Frontiers in Immunology (Deutsch)

Einführung

Primäre Infektion von Jugendlichen und Jungen Erwachsenen und führt Häufig infektiöse Mononukleose mit Fieber, Lymphadenopathie und Halsschmerzen (1). Weitere Anzeichen und Symptome sind Splenomegalie, Hepatomegalie, Lymphozytose und Leberfunktionsstörungen. Fieber und Lymphadenopathie lösen sich normalerweise innerhalb von 2 Wochen nach Beginn auf, können jedoch einen Monat oder in seltenen Fällen sogar länger anhalten., EBV ist in zirkulierenden B-Zellen vorhanden, und das Niveau der EBV-DNA ist im Blut für den ersten Monat der Krankheit erhöht. Sowohl die angeborene Immunantwort (insbesondere NK-Zellen) als auch die erworbene Immunantwort (virusspezifische CD4-und CD8-Zellen) spielen eine entscheidende Rolle bei der Klärung der Infektion (2).

Die anfängliche EBV-Kontrolle bei gesunden Personen umfasst NK-Zellen, die virusinfizierte Zellen abtöten können (3, 4) und IFN-γ, das die Proliferation von B-Zellen hemmt, und Monozyten, die als Reaktion auf eine Virusinfektion Chemokine freisetzen (5)., Eine große klonale oder oligoklonale Expansion von CD8-Zellen wird während der infektiösen Mononukleose beobachtet (6). Die meisten CD8-Zellen sind anfangs auf lytische Antigene gerichtet, und diese Zellen unterliegen schnell einer Apoptose (7). Diese Patienten haben bescheiden erhöhte Antikörper gegen EBV-lytische Antigene sowie Antikörper gegen die EBV-Kernantigene (EBNAs), einschließlich EBNA1.

Seltene Patienten, die sich mit EBV infizieren oder EBV reaktivieren, entwickeln eine Krankheit, die sich nicht auflöst. Einige dieser Patienten entwickeln eine fulminante infektiöse Mononukleose und sterben innerhalb von Tagen oder Wochen nach der Primärinfektion., Andere entwickeln einen chronischeren Verlauf mit anhaltenden oder intermittierenden infektiösen Mononukleose-ähnlichen Symptomen wie Fieber, persistierender Lymphadenopathie, Splenomegalie und EBV-Hepatitis. Diese Patienten können die EBV-Infektion nicht kontrollieren und haben eine Infiltration von Geweben durch EBV-positive T -, NK-oder seltener B-Zellen. Sie haben deutlich erhöhte EBV-Spiegel, die im Blut verbleiben. Diese Entität wird als chronische aktive EBV-Krankheit (CAEBV) bezeichnet.

Es wurde berichtet, dass einige Patienten mit CAEBV eine beeinträchtigte NK-Zelle (8) oder T-Zell-Aktivität (9-13) gegen EBV-infizierte Zellen aufweisen., Darüber hinaus wurde bei Patienten mit CAEBV-Krankheit eine verringerte Anzahl EBV-spezifischer T-Zellen beschrieben (10). Im Gegensatz zu gesunden Personen mit infektiöser Mononukleose weisen Patienten mit CAEBV-Krankheit häufig eine geringe Anzahl EBV-spezifischer CD8-Zellen auf (10). Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass Patienten mit CAEBV oder infektiöser Mononukleose eine Abnahme des TCR-Beta-Repertoires und expandierter T-Zellklone in ihrem peripheren Blut im Vergleich zu gesunden EBV-Trägern aufweisen (14). Viele haben extrem hohe Antikörper gegen EBV-lytische Proteine und keinen Antikörper gegen EBNA1 (13).,

CAEBV-Definition und-Merkmale

Chronisch aktive Epstein–Barr-Viruserkrankung ist in der Regel definiert als eine chronische Erkrankung, die mindestens 6 Monate andauert, einen erhöhten EBV-Spiegel im Gewebe oder im Blut und einen Mangel an Beweisen für eine bekannte zugrunde liegende Immunschwäche (15). Andere Autoren, insbesondere bei der Definition einer schweren CAEBV-Erkrankung, erfordern sowohl einen erhöhten EBV-Spiegel im Blut als auch eine Infiltration von Geweben durch EBV-positive Lymphozyten (16). In jüngster Zeit wurde die für die Definition der Krankheit erforderliche Krankheitsdauer auf 3 Monate verkürzt (17)., Frühere Definitionen erforderten erhöhte Konzentrationen von Antikörpern gegen EBV – Viruskapsid oder frühes Antigen im Blut (18); Wir haben jedoch festgestellt, dass erhöhte Spiegel von EBV-DNA im Blut spezifischer für CAEBV sind als erhöhte Spiegel von EBV-Antikörpern. Die meisten Labors führen jetzt ELISA-Tests für EBV-Antikörper durch, und diese sind oft weniger hilfreich als der zuvor verwendete quantitative Immunfluoreszenz-Assay unter Verwendung der Endpunktverdünnung von Serum., Es ist wichtig, dass die DNA-PCR entweder mit mononukleären Vollblut-oder peripheren Blutzellen durchgeführt wird, anstatt mit Plasma oder Serum, das für die Diagnose der CAEBV-Krankheit viel weniger empfindlich ist.

Eine chronisch aktive Epstein-Barr-Viruserkrankung wurde ursprünglich bei Kindern während einer Primärinfektion berichtet, aber in den letzten Jahren wurde möglicherweise mit zunehmender Erkennung der Krankheit auch bei Erwachsenen über eine CAEBV-Krankheit berichtet (19)., CAEBV-Krankheit kann mit episodischem Fieber indolent sein, Lymphadenopathie, und Virushepatitis, gefolgt von Perioden, die fast asymptomatisch sind; Während dieser asymptomatischen Perioden bleibt die Epstein–Barr-Viruslast jedoch sehr erhöht. Alternativ kann die Krankheit eine anhaltende oder sogar fulminante Präsentation mit dem Tod in wenigen Wochen haben. CAEBV-Krankheit ist häufiger bei Asiaten und bei Personen aus Süd – und Mittelamerika und Mexiko. Bei diesen Patienten ist EBV überwiegend in T-Zellen (Abbildung 1) oder NK-Zellen (20) vorhanden., Im Gegensatz dazu haben Patienten aus den USA mit CAEBV häufiger EBV in B – oder T-Zellen (16). Bei den meisten gesunden Personen ist EBV in B-Zellen latent; jedoch kann EBV manchmal in T-und NK-Zellen in den Mandeln nachgewiesen werden (21), und Virus wurde in T-Zellen bei Personen mit HIV (22) und anderen lymphoproliferativen Erkrankungen nachgewiesen (23, 24). Gegenwärtig ist unklar, wie das Virus in T-und NK-Zellen eindringt; Diese Zellen exprimieren nicht CD21, den EBV-Rezeptor.

Die Genexpression des Epstein–Barr-Virus bei Patienten mit CAEBV-Krankheit variiert., Es gibt vier Muster der EBV – Genexpression, die von Typ 0 ohne exprimierte virale Proteine reichen, obwohl EBV-EBV-kodierte RNA – und BART-RNAs exprimiert werden, bis hin zu Typ 3 mit allen exprimierten latenten viralen Proteinen, einschließlich der EBV-Kernantigene (EBNAs) 1, 2, 3A–C und LP sowie latente Membranproteine (LMP) 1 und 2. Typ – 1-Latenz beinhaltet die Expression von EBNA1 und keine anderen Proteine; Mit Typ-2-Latenz werden EBNA1, LMP1 und LMP2 exprimiert. Patienten mit infektiöser Mononukleose haben Typ-3-Latenz, während gesunde EBV-Träger Typ-0-Latenz haben., Typ – 1-Latenz wird beim Burkitt-Lymphom und Typ 2 beim Nasopharynxkarzinom, Hodgkin-Lymphom, peripherem T-Zell-Lymphom, angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom und extranodalem NK/T-Zell-Lymphom beobachtet (25). Die meisten Patienten mit CAEBV-Krankheit exprimieren eine begrenzte Anzahl von EBV-Latenzgenen. Obwohl über viele Patienten mit einem Latenzmuster vom Typ 2 berichtet wurde (26, 27), wurden auch andere Muster der EBV-Genexpression berichtet, einschließlich Typ 3 (28). Daher haben Patienten mit T-und NK-Zell-CAEBV ein Latenzmuster, das dem bei EBV-positiven T-Zell-und NK-Zell-Lymphomen ähnelt., Diese Ergebnisse stimmen mit einer kürzlich durchgeführten Studie überein, die zeigt, dass das zelluläre Genexpressionsprofil bei Patienten mit NK-Zell-CAEBV dem des NK-Zell-Lymphoms ähnelt (29).

Das Epstein-Barr-Virus kann in peripheren mononukleären Blutzellen von Patienten mit CAEBV-Krankheit klonal, oligoklonal oder polyklonal sein. Die Clonalität für CAEBV basiert auf PCR der T-Zell-Rezeptorgene (für T-Zell-CAEBV) oder IgH-Gene (für EBV-B-Zell-Krankheit) (16) oder auf der terminalen Wiederholungsstruktur des EBV-Genoms (20). In einer Studie mit 17 Patienten hatten die meisten Patienten klonales EBV (27)., Die Klonalität weist nicht unbedingt auf eine schlechtere Prognose hin (20).

Zellen von Patienten mit CAEBV können sowohl T-Helfer (TH1) (z. B. Interferon-γ, IL-1β, IL-2) als auch TH2-Zytokine (IL-4, IL-10, IL-13) exprimieren (30). Dieses Versagen, ein überwiegend antivirales TH1-Muster auszudrücken, wurde als „unausgeglichenes Zytokinprofil“ bezeichnet.“Es wurde berichtet, dass Patienten mit NK-Zell-CAEBV-Krankheit einen höheren IL-13-Spiegel aufwiesen als Patienten mit T-Zell-Krankheit (27)., Die Plasmaspiegel bestimmter EBV-microRNAs, die aus dem BamH1 A-Fragment Rightward Transcript (BART) exprimiert werden, sind bei Personen mit CAEBV-Krankheit höher als bei Personen mit infektiöser Mononukleose oder gesunden Kontrollen (31). Diese Ergebnisse legen nahe, dass dies Biomarker sein können, die für die Verfolgung dieser Patienten nützlich sind.

Ätiologie

Erste Berichte deuteten darauf hin, dass die CAEBV-Krankheit auf einen ungewöhnlichen EBV-Stamm zurückzuführen sein könnte, der zu einer lytischen Replikation führt, aber für die Transformation beeinträchtigt ist (32, 33), oder auf einen Stamm mit einer Deletion im viralen Genom (34)., Eine nachfolgende Studie einer dieser Gruppen (35) zeigte jedoch, dass der nicht betroffene Vater des Patienten mit CAEBV-Krankheit und einige gesunde Kontrollen den gleichen lytischen Stamm des Virus aufwiesen wie der Patient mit CAEBV, was darauf hindeutet, dass der ungewöhnliche Stamm von EBV nicht die Ursache der Krankheit war.

Mehrere Merkmale von CAEBV deuten darauf hin, dass es wahrscheinlich eine genetische Ätiologie gibt. Erstens deutet die gestörte zytotoxische Aktivität von T-oder NK-Zellen (oben zitiert) darauf hin, dass die Krankheit auf eine Immunschwäche zurückzuführen sein könnte., Zweitens deutet die erhöhte Rate der Krankheit bei Asiaten oder Eingeborenen Mittel-oder Südamerikas darauf hin, dass der genetische Hintergrund eine Rolle bei der Krankheit spielen kann.

Eine Studie berichtete CAEBV bei Familienmitgliedern (36); Die jüngsten Fälle beschreiben jedoch nicht mehrere Familienmitglieder mit der Krankheit (16, 37). Studien haben keine konsistente Ursache für die CAEBV-Krankheit gefunden., Bei Patienten, die die Definition der CAEBV-B-Zellerkrankung erfüllten, wurden anschließend zusammengesetzte heterozygote Mutationen in Perforin (38), zusammengesetzte heterozygote Mutationen in Munc13-4 (39), homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen in Munc 18-2 (39, 40), eine heterozygote Funktionsgewinnmutation in Phosphoinositid-3-Kinase p110δ (41), eine Mutation in MAGT1 (42), eine Mutation in GATA2 (43) und homozygote Mutationen in mutationen in CTPS1 (44). In jedem der Patienten getestet, EBV, war vor allem in B-Zellen., Gegenwärtig wurde kein einziger genetischer Defekt mit einem großen Teil der Patienten mit CAEBV-Krankheit in Verbindung gebracht.

Eine kürzlich durchgeführte umfassende genetische Analyse mittels Ganz-Exom-Sequenzierung zeigte, dass Keimlinienmutationen bei CAEBV selten sind, somatische Treibermutationen jedoch häufig in EBV-infizierten Zellen gefunden werden (45). Es wurde gezeigt, dass sich in EBV-infizierten T/NK-Zellen Treibermutationen einschließlich DDX3X und anderen Genen ansammeln, die mit hämatologischen Malignitäten assoziiert sind. In einem Fall, in dem serielle Proben erhalten wurden, wurde die klonale Entwicklung von EBV-infizierten Zellen mit verzweigten Mutationen in DDX3X bestätigt., Mutationen in DDX3X treten häufig beim Burkitt-Lymphom und beim extranodalen NK/T-Zell-Lymphom auf (46, 47). Diese Ergebnisse zeigen, dass der serielle Erwerb von Mutationen in EBV-infizierten NK – oder T-Zellen das Potenzial hat, zu einer Transformation der Zellen zu führen und zur Lymphomagenese bei dieser Krankheit beitragen kann.

Obwohl bei der CAEBV-Krankheit kein einziger genetischer Defekt identifiziert wurde, wurden eine positive Assoziation mit humanem Leukozytenantigen (HLA) A26 und eine negative Assoziation mit B52 beobachtet (48)., Interessanterweise werden sowohl die Allele A26 als auch B52 häufig in Ostasien und Mexiko gesehen, wo die Prävalenz der Krankheit hoch ist. Assoziationen mit HLA-Loci wurden bei anderen EBV-assoziierten Malignitäten berichtet, die geografisch unterschiedliche Verteilungen aufweisen (49, 50).

CAEBV in den USA

In der größten in den USA gemeldeten CAEBV-Serie wurde EBV häufig in B-Zellen in Geweben von Patienten nachgewiesen, wobei Fälle von T-und NK-Zellerkrankungen seltener auftraten (16). Das Alter des Beginns lag zwischen 4 und 51 Jahren (Mittelwert 19 Jahre)., Patienten mit T-Zell-Krankheit waren jünger (Durchschnittsalter 7 Jahre) als diejenigen mit B-Zell-Krankheit (Durchschnittsalter 23 Jahre). Lymphadenopathie und Splenomegalie waren die häufigsten Anzeichen und Symptome, gefolgt von Fieber, Hepatitis, Hypogammaglobulinämie, Panzytopenie, Hämophagozytose und Hepatomegalie. Weniger häufige Symptome waren Pneumonitis, Erkrankungen des Zentralnervensystems und Peripherie-Neuropathie. Einige Patienten hatten B-Zell-Lymphopenie, andere hatten eine verringerte Anzahl von NK-Zellen und einige hatten eine geringe Anzahl beider Zellen., Todesfälle waren am häufigsten auf fortschreitende EBV-lymphoproliferative Erkrankungen oder opportunistische Infektionen zurückzuführen.

CAEBV in Asien

T oder NK cell CAEBV hat eine geografische Veranlagung, wobei die meisten Fälle in Ostasien und einige Fälle in indianischen Populationen in der westlichen Hemisphäre auftreten (16). Diese Verteilung ist analog zu der des extranodalen NK/T-Zell-Lymphoms, das auch als nasales NK/T-Zell-Lymphom bezeichnet wird. In Japan sind fast 60% der Fälle von CAEBV T-Zelltyp, während 40% NK-Zelltyp sind (37)., EBV-infizierte T-Zellen sind variabel: CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, CD4+ und CD8+ T-Zellen, CD4 – und CD8− T-Zellen und γδ-T-Zellen wurden alle als vorherrschender Zelltyp bei einzelnen Patienten mit CAEBV gemeldet. EBV-infizierte T – oder NK-Zellen exprimieren normalerweise zytotoxische Moleküle wie Perforin, Granzyme und intrazytoplasmatisches T-Zell-Antigen (TIA)-1 (51, 52), was darauf hinweist, dass sie einen zytotoxischen Zellphänotyp haben.

Das Alter zu Beginn der CAEBV in Asien reichte von 9 Monaten bis 53 Jahren (Mittelwert 11,3 Jahre) (20). Die Anzeichen und Symptome von CAEBV unterscheiden sich in der Häufigkeit in den USA und in Asien (Tabelle 1)., Typischerweise entwickeln Patienten in Asien Fieber, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie; Andere häufige Symptome sind Thrombozytopenie, Anämie, Hautausschlag, Durchfall und Uveitis (20). Die Krankheit wird manchmal durch hämophagozytisches Syndrom, Koagulopathie, Magengeschwür/Perforation, Beteiligung des Zentralnervensystems, Myokarditis, interstitielle Pneumonie, Multiorganversagen und Sepsis kompliziert (20). Interstitielle Pneumonie, Verkalkungen in Basalganglien und Koronaraneurysmen werden gelegentlich ohne Symptome beobachtet., Einige Patienten können Hautsymptome wie Überempfindlichkeit gegen Mückenstiche und Hydroa Vacciniforme haben. Patienten mit schwerer Mückenstichallergie haben im Allgemeinen EBV-infizierte NK-Zellen, während Patienten mit hydroa vacciniforme häufig EBV-infizierte γδ-T-Zellen haben (37). Patienten mit CAEBV entwickeln manchmal T – oder NK-Zellneoplasmen wie extranodales NK/T-Zell-Lymphom, aggressive NK-Zell-Leukämie und peripheres T-Zell-Lymphom (37).

Behandlung und Prognose

In Ermangelung einer Behandlung entwickeln Patienten mit CAEBV progressive zelluläre und humorale Immundefekte und entwickeln opportunistische Infektionen, Hämophagozytose, Multiorganversagen oder EBV-positive B -, T-oder NK-Zell-Lymphome (53). CAEBV ist resistent gegen antivirale Therapie, Interferon, intravenöses Immunglobulin und konventionelle Chemotherapie und hat daher eine schlechte Prognose., Viele andere Behandlungen wurden ausprobiert, darunter Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Kortikosteroide, autologe EBV-spezifische zytotoxische T-Zellen, Rituximab bei B-Zell-CAEV und die Kombination von Bortezomib und Ganciclovir. In einigen Fällen haben diese anderen Behandlungen zu einer vorübergehenden Verringerung der systemischen Symptome mit einer Verbesserung der Laboranomalien geführt; Die Krankheit kehrt jedoch schließlich zurück und die Patienten erliegen ihrer Krankheit, wenn sie sich keiner hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen.,

Das Überleben von Patienten mit T-Zell-Typ CAEBV ist signifikant niedriger als bei Patienten mit NK-Zell-Typ CAEBV (20). Die hämatopoetische Stammzelltransplantation allein ist eine heilende Behandlung der Krankheit, obwohl die Häufigkeit transplantationsbedingter Komplikationen hoch ist (54, 55).

Autorenbeiträge

Alle aufgeführten Autoren haben einen wesentlichen, direkten und intellektuellen Beitrag zur Arbeit geleistet und zur Veröffentlichung freigegeben.,

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Anerkennungen

Diese Arbeit wurde durch das Intramurale Forschungsprogramm des National Institute of Allergy and Infectious Diseases unterstützt. Wir danken Dr. Seiichi Kato, Aichi Cancer Institute, Japan für die mikrofotografie der Pathologie Folien.