Zell-Autophagie über AMP-aktivierte Proteinkinase und erleichtert die Remyelinisierung bei Nervenverletzungen, was neue Beweise für die Schwann-Zell-Autophagie als therapeutischen Ansatz gegen neuropathische Schmerzen liefert (Coccurello et al., 2018). Insgesamt hat die Ansammlung von Beweisen die Schlüsselrolle von Schwann-Zellen bei der Regulation neuropathischer Schmerzen aufgedeckt. Ein verbessertes und erweitertes Verständnis der zugrunde liegenden neurobiologischen Mechanismen neuropathischer Schmerzen würde die Entwicklung einer erfolgreichen gezielten Schmerztherapie ermöglichen.,

Zukunftsaussichten

Eine verstärkte mechanistische Untersuchung der Reaktion von Schwann-Zellen auf Nervenverletzungen könnte die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen aufdecken, die für neuropathische Schmerzen spezifisch sind. Der erste relevante Ansatz wäre, die jüngste Entwicklung bedingter Knockin/Knockout-Mausmodelle zu erweitern, um die spezifischen Rollen von Zielgenen zu untersuchen, die in Schwann-Zellen nach einer Nervenverletzung exprimiert werden., Zweitens sind nichtmyelinisierende Remak-Schwann-Zellen durch einen Mangel an Myelin gekennzeichnet, aber sie exprimieren auch charakteristisch Zelloberflächenrezeptoren und Zelladhäsionsmoleküle, die auf myelinisierenden Schwann-Zellen herunterreguliert sind. Der Unterschied zwischen den beiden Arten von Schwann-Zellen ist ein Faktor, der in Zukunft eine zusätzliche Studie verdient. Drittens können neuropathische Schmerzen auf verschiedene Arten von Nervenverletzungen oder-erkrankungen zurückzuführen sein, haben jedoch bei Frauen eine höhere Prävalenz als bei Männern. Wie Geschlechtsunterschiede neuropathische Schmerzen beeinflussen, muss auch in zukünftigen Studien aufgeklärt werden., Schließlich wird das medikamentöse Targeting oder die Transplantation von Schwann-Zellen von großem Interesse bei der Suche nach therapeutischen Strategien gegen neuropathische Schmerzen sein.

Autorenbeiträge

GC und ZW trugen zur Konzeption und Gestaltung der Rezension bei und verfassten den ersten Entwurf des Manuskripts. ZW, GC, WS und YF schrieben Abschnitte des Manuskripts. Alle Autoren trugen zur Überarbeitung des Manuskripts bei, lasen und genehmigten die eingereichte Version.,

Finanzierung

Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Nationale Schlüsselforschungs-und Entwicklungsprogramm Chinas (2017YFA0104704), die National Natural Science Foundation of China (31872773), das Grundlagenforschungsprogramm der Bildungsabteilung der Provinz Jiangsu (17KJA180009), die Jiangsu Province Natural Science Foundation of China (BK20181460) und das Postgraduate Research & Practice Innovation Program of Jiangsu Province (KYCX17-1906).,

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.