3.3 Genetikai polimorfizmusok a gének kódolják xenobiotic részt vevő enzimek HAA bioactivation
a Genetikai polimorfizmusok a gének kódolják az enzimek, hogy katalizálja az aktiváló és/vagy méregtelenítés a HAAs figyelembe interindividual különbségek fogékonyság, hogy ez a csoport a rákkeltő . Az emberi májban a P450 1A2 mRNS-expresszió konstitutív szintje akár 15-ször is változhat, a P450 1A2 fehérje interindividuális expressziója pedig 60-szorosára változhat ., A P450 1A2 gén upstream 5’szabályozási régiójában a CPG metiláció különböző mértékű környezeti és táplálkozási tényezői , valamint a P450 1A2 gén genetikai polimorfizmusai, amelyek befolyásolják a P450 1A2 mRNS expresszió szintjét, mind a P450 1A2 fehérjeszint változásához vezethetnek. Azonban a >60-szoros tartományú interindividuális különbségekért felelős genotípus a humán máj P450 1A2 konstitutív kifejezésben még mindig nem ismert ., Az emberekben tapasztaltakkal ellentétben a P450 1A2 fehérje mennyisége a beltenyésztett rágcsálók májában csak többszöröse változik a különböző törzsekben . A P450 1A2 fehérje expressziójának szintje az emberi májban átlagosan több – 10-szeres vagy annál nagyobb, mint a P450 1A2 expresszió szintje a beltenyésztett rágcsálók májában . A P450 1A2 expresszió, katalitikus aktivitás és a P450 1A2-katalizált oxidáció regioszelektivitásának fajközi különbségei befolyásolják a HAAs toxikológiai tulajdonságait, és figyelembe kell venni az emberi kockázat minden értékelésében.,
ezekben a NAT génekben több mint 20 genetikai polimorfizmust azonosítottak; ezek a polimorfizmusok befolyásolhatják a NATs AAS és HAAs felé irányuló katalitikus aktivitását . Emberben gyakori genetikai polimorfizmus figyelhető meg az arylamine NAT2-ben, ami gyors és lassú acetilátor-fenotípusokhoz vezet. A NAT2*4 vad típusú allél a gyors acetilátor fenotípushoz kapcsolódik, míg a nat2*5B allél a leggyakoribb haplotípus, amely a lassú acetilátor fenotípushoz kapcsolódik ., Néhány N-hidroxi-AIA és N-hidroxi-pirolitikus HAAs-t előnyben részesítenek vagy kizárólag a NAT2 4 fehérje aktivál, de nem a NAT2 5 fehérje . A NAT2 genetikai polimorfizmus szerepe a húgyhólyagrák kockázatában, a gyári munkásokban vagy az aromás aminoknak kitett dohányosokban, jól dokumentált . Ezt a megnövekedett rákkockázatot a lassú n-acetilátor egyének károsodott kapacitásának tulajdonították az aromás aminok méregtelenítésére, amelyek emberi húgyhólyag rákkeltő anyagok ., A NAT2 genetikai polimorfizmus szerepére vonatkozó epidemiológiai adatok a különböző rákokra való érzékenységben azt sugallják, hogy ennek a polimorfizmusnak a szerepe mind a specifikus rákkeltő, mind a szerv helyén változik .
az aromás aminokkal ellentétben sok Haát a NAT2 nem méregtelenít, de n-hidroxilált metabolitjaik a NAT2 o-acetilációján mennek keresztül, hogy reaktív N-acetoxi intermediereket képezzenek, amelyek kötődnek a DNS-hez . A NAT2 genetikai polimorfizmus szerepére és a HAAs rákkockázatára vonatkozó epidemiológiai vizsgálatok következetlen eredményeket hoztak ., Mivel mind az I., mind a II. fázisú enzimek szükségesek a HAAs bioaktiválásához, a kockázat jelentősen megemelkedhet azoknál az egyéneknél, akik mind gyors n-oxidálószerek, Mind Gyors o-acetilátorok. A dohányzás a vastagbélrák ismert kockázati tényezője . Két epidemiológiai vizsgálat arról számolt be, hogy a colorectalis rák kockázata jelentősen megnőtt a dohányosok körében,akik gyakran fogyasztottak húsokat, amelyeket jól főztek. Mind a dohányfüst, mind a jól elkészített húsok a HAAs-nak való kitettség forrásai., Az emelkedett a rák kockázatát figyelték meg, csak a magánszemélyek rendelkező magas tevékenységek mind a P450 1A2, valamint NAT2 enzimek; ezek a tárgyak volt, akár 8,8-szor nagyobb a kockázata a colorectalis rák . Figyelemre méltó, hogy az AAC, amely a dohányfüstben és a jól elkészített húsokban jelentős mennyiségben képződött rákkeltő anyag, hatékony genotoxikáns a rágcsálók vastagbélében .
az egy nukleotid polimorfizmusok (SNPs) a SULT génekben funkcionális változásokat eredményezhetnek a lefordított fehérje stabilitásában vagy katalitikus aktivitásában., Általában, ezek SNP meglehetősen ritka a lakosság, de néhány, leginkább a SULT isoform 1A1, gyakoriak. Nemcsak a különböző tumorhelyek rákkockázatával, hanem a terápiás szerekre adott válaszokkal is összefüggésbe hozták őket . A SULTs genetikai polimorfizmusaira és a Haas által jelentett rákkockázatra vonatkozó epidemiológiai vizsgálatok korlátozottak, és ellentmondásos eredményeket hoztak. A SULT1A1 gén 213-as kodonján (CGC/Arg-CAC/His) történő átmenet során a GC → egy közös genetikai polimorfizmus ., Ennek az allélnak a génterméke lényegesen alacsonyabb enzimaktivitással rendelkezik, mint a vad típusú allél génterméke. Azok a nők, akik Arg/Arg genotípussal rendelkeznek (SULT1A1*1), és akik gyakran jól elkészített főtt húsokat ettek, az emlőrák fokozott kockázatának voltak kitéve (esélyarány 3.6); ilyen társulás nem volt nyilvánvaló a His/his genotípusú nőknél, a húst fogyasztó nők alpopulációjában . Így a HIS / his genotípus, amelyet a HONH-HAAs és a HONH-AAS gyenge bioaktiválása jellemez, ebben a fent leírt kitett populációban védelmet nyújtott a mellrák ellen., Más vizsgálatok igazolják ezt a megfigyelést. A sult1a1 és a SULT1A2 genetikai polimorfizmusa azonban nem befolyásolta a vastagbélrák kockázatát, és a sult1a1*2 allél variáns nem mutatott összefüggést a prosztatarák kockázatával .