Mandel wurde am 29. November 1955 in Toronto, Ontario geboren. Er wuchs mit einer ungesunden Angst vor Keimen auf, die sich weigerten, seine Schuhe zu binden. Auch mit ADHS zu kämpfen, war die High School eine schwierige Zeit für den Komiker, der schließlich ausfiel, nachdem er wegen praktischer Witze über Kommilitonen ausgewiesen worden war.
Nachdem er die Schule verlassen hatte, wurde er Teppichverkäufer und begann eine Stand-up-Routine. Während der Durchführung seiner Routine bei Yuk Yuk in Toronto bekam er schließlich eine einwöchige Buchung Feature Act im Jahr 1978., Auf einer Reise nach Los Angeles spielte Mandel ein Set im Comedy Store, was dazu führte, dass er dort regelmäßig auftrat. Während eines sechsjährigen Laufs in St. Petersburg 1982 machte er sich in den USA national bemerkbar und spielte Dr. Wayne Fiscus. Während dieser Zeit sprach er auch Gizmo in der 1984 Hit Gremlins, und seine 1990 Fortsetzung Gremlins 2: The New Batch. Für die ersten beiden Staffeln von Muppet Babies sprach er Bunsen Honigtau, Animal und Skeeter. Mandel ging über Schauspielrollen hinaus und war von 1990 bis 1998 der Schöpfer und ausführende Produzent von Bobbys Welt.,
Im Jahr 2005 fand Mandel seinen größten Erfolg als Game-Show-Host für Deal or No Deal. Markenzeichen seiner Unterschrift Fauststoß, um Händeschütteln zu vermeiden, Mandel enthüllte der Welt schließlich, wie schlimm seine Zwangsstörung war. Überprüfen Türgriffe 32 Mal, Waschen seine Hände, bis sie roh waren, weigern sich, Handschienen und öffentliche Badezimmer zu berühren, um nur einige zu nennen, Mandel nutzte seinen neu gefundenen Ruhm, um Licht auf das Stigma der psychischen Gesundheit zu werfen und auf dem Capitol Hill auszusagen. 2008 veröffentlichte er eine Autobiografie mit dem Titel „Here‘ s the Deal: Don ‚t Touch Me“, die leicht leuchtet, sich aber auch über seine irrationalen Ängste lustig macht.,
Derzeit ist Mandel ein Richter auf America ‚ s Got Talent, die seine Angst vor Keimen eine Reihe von Malen von verschiedenen Handlungen gezeigt hat. Nichts davon hat ihn jedoch davon abgehalten, diese Probleme besser zu sensibilisieren, um Menschen auf der ganzen Welt zu helfen.
