GLP-1 és inzulinszekréció
az ATP-érzékeny útvonal áttekintése.
a glükóz-stimulált inzulinszekréciót (GSIS) számos ionos és nemionos jelátviteli útvonal szabályozza, más néven KATP-függő és-független utak (34,35). Az inger-szekréciós tengelykapcsoló KATP-függő mechanizmusát az ábra vizsgálja. 1., Általánosságban elmondható, hogy a β-sejt az inzulinszekréciót a glükóz metabolizmusán keresztül az uralkodó vércukorszinthez igazítja. Amikor a glükózszint emelkedik, a glikolízis sebessége nő, ami szubsztrátokat (főleg piruvátot) generál a mitokondriális oxidatív anyagcseréhez, amelynek eredménye az ATP generálása, vagy pontosabban az ATP-ADP arány növekedése (36). Ez az esemény biztosítja a glükóz stimulus és az inzulinszekréció közötti funkcionális kapcsolatot., Ennek az aránynak a növekedése a β-sejt KATP csatornák bezárását okozza, ami plazmamembrán depolarizációhoz, feszültségfüggő Ca2+ csatornák (Vdcc-k) aktiválásához, valamint a Ca2+ (i) intracelluláris koncentrációjának növekedéséhez vezet, amely az inzulinszekréció fő kiváltója. A β-sejtek repolarizációját valószínűleg feszültségfüggő k+ (Kv) csatornák és Ca2+-érzékeny feszültségfüggő k+ (KCa) csatornák (37) közvetítik, amelyek a glükóz által indukált membrán depolarizációra adott válaszként megnyílnak a K+külső fluxusának helyreállítása érdekében., A GLP-1-et a GSIS modulálására javasolják a KATP-függő inzulinszekrécióban részt vevő több ioncsatorna aktivitásának szabályozásával, valamint a csatornamodulációtól távol eső lépésekkel.
GLP-1 és β-sejtes KATP csatornák.
a GLP-1 számos megfigyelt sejtes hatásának egyike a β-sejtes KATP csatornák gátlása (38-40). A KATP csatorna bezárása által kiváltott membrándepolarizáció Ca2 + beáramlást indít a Vdcc-ken keresztül, és kiváltja az inzulin exocytotikus felszabadulását., A 2.ábra a GLP-1 membránpotenciálra gyakorolt excitáló hatását és gátló hatását mutatja mind az Ins-1 sejtekből származó natív KATP-csatorna áramokra, mind a rekombináns KATP-csatornák által közvetített áramokra (SUR1/Kir6.2) a GLP-1 receptorral koexpresszálva egy emlős sejtvonalban. A fiziológiai következményeit, GLP-1-megkönnyítette KATP csatorna lezárás lenne, hogy 1) fokozza az ingerlékenység, a sejtek már a küszöbérték felett az inzulin kibocsátás 2) arányának növelése β-sejtek aktívan kiválasztó inzulin a vércukorszintet általában subthreshold számára az inzulin felszabadulását.,
a konszenzus nézet az, hogy a GLP-1 gátló hatása a KATP csatornákra cAMP/PKA-függő (38-41), bár egy patkány β-sejtekkel végzett vizsgálat nem ért egyet (42). Ezt az állítást Suga et al. (42) arra a megállapításra épül, hogy a specifikus PKA inhibitor RP-táborok (100 µmol/l) nem tudták megakadályozni a GLP-1 által kiváltott teljes sejt depolarizációját és csökkenését. Az Rp-táborok PKA-gátlásának teljességét meg kell kérdőjelezni, mivel ugyanabban a vizsgálatban a forskolin jelentős inzulinszekréciót váltott ki még Rp-táborok jelenlétében is. Másodszor, Suga et al., javasoljuk, hogy a GLP-1 A KATP csatorna ATP érzékenységének enyhe növekedését okozza úgy, hogy alacsony mikromoláris ATP koncentrációknál a KATP csatorna érzékenyebb lesz a lezárásra. A normál patkány hasnyálmirigy-β-sejtben azonban az ATP millimoláris szintje jelen van (43), és ezen fiziológiai ATP-szinteken a GLP-1 hiányában és jelenlétében nagyon hasonló KATP-csatorna nyílt valószínűsége (Po) várható az alábbiak szerint. Számításaink azt mutatják, hogy az intracelluláris 2 mmol/l, a KATP csatorna po 0,005-ről 0,003-ra csökken GLP-1 jelenlétében., Valószínű, hogy az ATP érzékenység bal oldali eltolódása GLP-1 jelenlétében történik. Azonban a megfigyelt nagysága GLP-1-indukált KATP áramcsökkenés látható egész sejt patch-bilincs felvételek (ábra. 2) valószínűleg túl nagy ahhoz, hogy kizárólag a Suga et al adataiból kiszámított Po kis csökkenésével lehessen elszámolni. (42). Laboratóriumunk legújabb munkája kimutatta, hogy a H-89 (44) membrán-permeant specifikus PKA inhibitor képes teljes mértékben gátolni a KATP áramcsökkentését a GLP-1 (45) segítségével., Sőt, mások hasonló eredményeket mutattak az Rp-8-Br-cAMPS használatával, amely az Rp-táborok membránáteresztő analógja (38,41). Az intézkedések a GLP-1, a KATP csatornák is kiterjedhet más jelátviteli mert KATP csatorna gátlása által GLP-1 egér β-sejtek igazolta, hogy kalmodulin függő, használja a kalmodulin-gátlók W-7 calmidazolium (46).
a GLP-1 intézkedések glükózfüggősége jól megalapozott, bár ennek a függőségnek a pontos mechanizmusai nem egyértelműek (41,47)., A KATP-csatornán a PKA sejtszintű hatása azonban kapcsolatot teremthet e kináz és a GLP-1 glükózérzékenysége között. Más csoportok kimutatták, hogy a PKA (cPKA) katalitikus alegységének KATP-csatornákat tartalmazó kivágott foltokhoz való hozzáadása a KATP-áram fokozódását eredményezi (39,48). Laboratóriumunk nemrégiben kimutatta, hogy a cpka hatása a KATP áramra az ADP-től (45) függ. Ha az ADP szintje emelkedik, a cpka növeli a KATP csatorna áramát rekombináns rendszerben, összhangban a Lin et al eredményeivel. (39)., Ezzel szemben, mivel az ADP szintje csökken, a CPKA csökkenti a KATP áramot (45). Fiziológiailag ez a β-sejt izgatottságának elhanyagolható fokozódását eredményezheti, ha a glükózszint alacsony (magas ), míg amikor a glükózszint emelkedik (alacsony ), a KATP-csatornák GLP-1 által közvetített lezárása PKA-függő úton membrán depolarizációhoz és a β-sejt izgatottságának későbbi növekedéséhez vezet., Különös figyelmet kell fordítani a celluláris ATP-ADP arányra, amikor figyelembe vesszük a KATP csatorna aktivitását, mivel ez az arány változása, nem csupán az intracelluláris önmagában bekövetkező változások, amelyek szabályozzák a KATP csatornák aktivitását az ép β-sejtben. A szabad ATP nagymértékben pufferelődik a sejten belül membránnal és citoszolos Atpázokkal (43), és az előrejelzések szerint nem változik jelentősen a glükóz metabolizmusának növekedésével (36). Ezzel szemben az ADP kölcsönös változása, amely nem azonos mértékben pufferelt, jelentősebb, és az ATP-ADP Arány változását eredményezi (36)., Valójában az ADP fontosságát a β-sejtes KATP csatorna aktivitásának szabályozásában bizonyították, mivel a humán KATP csatorna ADP-érzékelő régiójának mutációi kontrollálatlan inzulinszekrécióhoz és hipoglikémiához vezetnek (49). A PKA foszforilációs hely(ek) molekuláris identitása jelentős, és még mindig vizsgálat alatt áll. Mind a Kir6.,2 SUR1 alegységek a KATP csatornát tartalmaznak vélt cél szekvenciák a PKA által közvetített foszforiláció (39,48), valamint rendszeres mutáció ezek a maradékok kell tisztázni, hogy a relatív hozzájárulását ezeket az oldalakat, hogy a keresetet a PKA a KATP csatorna.
GLP-1, VDCCs és intracelluláris Ca2+ tárolók.
a GLP-1 kimutatták, hogy az egér, patkány és humán β-sejtek (38,50–52) Vdc-jein keresztül fokozza az áramokat, bár ennek a hatásnak a nagysága változó, és gyakran nem éri el a statisztikai szignifikanciát., Egyetlen humán β-sejtben kimutatták, hogy a GLP-1 növeli az L – típusú VDCC aktivitást és a depolarizáció által kiváltott intracelluláris kalcium-tranziensek amplitúdóját, ami a GLP-1-potenciált exocitózis növekedésének 40% – át tette ki (52). Bár az L-típusú Vdcc-K klasszikusan tekintik a Ca2+ beáramlás fő szabályozóinak, amelyek inzulinszekrécióhoz vezetnek, a β-sejtekről ismert, hogy több Ca2+ csatorna izoformát fejeznek ki (53). Pereverzev et al. (54) a közelmúltban arról számoltak be, hogy a Cav2.3 A1E-izoformájú egerekben csökkent a glükóz tolerancia és csökkent a glükózra adott inzulinválasz., Úgy gondolják, hogy ennek a csatornának a g-fehérje szabályozása in vitro modulálhatja az inzulinszekréciót a vdcc-k muszkarin acetilkolin receptor szabályozása alapján (55).
a GLP-1 receptorral transzfektált HIT-T15 insulinoma sejtekben azt találtuk, hogy a GLP-1 a feszültségfüggő Ca2+ áramok növekedését okozza (lásd 56.és 1. ábra). 3A). Ez legalább részben annak köszönhető, hogy a feszültségfüggőség bal oldali eltolódása az aktiválás hatására emlékeztet a VDCC foszforiláció hatására a PKA által (57,58)., Mi is megfigyelhető jobbra shift a feszültség függése a steady-state inaktiválása olyan, hogy a jelenléte a GLP-1, kevésbé csatornák hatékonyan inaktivált egy adott gazdaság potenciális (50). Ezt támogatja Britsch et al. (50), akik azt sugallják, hogy az egér β-sejtek GLP-1 kezelése lassítja a feszültségfüggő Ca2 + áramok inaktiválását. Ezenkívül a GLP-1 az intracelluláris kalcium növekedéséhez vezetett csak glükóz hozzáadása után, amelyet részben a VDCC antagonisták blokkoltak (ábra. 3C)., A GLP-1 Ca2 + áramok fokozására való képessége, mint például a KATP csatornákra gyakorolt hatás, táborfüggő (51,52), az RP-táborok azon képességén alapul, hogy megakadályozzák az áramlatok növekedését. Valójában a patkány β-sejtek dibutiril-ciklikus erősítővel, membránáteresztő cAMP analóggal történő kezelése megismételte a GLP-1 hatását a Ca2+ áramokra (51)., Továbbá a tanulmányok (56), a VDCC válasz, hogy a GLP-1, elveszett a HIT-T15 expresszáló sejtek egy mutáns GLP-1 receptor hiányzik a kritikus maradékok szükséges csatlakozó adenylyl cikláz, mivel VDCC tevékenység még mindig lehet fokozni, az a tábor független agonista BAYK8644. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy egy a-kináz rögzítő fehérje (AKAP), az AKAP18 a PKA-t vdcc-kre célozza, és hogy ez a kináz részt vehet ezen csatornák GLP-1 modulációjában (59).,
amellett, hogy hatással VDCCs, GLP-1, tud mozgósítani, intracelluláris kalcium tárolja a cAMP-függő módon (60,61), ami hozzájárul az oszcilláló nem válasz, hogy a GLP-1, láttam a HIT-T15 sejtek (Fig. 3C) (62). Tanulmányaink azt sugallják, hogy a GLP-1 alkalmazás oszcillációkat eredményez az I-ben a HIT-T15 sejtekben, és ezeket az oszcillációkat nem szüntetik meg (bár amplitúdójuk csökken) az extracelluláris Ca2+ eltávolításával vagy a VDCC blokáddal (ábra. 3C)., Valójában számos sejttípusban az agonista által kiváltott Ca2+ oszcillációkat elsősorban az inozitol-triszfoszfát (IP3) és/vagy a ryanodinérzékeny tárolók (63-65) által okozott Ca2+ felszabadulás okozza. A β-sejtekben a GLP-1 nagymértékben mobilizálja a Ca2 + tárolókat a ryanodin receptor (valószínűleg a 2. típusú izoform, RYR-2) érzékenyítésével a Ca2+által indukált Ca2+ felszabadulás (CICR) (61,66) folyamatához. Számos tanulmány kimutatta, hogy a GLP-1 PKA-független módon növelheti az i-t (67-69)., Ezt a mechanizmust a közelmúltban a ryanodinérzékeny tárolókból származó CICR-nek tulajdonították a cAMP-szabályozott guanin nukleotidcsere-faktor II (GEF-II vagy Epac2) révén, valamint annak kölcsönhatása a Ras-hoz kapcsolódó kis G-protein Rap1 vagy a Rab3 kis G-protein effektor Rim2 (68). A cAMP-GEF-II-Rim2 fontosságát bizonyították, mivel ennek a komplexnek az inaktiválása (antiszenzív oligonukleotidok vagy mutáns konstrukciók révén) gyengítette az egér-szigetek vagy a MIN6 insulinoma sejtek GLP-1 (67) szekréciós válaszát., Mivel a tábor affinitása a PKA-hoz sokkal magasabb (∼100 nmol/l), mint a cAMP-GEF-II (∼10 mmol / l), érdekes feltételezni, hogy a GLP-1-stimulált cAMP-GEF-II útvonal a helyi tábor növekedésén működhet, nem pedig a globális változásokon., Bár a GLP-1 receptorjelzés stimulálja az IP3 termelést a GLP-1 receptor expresszáló COS sejtekben (70), az IP3-érzékeny Ca2+ üzletek szerepe a global I-ben kétséges, mivel az elsődleges β-sejtekben a GLP-1-stimulált IP3 termelés állítólag minimális (71,72), és az IP3 receptor antagonista xestospongin C nem blokkolta az intracelluláris Ca2+ üzletek felszabadulását forskolin kezeléssel (68). A Nakagaki et al tanulmányai azonban az inzulingranulátumokból származó IP3-szabályozott Ca2+ felszabadulást javasoltak., (62), akik azt sugallják, hogy a GLP-1 egyedileg szabályozhatja az intracelluláris kalcium időbeli és térbeli felszabadulását helyi IP3 jelátvitel útján. Így az intracelluláris üzletek GLP-1-mediált felszabadulása, valamint a Ca2 + vdcc-ken keresztül történő bejutásának potenciálása valószínűleg hozzájárul a GLP-1 inzulinotróp hatásához.
GLP-1 és β-sejtes Kv csatornák.
feszültségfüggő K + áramok, például a Kv vagy KCa csatornák által közvetített áramok depolarizáló inger, például glükóz (37) után közvetítik a β-sejtek repolarizációját., Nemrég beszámoltunk arról, hogy a Kv1 és a Kv2 család csatornái szabályozzák az inzulinszekréciót, mert a domináns-negatív funkcionális kiesést bármelyik csatorna család fokozta a GSIS-t (73). A Kv2.1 csatornák közvetítik ennek a hatásnak a többségét (>60%), amelynek mechanizmusa fokozott glükóz-stimulált membrán depolarizációt és Ca2+ belépést foglal magában (nem publikált megfigyelések). Mivel a β-sejtes Kv-áramok az inzulinszekréció erős glükózfüggő szabályozói, feltételeztük, hogy a fiziológiai titkok, például a GLP-1, szabályozhatják a Kv csatorna működését., Valóban, jelentjük, máshol is ez a kiegészítés, hogy a GLP-1 receptor agonista exendin 4 gátolja a feszültség-függő külső K+ áram patkány β-sejtek feszültség-szorított az egész-sejtes konfigurációs 40% – kal, valamint jelentősen meghosszabbítja az idő, persze, a β-sejt repolarization után átmeneti depolarization a jelenlegi injekció. Ez összehasonlítható az Általános KV csatorna antagonista tetraetilammóniummal elért k+ áramlatok 86% – os csökkenésével. GLP-1 antagonizált feszültségfüggő külső k+ áramok patkány β-sejtekben glükóz hiányában., Ez a hatás azonban továbbra is hozzájárulhat a GLP-1 inzulinotróp hatásának glükózfüggőségéhez, mivel a KV csatornák általában nem várhatóan aktívak a sejtmembrán glükóz által indukált depolarizációja után (37). Ezenkívül, hasonlóan a GLP-1 más, fent említett ioncsatornákra gyakorolt hatásához, a β-sejtes KV csatornák exendin 4-mediált gátlása a cAMP jelátvitelétől függ. Egy nemrégiben készült tanulmány azonban azt sugallta, hogy a táborjelzés önmagában nem elegendő a feszültségfüggő k+ áramok antagonizálásához egy inzulinszekréciós sejtvezetékben (INS-1) (74).,
számos tanulmány írta le a feszültségfüggő k+ áramok hormon által közvetített változásainak hatásait, mind izgató, mind gátló hatást. Ezeknek a hatásoknak a legjellemzőbb jellemzője a limfociták feszültségfüggő k + áramcsökkenése, valamint a szív myocyták upregulációja (75,76). Mindkét szövetben a cAMP/PKA jelátviteli útvonal szerepet játszott ezen csatornák szabályozásában (76,77)., A jelentések szerint a cAMP csökkentheti a feszültségfüggő k+ áramokat a Murin limfocitákban (76) és az agyalapi mirigy sejtvonalában (78), de fokozza a feszültségfüggő k+ áramokat a szív myocitákban (77), ezt a megállapítást a béka pitvari myocyták (79) és az óriás tintahal axon (80) egycsatornás szintjén megerősítették., Foszforiláció közvetlenül a csatornán fordulhat elő, mivel a pitvari Kv-csatorna PKA foszforilációja az NH2-terminus fokozott csatornaaktivitása közelében (81), valamint a Kv1-csatorna α-alegységek foszforilációja szabályozza ezen csatornák gátlásának mértékét, amelyet egy szabályozó β-alegység (82) biztosít. Maguk a β-alegységek foszforilációja is modulálhatja a szabályozó kölcsönhatást a pórusképző α-alegységekkel (83). Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a kardiális Kv csatorna (KvLQT) tábor általi szabályozása AKAP15/18 vagy AKAP79 (84) kifejezését igényli., Ezenkívül a feszültségfüggő k + áram növekedése szerepet játszik az epinefrin által kiváltott gátlásban az ob/ob és +/+ egér β-sejtekben (85) az I glükózfüggő növekedésének, mivel a hatást a tetraetilammónium megfordította. Érdekes, hogy az epinefrin i-re gyakorolt gátló hatását az adenilil-cikláz aktivátor forskolin (85) is megfordította. Ezért úgy gondoljuk, hogy vannak olyan bizonyítékok, amelyek arra utalnak, hogy a KV-áramok hormonális modulációja fiziológiailag fontos. Pontosabban, ezeknek az áramoknak a GLP-1 gátlása várhatóan fokozott β-sejt ingerlékenységhez vezet.,
GLP-1 és egyéb β-sejtes ioncsatornák.
az intracelluláris tábor növekedése már régóta ismert, hogy fokozza a Na + áramokat (86), olyan hatást, amelyet a PKA közvetlen csatornás foszforilációjával lehet közvetíteni (87). A táborra adott átmeneti Na+ aktuális választ először a gastropod neuronokban írták le, és INa-nak(cAMP) (88) nevezték., Az inzulint szekretáló sejtekben az mstrpc4 és az LTRPC2 nem szelektív kationgének RNS expresszióját a közelmúltban észlelték az insulinoma sejtekben és az emberi szigetekben (89), a cAMP pedig arról számolt be, hogy indukálja az mNSC1 gén expresszióját, amely egy egér nem specifikus kationcsatornát (NSCC) kódol (90). Úgy gondolják, hogy a GLP-1 fokozza az NSCC-t, amely túlnyomórészt Na+ áramokat hordoz (91,92). Ez a hatás keresztül történik GLP-1 aktiválása tábor jelzés, majd engedje el az intracelluláris Ca2+ üzletek szolgálhat még egy fontos modulációs út a GLP-1, a β-sejt (40)., Nem világos, hogy a GLP-1 által aktivált NSC-k megfelelnek-e a Ca2+ – érzékelő receptor aktiválásával előállított nem szelektív kationáramnak (93), de ez utóbbi hatás nem jelenti a GS alegység aktiválását, ezért nem vonhatja be a cAMP/PKA útvonalat.
kevéssé ismert a GLP-1 más ioncsatornákra gyakorolt hatása. Sejtduzzanat-aktivált Cl-áramokat észleltek az inzulinszekréciós sejtekben (94), de ezeknek a csatornáknak az inzulinszekrécióban betöltött szerepe nem tisztázott., A CL− csatornákat, például a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség szabályozóját és a kifelé egyenirányító Cl-csatornákat cAMP/PKA jelzéssel (95) aktiválják. Ha a β-sejtben fordul elő, ez a hatás elősegíti a depolarizációt. Egy jelentés azt sugallja, hogy a GLP-1, aktiválja a Ca2+-érzékeny Cl− jelenlegi Xenopus petesejtek fejezi ki a GLP-1 receptor (96), olyan hatás, ami volt függ Ins(1,4,5)P3-függő intracelluláris Ca2+ mozgósítás (96). Meg kell azonban határozni, hogy a GLP-1 stimulálhatja− e a CL-áramokat az inzulinszekréciós sejtekben.
GLP-1 és exocytosis.,
a glükóz stimuláló hatást fejthet ki az inzulin exocitózisra, függetlenül a KATP csatornák gátlása által kezdeményezett jól jellemzett hatásoktól. Ennek az útnak a fontosságát részben az a tény is megvalósíthatja, hogy a KATP-ben (Kir 6.2 vagy SUR1) célzott zavarral rendelkező egerek nem mutatnak nyilvánvaló rendellenességeket a glükóz toleranciában (97,98). A KATP-független inzulinszekréció nem jól ismert, és úgy gondolják, hogy számos olyan jelet tartalmaz, amelyek nemionikus célokra hatnak, különösen az exocitózis disztális lépései., Javasolták, hogy ehhez a stimuláló hatáshoz glükózmetabolizmusra van szükség, és a valószínű jelek közé tartozik az ATP, a cAMP, a glutamát és a malonyl-CoA (Rev.99-ben és 100-ban). Tekintettel arra, hogy az ATP, a cAMP és a PKA mind szerepet játszik az exocitotikus folyamatban, feltételezhető, hogy a GLP-1 hatással lehet az ioncsatornákra gyakorolt hatásokra, ami tovább növeli az inzulinszekréciót. Köztudott, hogy a GLP-1 által indukált cAMP akkumulációt és PKA aktivációt gátló hatások gátolják az inzulinszekréciót, ami arra utal, hogy a cAMP és/vagy a PKA a kézenfekvő hatásfok (101)., Az egér β-sejtjeiben az exocitózisnak csak egy töredékét lehet elszámolni az inger-szekréciós kapcsolással (102). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a tábor indukálja szekréció jelenlétében alacsony és magas i, azt javasoljuk, hogy cAMP érzékenyíti az exocytotic gépek. A fotoreleasable cAMP és PKA inhibitorok alkalmazásával végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a cAMP PKA-függő és független hatást vált ki az exocitózisra. Úgy tűnik, hogy a PKA aktiválásától független tábor növekedése felgyorsítja a β-sejtekben könnyen felszabadítható medence exocitózisát (103)., A szekréciós granulátumok PKA-függő mobilizálása, ellentétben a cAMP generációjával, úgy tűnik, hogy glükóz metabolizmust igényel (megnövekedett ATP/ADP), és magában foglalja a granulátumok transzlokációját (103,104). Ez a hatás növelné a könnyen felszabadítható medence méretét, növelné a medence feltöltésének sebességét, és fokozná az exocitózist. Mivel a GLP-1 növelheti mind a cAMP, mind a PKA-t, az exocitózisra gyakorolt hatások ezen adatokból származhatnak., A GLP-1 hatásának számos potenciális célfehérje van, beleértve a β-sejtben oldódó n-etilmaleimid-érzékeny faktorhoz kötődő fehérje receptor (pergő) fehérjéket (105).
GLP-1 és intracelluláris energia homeosztázis.
a klonális β-sejtekkel végzett legújabb vizsgálatok arra utalnak, hogy a GLP-1 inzulinotróp hatását részben a hormonérzékeny lipáz (HSL) (106) PKA-függő stimulációja közvetíti. Javasolt, hogy a GLP-1 lipolitikus hatása a trigiceridek β-sejtekben szabad zsírsavakká történő lebontását okozza, amelyeket ezután hosszú láncú CoA-ra alakítanak át., A szabad zsírsavak növekedése ezután szubsztrátja lehet a mitokondriális oxidációnak és az ATP termelésnek, ami az intracelluláris ATP-ADP arány nagyobb növekedéséhez és a KATP-csatornák további gátlásához vezet. Továbbá, mivel az ATP maga is befolyásolhatja az exocitózist, a GLP-1 néhány hatása lehet az exocitózis disztális lépéseinek megcélzása, amint azt fentebb említettük. Számos tanulmányban kimutatták, hogy az ATP jelentősen megkönnyíti az exocitózist a celluláris depolarizációtól függetlenül, de a Ca2+ – tól (99) függ., Így egy másik potenciális mechanizmus magyarázhatja a GLP-1 által kiváltott inzulinszekréciót.