KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI
hatásmechanizmus
EMLA Krémmel (lidocain 2,5% – prilocaine 2.5%), alkalmazott, hogy ép bőrrel underocclusive öltözködés, biztosítja a bőr fájdalomcsillapítás a kiadás a lidokain prilocaine a krém theepidermal valamint a bőrön át réteg a bőr, valamint a felhalmozási lidokain prilocaine a közelben ofdermal fájdalom receptorok, illetve idegvégződéseket. A lidokain és a prilokain amid típusú helyi érzéstelenítő szerek., Bothlidocaine, valamint prilocaine stabilizálni neuronális membránok azáltal, hogy gátolja az ionos bekövetkezéséről szükséges a initiationand vezetés az impulzusokat, ezáltal megvalósítja helyi érzéstelenítő akció.
a dermális fájdalomcsillapítás kialakulása, mélysége és időtartama az EMLA Cream által biztosított ép bőrön elsősorban az alkalmazás időtartamától függ. Kellő fájdalomcsillapító hatás klinikai eljárások, például intravenouscatheter elhelyezését, illetve a vérvételt, EMLA Krémmel kell alkalmazni alatt egy záró öltözködés legalább 1óra., Annak érdekében, hogy dermális fájdalomcsillapítást biztosítson olyan klinikai eljárásokhoz, mint például az osztott bőr graft betakarítása, az EMLA Krémetlegalább 2 órán át okklúziós kötszer alatt kell alkalmazni. Kielégítő dermális fájdalomcsillapítás érhető el 1 hourafter alkalmazás, eléri a maximális 2-3 óra, és továbbra is fennáll 1-2 órával az eltávolítás után. A genitális nyálkahártya felszívódása gyorsabb, a kezdeti idő rövidebb (5-10 perc), mint az intakt bőrre történő alkalmazás után.,Miután egy 5-10 perces alkalmazása EMLA krém női genitális nyálkahártya, az átlagos időtartama effectiveanalgesia egy argon lézer inger (ami éles, szúró fájdalom) volt 15-20 perc (individualvariations tartományban 5-45 perc).
az EMLA krém dermális alkalmazása átmeneti, helyi elszíneződést okozhat, amelyet átmeneti, lokális vörösség vagy erythema követ.
farmakokinetika
az EMLA krém a lidokain 2,5% és a prilokain 2,5% eutektikus keveréke, amelyet vízemulzióban anoilként állítanak elő., Ebben az eutektikus keverékben mindkét anesztetikum szobahőmérsékleten folyékony (lásd a leírást), és mind a prilokain, mind a lidokain penetrációja és ezt követő szisztémás felszívódása megegyezik azzal, ami akkor látható, ha minden egyes kristályos komponenst külön-külön, 2,5% – os helyi krémként alkalmazunk.
felszívódás
az EMLA krémből szisztematikusan felszívódó lidokain és prilokain mennyisége közvetlenül kapcsolódik mind az alkalmazás időtartamához, mind pedig ahhoz a területhez, amelyen alkalmazzák. Két gyógyszerben 60 g EMLA krém (1,5 g lidokain és 1.,5 g prilokain) 400 cm2-es ép bőrre került a combon, majd egy okklúziós kötszer borította. Az alanyokat ezután úgy randomizálták, hogy az alanyok egyik fele 3 óra elteltével eltávolította az okklúziós kötszert és a maradék krémet, míg a maradék 24 órán át a helyén maradt. E vizsgálatok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.,
1. TÁBLÁZAT: Felszívódását Lidokain Prilocaine a EMLA Krémmel: Normál Önkéntesek (N=16)
Ha 60 g EMLA Krémmel alkalmazták, több mint 400 cm2 24 órában, a csúcs a vér lidocain areapproximately 1/20 a szisztémás toxikus szintet. Hasonlóképpen, a maximális prilokainszint körülbelül 1/36 a toxikus szint. Egy farmakokinetikai vizsgálatban EMLA krémet alkalmaztak a pénisz bőrére 20 felnőtt férfi betegnél, 0,5-3,3 g adagban 15 percen keresztül. A lidokain és a prilokain plazmakoncentrációja az EMLACream alkalmazását követően ebben a vizsgálatban következetesen alacsony volt (2.,5-16 ng/mL lidokainra és 2,5-7 ng / mL forprilokainra). Az EMLA krém alkalmazása törött vagy gyulladt bőrre, vagy legalább 2000 cm2 bőrre, ahol mindkét anesztetikum felszívódik, magasabb plazmaszintet eredményezhet,amely érzékeny egyéneknél szisztémás farmakológiai választ eredményezhet.
a nemi szervek nyálkahártyájára alkalmazott EMLA krém felszívódását két nyílt klinikai vizsgálatban tanulmányozták. Huszonkilenc beteg 10 g EMLA krémet kapott 10-60 percig a hüvelyi paráznákban.,Plazma koncentráció lidokain prilocaine következő EMLA Krémmel alkalmazás, ezek a vizsgálatok rangedfrom 148 641 ng/mL lidocain 40 346 ng/mL prilocaine idő, hogy elérje maximumconcentration (tmax) távolsági 21-től 125 perc lidokain 21-től 95 perc prilocaine.Ezek a szintek jóval alacsonyabbak, mint a szisztémás toxicitást várhatóan előidéző koncentrációk (lidokain és prilokain esetében körülbelül 5000ng/mL).,
Eloszlás
a prilokain nagyobb eloszlási térfogata a megfigyelt prilokain alacsonyabb plazmakoncentrációit eredményezi, ha azonos mennyiségű prilokain és lidokain kerül beadásra. Az ofEMLA krém alkalmazásával előállított koncentrációkban a lidokain körülbelül 70% – ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az alfa-1-savhoz glycoprotein.At sokkal magasabb plazmakoncentráció (1-4 µg / mL szabad bázis) a lidokain plazmafehérjékhez való kötődése függkoncentráció. A prilokain 55% – ban kötődik a plazmafehérjékhez., Mind a lidokain, mind a prilokain áthalad a placenta és a vér agy gáton, feltehetően passzív diffúzióval.
metabolizmus
nem ismert, hogy a lidokain vagy a prilokain metabolizálódik-e a bőrön. A lidokain a májban metabolizálódik számos metabolittá, beleértve a monoetilglikinexilididot (MEGX) és a glicinexilididot (GX), amelyek farmakológiai aktivitása hasonló, de kevésbé hatásos, mint az oflidokainé. A 2,6-xilidin metabolit ismeretlen farmakológiai hatással rendelkezik., Intravénás alkalmazást követően a MEGX és a GX szérumkoncentrációja a lidokainekoncentrációk 11-36% – át, illetve 5-11% – át teszi ki. A prilokain mind a májban, mind a vesékben különböző amidázok által metabolizálódik metabolitok, beleértve az Orto-toluidint és az n-n-propilalanint. Nem metabolizálódik a plazma észterázok által. A teoretho-toluidin metabolit számos állatmodellben karcinogénnek bizonyult (lásd a karcinogenezis alfejezetét)., Ezenkívül az Orto-toluidin methemoglobinémiát is okozhat, követvea prilokain 8 mg/kg-ot megközelítő szisztémás dózisai (lásd a mellékhatásokat). Nagyon fiatal betegek, a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiányban szenvedő betegek és az oxidáló gyógyszereket, például azantimalariálokat és a szulfonamidokat szedő betegek hajlamosabbak a methemoglobinémiára (lásd az óvintézkedések Methemoglobinemia alszakaszát).
elimináció
a lidokain terminális eliminációs felezési ideje a plazmából IV beadás utánkörülbelül 65-150 perc (átlagosan 110, ±24 SD, n=13)., A lidokain elnyelt dózisának több mint 98% – a visszanyerhető a vizeletben metabolitok vagy szülő gyógyszer formájában. A szisztémás clearance 10-20 mL / perc / kg (átlag 13, ±3 SD, n=13). A prilokain eliminációs felezési ideje körülbelül 10-150 perc (átlagosan 70,±48 SD, n=13). A szisztémás clearance 18-64 mL / perc / kg (átlag 38, ±15 SD, n=13). Intravenousstudies során a lidokain eliminációs felezési ideje statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt idős betegeknél (2, 5 óra), mint fiatalabb betegeknél (1, 5 óra)., A prilokainein idős betegek intravénás farmakokinetikájára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre vizsgálatok.
Pediatrics
néhány farmakokinetikai (PK) adat áll rendelkezésre csecsemőknél (1 hónap – <2 éves) és gyermekeknél (2to <12 éves). Egy PK-vizsgálatot 9 teljes időtartamú újszülöttnél végeztek (átlagéletkor: 7 nap és átlagos terhesség: 38,8 hét)., A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy az újszülötteknél hasonló volt a plazma lidokain és prilokainekoncentráció, valamint a vér methemoglobin koncentrációja, mint a korábbi gyermekgyógyászati PK vizsgálatokban és klinikai vizsgálatokban. Volt egy tendencia a methemoglobin képződésének növekedése felé. A vizsgálatok és az újszülöttektől begyűjthető nagyon kevés vérmennyiség miatt azonban az abovereportált koncentrációkban nagy eltéréseket találtak.
speciális populációk
nem végeztek specifikus PK vizsgálatokat. A felezési idő megnövekedhet szív-vagyhepatikus diszfunkció esetén., A prilokain felezési ideje máj-vagy veseműködési zavarban is megnőhet, mivel mindkét szerv részt vesz a prilokain metabolizmusában.
klinikai vizsgálatok
EMLA krém alkalmazása felnőtteknél az IV. kanülelést vagy vénapunkciót megelőzően 200 betegen vizsgálták négy klinikai vizsgálatban Európában. Alkalmazás legalább 1 órán keresztül lényegesen több dermális fájdalomcsillapítást biztosított, mintplacebo krém vagy etil-klorid. Az EMLA krém hasonló volt a szubkután lidokainhoz, de kevésbé volthatékony, mint az intradermális lidokain., A legtöbb beteg talált EMLA krém kezelés előnyösebb lidokaineinfiltráció vagy etil-klorid spray.
az EMLA krémet 0,5% lidokain-infiltrációval hasonlították össze a bőrátültetés előtt egy nyílt labelstudy-ban, 80 felnőtt betegben Angliában. EMLA krém alkalmazása 2-5 órán keresztül dermális fájdalomcsillapítót biztosítottösszehasonlítható a lidokain beszivárgással.
az EMLA Cream alkalmazását gyermekeknél hét nem amerikai vizsgálatban (320 beteg) és egy amerikai vizsgálatban(100 beteg) tanulmányozták., Kontrollos vizsgálatokban az EMLA krém alkalmazása a tű behelyezése előtt vagy anélkül legalább 1 órán keresztül szignifikánsan nagyobb fájdalomcsökkenést eredményezett, mint a placebo. A hét év alatti gyermekeknél az EMLA Cream kevésbé volt hatékony, mint az idősebb gyermekeknél vagy felnőtteknél.
az EMLA krémet placebóval hasonlították össze az arc port-bor foltok lézeres kezelésében 72 gyermekgyógyászati betegnél (5-16 éves korban). EMLA krém hatékony volt a fájdalomcsillapítás során lézeres kezelés.,
az EMLA krémet önmagában EMLA krémmel hasonlították össze, majd csak lidokain infiltráció és lidokaineinfiltráció következett a férfi genitális szemölcsök eltávolítására szolgáló krioterápia előtt. A 121 beteg adatai azt mutatták, hogy az EMLA Cream nem volt hatékony egyedüli érzéstelenítő szer a fájdalom kezelésébensebészeti eljárás., A közigazgatás EMLA Krémmel előtt lidocain beszivárgás, feltéve, hogy jelentős reliefof kellemetlen érzés társul helyi érzéstelenítő beszivárgás így volt hatékony a teljes csökkentése painfrom az eljárás csak akkor, ha együtt használják helyi érzéstelenítő beszivárgás lidocain.
az EMLA Cream-et 105 teljes időtartamú újszülöttnél (terhességi kor: 37 hét) vizsgálták vérvételre és circumcision eljárásokra., Az EMLA krém újszülöttekben történő alkalmazásának mérlegelésekor az elsődleges aggodalmak a hatóanyagok szisztematikus felszívódása, majd a methemoglobin képződése. Újszülötteknél végzett klinikai vizsgálatok során nem számoltak be a lidokain, a prilokain és a methemoglobin plazmaszintjéről olyan tartományban, amely várhatóan klinikai tüneteket okoz.
ezekben a vizsgálatokban az EMLA Cream alkalmazásával összefüggő helyi bőrhatások közé tartozott a sápadtság, a bőrpír és az ödéma, és átmeneti jellegűek voltak (lásd a mellékhatásokat).,
az EMLA krém alkalmazását a nemi szervek nyálkahártyáján kisebb, felületes sebészeti beavatkozások (pl. a condylomata acuminata eltávolítása) során 80 betegnél vizsgálták placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (60 beteg kapott EMLA krémet és 20 beteg kapott placebót). EMLA krém (5-10 g) között alkalmazott 1-75perc a műtét előtt, a medián idő 15 perc, feltéve, hatékony helyi érzéstelenítés minorsuperficial sebészeti eljárások. A fájdalomcsillapítás legnagyobb mértékét VAS-pontszámokkal mérve 5-15 perces alkalmazás után érték el., Az alkalmazás az EMLA Krémmel, hogy nemi nyálkahártya, mint pretreatmentfor helyi érzéstelenítő beszivárgás vizsgálták egy kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban 44 női betegek (21patients kapott EMLA Krémmel 23 betegeknek placebót) tervezett beszivárgás előtt egy surgicalprocedure a külső szeméremtest vagy a nemi szervek nyálkahártyáján. EMLA krém a genitális nyálkahártyákra alkalmazva5 – 10 percig megfelelő helyi érzéstelenítést eredményezett a helyi érzéstelenítő injekcióhoz.,
az adag individualizálása
az EMLA krém hatásos fájdalomcsillapítást biztosító adagja attól függ, hogy a kezelt területen milyen hatást fejt ki az alkalmazás.
minden farmakokinetikai és klinikai vizsgálatban EMLA krém vastag rétegét alkalmazták (1-2 g/10 cm2). A vénapunkció előtti alkalmazás időtartama 1 óra volt. Az alkalmazás időtartama a splitthickness bőrátültetések bevétele előtt 2 óra volt. A vékonyabb alkalmazást nem vizsgálták, és kevésbé teljesalgéziát vagy rövidebb, megfelelő fájdalomcsillapítást eredményezhet.,
a lidokain és a prilokain szisztémás felszívódása a kívánt helyi hatás mellékhatása. Az abszorbeált gyógyszer mennyisége a felület nagyságától és az alkalmazás időtartamától függ. A szisztémás vérszint az abszorbeált mennyiségtől és a beteg méretétől (súlyától) és a szisztémás gyógyszer eliminációjának mértékétől függ. Az alkalmazás hosszú időtartama, a nagy kezelési terület, a kis betegek vagy a csökkent elimináció magas vérszintet eredményezhet. Ezek a vérszintek általában a toxicitást okozó vérszintek kis hányadát (1/20-1/36) teszik ki.,Az alábbi 2. táblázat maximális ajánlott adagokat, alkalmazási területeket és alkalmazási időt biztosít a csecsemők ésgyermekek számára.,/td>
* Ezek széles körű iránymutatások a szisztémás toxicitás elkerülésére az EMLA krém normál ép bőrű, normál vese-és májfunkciójú betegek esetében történő alkalmazása során.
** további személyre szabott számítás, mennyi lidokain prilocaine felszívódhatnak, orvosok, használja az alábbi becslések lidokain prilocaine felszívódását a gyermekek, mind a felnőttek:
A becsült átlag (±SD) felszívódását lidocain 0, 045 (±0.016) mg/cm2/óra.
A becsült átlag (±SD) felszívódását prilocaine az 0.077 (±0.036) mg/cm2/óra.,
an I. V. a lidokain antiarrhythmiás dózisa 1 mg / kg (70 mg / 70 kg), vérszintje körülbelül 1 µg / mL.5 µg/mL feletti vérszint esetén toxicitás várható. Kisebb kezelési területek ajánlottak legyengült beteg, kisgyermek vagy károsodott eliminációval rendelkező beteg esetén. Az alkalmazás időtartamának csökkentésekülönösen csökkenti a fájdalomcsillapító hatást.