Frontiers in Immunology (Magyar)

Bevezetés

serdülő és fiatal felnőttek elsődleges fertőzése gyakran lázzal, lymphadenopathiával és torokfájással járó fertőző mononukleózist eredményez (1). További tünetek: splenomegalia, hepatomegalia, lymphocytosis és májműködési zavar. A láz és a lymphadenopathia általában a kialakulást követő 2 héten belül elmúlik, de egy hónapig, vagy ritkán még tovább is fennállhat., Az EBV jelen van a keringő B sejtekben, az EBV DNS szintje pedig a betegség első hónapjában emelkedett a vérben. Mind a veleszületett immunválasz (különösen az NK sejtek), mind a szerzett immunválasz (vírusspecifikus CD4 és CD8 sejtek) kritikus szerepet játszanak a fertőzés tisztításában (2).

az EBV kezdeti kontrollja egészséges személyekben olyan NK-sejteket foglal magában, amelyek elpusztíthatják a vírussal fertőzött sejteket (3, 4), és kiválasztják az IFN-γ-t, amely gátolja a B-sejtek proliferációját, valamint a monocitákat, amelyek vírusfertőzésre reagálva kemokineket bocsátanak ki (5)., A CD8 sejtek nagy klonális vagy oligoklonális terjeszkedését figyelték meg a fertőző mononukleózis (6) során. A legtöbb CD8 sejt kezdetben litikus antigénekre irányul, és ezek a sejtek gyorsan apoptózison mennek keresztül (7). Ezeknek a betegeknek szerényen emelkedett az EBV-Lant antigének elleni antitestek, valamint az EBV nukleáris antigének (EBNAs), köztük az EBNA1 elleni antitestek.

ritka, EBV-vel fertőzött vagy EBV-t reaktiváló betegeknél olyan betegség alakul ki, amely nem oldódik meg. Néhány betegnél fulmináns fertőző mononukleózis alakul ki, és az elsődleges fertőzéstől számított néhány napon vagy héten belül elpusztul., Mások krónikus lefolyása tartós vagy intermittáló fertőző mononukleózis-szerű tünetekkel jár, beleértve a lázat, a perzisztens lymphadenopathiát, a splenomegaliát és az EBV hepatitist. Ezek a betegek nem képesek kontrollálni az EBV-fertőzést, és EBV-pozitív t, NK vagy ritkábban B-sejtek révén beszivárognak a szövetekbe. Jelentősen emelkedett az EBV szintje, amely továbbra is fennáll a vérben. Ezt az entitást krónikus aktív EBV (CAEBV) betegségnek nevezik.

egyes CAEBV-ben szenvedő betegekről beszámoltak arról, hogy csökkent NK-sejt (8) vagy T-sejt aktivitás (9-13) az EBV-fertőzött sejtekkel szemben., Emellett csökkent EBV-specifikus T-sejtek számát írták le CAEBV-betegségben szenvedő betegeknél (10). A fertőző mononukleózisban szenvedő egészséges személyektől eltérően a CAEBV-betegségben szenvedő betegeknél gyakran alacsony az EBV-specifikus CD8 sejtek száma (10). Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a CAEBV-ben vagy fertőző mononukleózisban szenvedő betegeknél a TCR-béta repertoár csökken, és a perifériás vérben a T-sejt klónok bővülnek, összehasonlítva az EBV egészséges hordozóival (14). Sokuknak rendkívül magas az EBV litikus fehérjék elleni antitestszintje, és hiányzik az EBNA1 elleni antitest (13).,

CAEBV meghatározás és jellemzők

a krónikus aktív Epstein-Barr vírusbetegséget általában legalább 6 hónapig tartó krónikus betegségnek, a szövetben vagy a vérben megnövekedett EBV-szintnek, valamint az ismert mögöttes immunhiány bizonyítékának hiányának (15) nevezik. Más szerzők, különösen a súlyos CAEBV-betegség meghatározásakor, mind az EBV emelkedett szintjét igénylik a vérben, mind a szövetek beszivárgását az EBV-pozitív limfociták által (16). A közelmúltban a betegség meghatározásához szükséges betegség időtartamát 3 hónapra (17) rövidítették., Korábbi meghatározások megkövetelt emelkedett antitest EBV vírus kapszid vagy korai antigén a vérben (18); azonban azt találtuk, hogy emelkedett EBV DNS-szint a vérben specifikusabbak CAEBV mint emelkedett EBV antitestek. A legtöbb laboratórium most ELISA-teszteket végez EBV antitestekre, és ezek gyakran kevésbé hasznosak, mint a korábban alkalmazott kvantitatív immunfluoreszcens vizsgálat a szérum végponthígításával., Fontos, hogy a DNS-PCR-t teljes vér vagy perifériás vér mononukleáris sejtekkel végezzük, nem pedig plazmával vagy szérummal, amely sokkal kevésbé érzékeny a CAEBV-betegség diagnosztizálására.

krónikus aktív Epstein–Barr vírusbetegséget eredetileg gyermekeknél jelentettek elsődleges fertőzés során, de az elmúlt években, talán a betegség növekvő felismerésével, CAEBV-betegséget jelentettek felnőtteknél is (19)., A CAEBV-betegség indolens lehet epizodikus lázzal, lymphadenopathiával és vírusos hepatitisszel, majd majdnem tünetmentes időszakokkal; azonban ezekben a tünetmentes időszakokban az Epstein–Barr vírusterhelése továbbra is nagyon magas. Alternatív megoldásként a betegség tartós vagy akár fulmináns megjelenéssel is járhat, néhány hét alatt bekövetkező halállal. A CAEBV-betegség gyakoribb az ázsiaiaknál, valamint dél-és közép-amerikai, valamint Mexikói személyeknél. Ezeknél a betegeknél az EBV túlnyomórészt T-sejtekben van jelen (1.ábra) vagy NK-sejtekben (20)., Ezzel szemben az Egyesült Államokban a CAEBV-ben szenvedő betegek gyakrabban rendelkeznek EBV-vel B vagy T sejtekben (16). A legtöbb egészséges emberben az EBV látens A B-sejtekben; azonban az EBV néha kimutatható a T és NK sejtekben a mandulákban (21), a vírust pedig a T-sejtekben mutatták ki HIV (22) és más limfoproliferatív betegségekben (23, 24). Jelenleg nem világos, hogy a vírus hogyan jut be a T és NK sejtekbe; ezek a sejtek nem fejezik ki a CD21-et, az EBV receptort.

Epstein–Barr vírus gén expressziója caebv-betegségben szenvedő betegeknél változó., Négy minták EBV génexpresszió, kezdve írja be a 0-val nem virális fehérjék kifejezett, bár EBV EBV-kódolt RNS, valamint BART Rns fejezik ki, hogy a 3-as típusú, a látens vírus fehérjék kifejezett beleértve az EBV nukleáris antigén (EBNAs) 1, 2, 3A–C, LP, illetve látens membrán fehérjék (LMP) 1. 2. Az 1-es típusú késleltetés magában foglalja az EBNA1 expresszióját, és nincs más fehérje; a 2-es típusú késleltetéssel az EBNA1, az LMP1 és az LMP2 expresszálódik. A fertőző mononukleózisban szenvedő betegek 3-as típusú késleltetéssel rendelkeznek, míg az egészséges EBV hordozók 0-as típusú késleltetéssel rendelkeznek., Az 1-es típusú latencia Burkitt lymphomában és a 2-es típusú nasopharyngealis carcinomában, Hodgkin lymphomában, perifériás T-sejtes lymphomában, angioimmunoblastos T-sejtes lymphomában és extranodális NK/T-sejtes lymphomában (25) fordul elő. A CAEBV-betegségben szenvedő betegek többsége korlátozott számú EBV késleltetési gént fejez ki. Bár sok beteget jelentettek 2-es típusú késleltetési mintával (26, 27), az EBV gén expressziójának egyéb mintáit is jelentették, beleértve a 3-as típusú (28). Így a T-és NK-sejtes CAEBV-ben szenvedő betegek késleltetési mintázata hasonlít az EBV-pozitív T-sejtekben és NK-sejtes lymphomákban tapasztaltakhoz., Ezek a megállapítások összhangban vannak egy nemrégiben végzett vizsgálattal, amely azt mutatja, hogy az NK cell CAEBV-ben szenvedő betegeknél a celluláris génexpressziós profil hasonló az NK cell lymphomában (29).

az Epstein-Barr vírus lehet klonális, oligoklonális vagy poliklonális a CAEBV-betegségben szenvedő betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. A CAEBV klonalitása a T-sejt receptor gének (T-sejt CAEBV) vagy IgH gének (EBV B-sejtbetegség esetén) (16) PCR-jén vagy az EBV Genom terminális repeat szerkezetében (20) alapult. Egy 17 betegből álló vizsgálatban a legtöbb betegnél klonális EBV (27)volt., A Clonality nem feltétlenül jelez rosszabb prognózist (20).

a CAEBV-ben szenvedő betegek sejtjei kifejezhetik mind a T-helper (TH1) (pl. interferon-γ, IL-1β, IL-2), mind a TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) citokineket (30). Ezt a túlnyomórészt antivirális TH1 minta kifejezésének elmulasztását “kiegyensúlyozatlan citokin profilnak” nevezik.”NK-sejtes CAEBV-betegségben szenvedő betegeknél magasabb IL-13-as szintről számoltak be, mint a T-sejtes betegségben szenvedőknél (27)., A plazma bizonyos EBV microRNAs kifejezve a BamH1 Egy töredék jobbra átirata (BART) magasabb, a személyek, a CAEBV betegség, mint a fertőző mononukleózis vagy egészséges kontrollok (31). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ezek biomarkerek hasznosak lehetnek e betegek követésében.

etiológia

a kezdeti jelentések azt sugallták, hogy a CAEBV-betegség oka lehet egy szokatlan EBV-törzs, amely litikus replikációt eredményez, de átalakulásra károsodik (32, 33), vagy egy törzs, amelynek deléciója van a vírusgenomban (34)., Azonban egy későbbi vizsgálat, az egyik ezek a csoportok (35) azt mutatta, hogy a változatlan apja a beteg CAEBV betegség néhány egészséges kontrollok ugyanaz volt a lytic vírustörzs, mint a beteg CAEBV, jelezve, hogy a szokatlan törzs EBV nem volt az oka a betegség.

a CAEBV számos jellemzője arra utal, hogy valószínűleg genetikai etiológia van. Először is, a T vagy NK sejtek károsodott citotoxikus aktivitása (fent említve) azt sugallja, hogy a betegség immunhiányos lehet., Másodszor, a közép-vagy dél-amerikai Ázsiaiakban vagy bennszülöttekben a betegség megnövekedett aránya azt sugallja, hogy a genetikai háttér szerepet játszhat a betegségben.

egy tanulmány CAEBV-t jelentett a családtagokban (36); a legutóbbi esetek azonban nem írják le a betegségben szenvedő több családtagot (16, 37). A vizsgálatok nem találtak következetes okot a CAEBV-betegségre., Betegek találkozó a meghatározása CAEBV B-sejt betegség volt, később kiderült, hogy összetett heterozigóta mutációt perforin (38), összetett heterozigóta mutációt Munc13-4 (39), homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációt Munc 18-2 (39, 40), egy heterozigóta gain-of-function mutáció phosphoinositide 3-kináz p110δ (41), egy mutáció MAGT1 (42), a mutáció a GATA2 (43), valamint a homozigóta mutáció a CTPS1 (44). A vizsgált betegek mindegyikében az EBV túlnyomórészt B-sejtekben volt., Jelenleg egyetlen genetikai hiba sem társult a CAEBV-betegségben szenvedő betegek nagy arányával.

a teljes exome szekvenálással végzett legújabb átfogó genetikai elemzés azt mutatta, hogy a csíravonal mutációk ritkák a CAEBV-ben, de a szomatikus vezető mutációk gyakran megtalálhatók az EBV-fertőzött sejtekben (45). Kimutatták, hogy az EBV-fertőzött t/NK sejtekben felhalmozódnak a vezető mutációk, beleértve a ddx3x-et és a hematológiai malignitásokkal kapcsolatos egyéb géneket. Abban az esetben, amikor Soros mintákat kaptunk, az EBV-fertőzött sejtek klonális evolúcióját ddx3x elágazó mutációkkal igazolták., A Ddx3x mutációi gyakran előfordulnak Burkitt lymphomában és extranodális NK/T sejtes lymphomában (46, 47). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az EBV-fertőzött NK-vagy T-sejtekben a mutációk sorozatos megszerzése a sejtek átalakulását eredményezheti, és hozzájárulhat a lymphomagenesishez ebben a betegségben.

bár CAEBV-betegségben egyetlen genetikai hibát sem azonosítottak, a humán leukocita antigénnel (HLA) A26 pozitív összefüggést és a B52-vel negatív összefüggést figyeltek meg (48)., Érdekes módon mind az A26, mind a B52 allélokat gyakran látják Kelet-Ázsiában és Mexikóban, ahol a betegség prevalenciája magas. A HLA loci-val való egyesülésről más, földrajzilag eltérő eloszlást mutató EBV-vel összefüggő rosszindulatú daganatokban számoltak be (49, 50).

CAEBV az Egyesült Államokban

a CAEBV legnagyobb sorozatában, amelyet az Egyesült Államokban jelentettek, az EBV-t gyakran észlelték B-sejtekben a betegek szöveteiben, kevésbé gyakori T-és NK-sejtbetegségben (16). A megjelenés kora 4-51 év között mozgott (átlagosan 19 év)., A T-sejtes betegségben szenvedő betegek fiatalabbak voltak (átlagos életkor 7 év), mint a B-sejtes betegségben szenvedők (átlagos életkor 23 év). A lymphadenopathia és a splenomegalia volt a leggyakoribb tünet, amelyet láz, hepatitis, hypogammaglobulinaemia, pancytopenia, hemophagocytosis és hepatomegalia követett. A kevésbé gyakori tünetek közé tartozott a pneumonitis, a központi idegrendszeri betegség és a perifériás neuropathia. Néhány betegnél B-sejtes lymphopenia, mások csökkent NK-sejtek száma, némelyikben pedig alacsony volt mindkét sejt száma., A halálesetek leggyakrabban progresszív EBV limfoproliferatív betegség vagy opportunista fertőzések miatt következtek be.

CAEBV Ázsiában

t vagy NK cell CAEBV van egy földrajzi hajlam, a legtöbb esetben előforduló kelet-ázsiaiak és néhány esetben indián populációk a nyugati féltekén (16). Ez az eloszlás hasonló az extranodális nk/T sejtes limfómához, amelyet nazális NK / T-sejtes limfómának is neveznek. Japánban a CAEBV esetek közel 60% – a T-sejt típusú, míg 40% – uk NK-sejt típusú (37)., Az EBV-fertőzött T-sejtek változóak: CD4+ T− sejtek, CD8+ T− sejtek, CD4+ és CD8 + T-sejtek, CD4-és CD8-T-sejtek, valamint γδ T-sejtek mind domináns sejttípusnak minősülnek CAEBV-ben szenvedő betegeknél. Az EBV-fertőzött t vagy NK sejtek általában citotoxikus molekulákat fejeznek ki, mint például a perforin, a granzyme és a T-sejt intracitoplazmatikus antigén (TIA)-1 (51, 52), jelezve, hogy citotoxikus sejt fenotípussal rendelkeznek.

Ázsiában a CAEBV kialakulásának kora 9 hónaptól 53 évig (átlag: 11,3 év) terjedt (20). A CAEBV jelei és tünetei gyakoriság szerint különböznek az Egyesült Államokban és Ázsiában (1.táblázat)., Jellemzően Ázsiában, a betegek fejleszteni láz, hepatosplenomegalia, lymphadenopathia; egyéb gyakori tünetek a thrombocytopenia, vérszegénység, bőrkiütés, hasmenés, uveitis (20). A betegséget néha bonyolítja hemophagocytic szindróma, koagulopathia, emésztőrendszeri fekély/perforáció, központi idegrendszer bevonása, szívizomgyulladás, interstitialis tüdőgyulladás, több szervi elégtelenség és szepszis (20). Interstitialis pneumonia, bazális ganglionok meszesedése és koszorúér aneurysma esetenként tünetmentes., Egyes betegeknél bőrtünetek jelentkezhetnek,mint például a szúnyogcsípésekkel szembeni túlérzékenység és a hydroa vacciniforme. A súlyos szúnyogcsípés-allergiában szenvedő betegek általában EBV-fertőzött NK-sejtekkel rendelkeznek, míg a hydroa vacciniforme-ban szenvedők gyakran EBV-fertőzött γδ T-sejtekkel rendelkeznek (37). A CAEBV-ben szenvedő betegeknél néha T vagy NK sejt neoplazmák alakulnak ki, például extranodális NK/T sejtes lymphoma, agresszív NK sejt leukémia és perifériás T-sejtes lymphoma (37).

– Kezelés, – Prognózis

kezelés hiányában, betegek CAEBV fejleszteni progresszív mobil, illetve humorális immunhiányos, illetve az opportunista fertőzések, hemophagocytosis, több szervi elégtelenség, vagy EBV-pozitív, B, T, vagy NK-sejt lymphoma (53). A CAEBV rezisztens a vírusellenes terápiára, az interferonra, az intravénás immunglobulinra és a hagyományos kemoterápiára, ezért rossz a prognózisa., Számos más kezelést is kipróbáltak, beleértve az immunszuppresszív szereket, mint például a ciklosporint vagy a kortikoszteroidokat, az autológ EBV-specifikus citotoxikus T-sejteket, a rituximabot A B-sejt CAEV esetében, valamint a bortezomib és a ganciclovir kombinációját. Bizonyos esetekben ezek az egyéb kezelések a szisztémás tünetek átmeneti csökkenését eredményezték a laboratóriumi rendellenességek javulásával; azonban a betegség végül visszatér, és a betegek lemondanak betegségükről, ha nem mennek át hematopoietikus őssejt-transzplantáción.,

A T-sejt típusú CAEBV-ben szenvedő betegek túlélése szignifikánsan alacsonyabb, mint az NK sejttípusú CAEBV-ben szenvedő betegeknél (20). A hematopoietikus őssejt-transzplantáció önmagában gyógyító kezelés a betegség számára, bár a transzplantációval kapcsolatos szövődmények előfordulása magas (54, 55).

szerzői hozzájárulások

minden felsorolt szerző jelentős, közvetlen és szellemi hozzájárulást nyújtott a munkához, és jóváhagyta közzétételre.,

összeférhetetlenségi nyilatkozat

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

ezt a munkát az Országos allergiás és Fertőző Betegségek Intézetének intramuralis kutatási programja támogatta. Köszönjük Dr. Seiichi Kato, Aichi Cancer Institute, Japán a patológiai diák fotomikrográfjának.