3.3 Genetische Polymorphismen in Genen, die xenobiotische Enzyme kodieren, die an der HAA-Bioaktivierung beteiligt sind
Genetische Polymorphismen in Genen, die für Enzyme kodieren, die die Aktivierung und/oder Entgiftung von HAAs katalysieren, könnten interindividuelle Unterschiede in der Anfälligkeit für diese Gruppe von Karzinogenen erklären . Die konstitutiven P450 1A2-mRNA-Expressionswerte in der menschlichen Leber können um das 15-fache variieren, und die interindividuelle Expression von P450 1A2-Protein kann um das 60-fache variieren ., Umwelt-und Ernährungsfaktoren , unterschiedliche CPG-Methylierungsgrade und genetische Polymorphismen im Upstream-5′ – regulatorischen Bereich des P450 1A2-Gens , die das Niveau der P450 1A2-mRNA-Expression beeinflussen , können alle zu Variationen des P450 1A2-Proteinspiegels führen. Der Genotyp, der für den 60-fachen Bereich interindividueller Unterschiede in der menschlichen hepatischen P450 1A2-konstitutiven Expression >verantwortlich ist, ist jedoch noch nicht gut verstanden ., Im Gegensatz zu dem, was beim Menschen zu sehen ist, variiert die Menge an P450 1A2-Protein in der Leber von Inzuchtnagern nur um mehreresfach über verschiedene Stämme hinweg . Das Niveau der P450 1A2-Proteinexpression in der menschlichen Leber ist im Durchschnitt mehrere-bis 10-fach oder größer als das Niveau der P450 1A2-Expression in der Leber von Inzucht-Nagetieren . Die Unterschiede zwischen den Spezies in der Expression von P450 1A2, der katalytischen Aktivität und der Regioselektivität der P450 1A2-katalysierten Oxidation beeinflussen die toxikologischen Eigenschaften von HAAs und müssen bei jeder Bewertung des menschlichen Risikos berücksichtigt werden.,
Mehr als 20 genetische Polymorphismen wurden in diesen NAT-Genen identifiziert; Diese Polymorphismen können die katalytische Aktivität von NATs gegenüber AAs und HAAs beeinflussen . Beim Menschen wird ein häufiger genetischer Polymorphismus in Arylamin NAT2 beobachtet, was zu schnellen und langsamen Acetylierungsphänotypen führt. Das NAT2*4-Wildtyp-Allel ist mit dem Rapid Acetylierer-Phänotyp assoziiert, während das NAT2*5B-Allel der häufigste Haplotyp ist, der mit dem Slow Acetylierer-Phänotyp assoziiert ist ., Einige N-Hydroxy-AIA – und N-Hydroxy-pyrolytische HAAs werden bevorzugt oder ausschließlich durch das NAT2 4-Protein aktiviert, nicht jedoch durch das NAT2 5-Protein . Die Rolle des genetischen NAT2-Polymorphismus beim Harnblasenkrebsrisiko bei Fabrikarbeitern oder Tabakrauchern, die aromatischen Aminen ausgesetzt sind, ist gut dokumentiert . Dieses erhöhte Krebsrisiko wurde auf die beeinträchtigte Fähigkeit von langsamen N-Acetylierern zurückgeführt, aromatische Amine, die menschliche Blasenkarzinogene sind, zu entgiften ., Die epidemiologischen Daten zur Rolle des genetischen NAT2-Polymorphismus bei der Anfälligkeit für verschiedene Krebsarten legen nahe, dass die Rolle dieses Polymorphismus sowohl mit dem spezifischen Karzinogen als auch mit der Organstelle variiert .
Im Gegensatz zu aromatischen Aminen werden viele HAAs nicht durch NAT2 entgiftet, sondern ihre N-hydroxylierten Metaboliten werden durch NAT2 einer O-Acetylierung unterzogen, um reaktive N-Acetoxy-Zwischenprodukte zu bilden, die an DNA binden . Die epidemiologischen Studien zur Rolle der genetischen Polymorphismen von NAT2 und des Krebsrisikos von HAAs haben inkonsistente Ergebnisse erbracht ., Da beide Enzyme der Phase I und II zur Bioaktivierung von HAAs erforderlich sind, kann das Risiko bei Personen, die sowohl schnelle N-Oxidationsmittel als auch schnelle O-Acetylierer sind, deutlich erhöht sein. Zigarettenrauchen ist ein bekannter Risikofaktor für Darmkrebs . Zwei epidemiologische Studien berichteten über ein deutlich erhöhtes Risiko für Darmkrebs bei Personen, die Tabakraucher waren und häufig gut gekochtes Fleisch aßen. Sowohl Tabakrauch als auch gut gemachtes Fleisch sind Quellen für die Exposition gegenüber HAAs., Das erhöhte Krebsrisiko wurde nur bei Personen beobachtet, die eine hohe Aktivität sowohl der P450 1A2-als auch der NAT2-Enzyme besaßen; Diese Probanden hatten ein bis zu 8,8-fach erhöhtes Risiko für Darmkrebs . Es ist bemerkenswert, dass AaC, ein Karzinogen, das in erheblichen Mengen in Tabakrauch und gut gekochtem Fleisch gebildet wird, ein starkes genotoxisches Mittel im Dickdarm von Nagetieren ist .
Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in den SULT-Genen können zu funktionellen Veränderungen der Stabilität oder katalytischen Aktivität des Translatorproteins führen., Im Allgemeinen sind diese SNPs in der Bevölkerung ziemlich ungewöhnlich, aber einige, vor allem für SULT Isoform 1A1, sind üblich. Sie wurden nicht nur mit dem Krebsrisiko für eine Vielzahl von Tumorstellen in Verbindung gebracht, sondern auch mit der Reaktion auf therapeutische Mittel . Die epidemiologischen Studien zu genetischen Polymorphismen des SULTs und dem von HAAs ausgehenden Krebsrisiko sind begrenzt und haben inkonsistente Ergebnisse geliefert. Ein GC → AT-Übergang am Codon 213 (CGC/Arg zu CAC/His) des Gens M1A1 ist ein häufiger genetischer Polymorphismus ., Das Genprodukt dieses Allels weist eine wesentlich geringere Enzymaktivität auf als das Genprodukt des Wildtyp-Allels. Frauen, die den Arg/Arg-Genotyp (H1A1*1) besitzen und häufig gut gekochtes Fleisch aßen, hatten ein erhöhtes Brustkrebsrisiko (Odds ratio 3.6); Bei Frauen mit dem His/His-Genotyp war bei dieser Subpopulation von Frauen, die Fleisch aßen, kein solcher Zusammenhang offensichtlich . Somit schützte der His/His-Genotyp, der durch eine schlechte Bioaktivierung von HONH-HAAs und HONH-AAs gekennzeichnet war , bei dieser oben beschriebenen exponierten Population vor Brustkrebs., Andere Studien sind gerechtfertigt, um diese Beobachtung zu bestätigen. Es wurde jedoch nicht nachgewiesen, dass genetische Polymorphismen in SULT1A1 und SULT1A2 das Darmkrebsrisiko beeinflussen , und das SULT1A1*2-Allel zeigte keinen Zusammenhang mit dem Prostatakrebsrisiko .