klinikai farmakológia
Általános
a Propranolol nem szelektív béta-adrenerg receptor blokkoló szer, amely nem rendelkezik más autonóm idegrendszeri aktivitással. Kifejezetten versenyez a béta-adrenerg receptor agonista szerekkel a rendelkezésre álló receptorhelyeken. Ha a béta-receptorokhoz való hozzáférést a propranolol blokkolja, a béta-adrenerg stimulációra adott kronotróp, inotróp és értágító válaszok arányosan csökkennek., A béta-blokádhoz szükségesnél nagyobb dózisokban a propranolol kinidinszerű vagy érzéstelenítő hatású membránhatást is fejt ki, amely befolyásolja a szív akciós potenciálját. A membrán hatásának jelentősége az aritmiák kezelésében bizonytalan.
hatásmechanizmus
a propranolol vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem bizonyított., Az antihipertenzív hatáshoz hozzájáruló tényezők a következők: (1) csökkent szívteljesítmény, (2) a renin felszabadulásának gátlása a vesék által, és (3) a tónusos szimpatikus idegkiáramlás csökkenése az agy vazomotoros központjaiból. Bár a teljes perifériás ellenállás kezdetben növekedhet,a propranolol krónikus alkalmazásával az előkezelési szintre vagy az alá állítja vissza. A propranolol plazmatérfogatra gyakorolt hatása kisebbnek és kissé változónak tűnik.,
angina pectoris esetén a propranolol általában csökkenti a szív oxigénigényét egy adott erőkifejtési szinten azáltal, hogy gátolja a szívfrekvencia, a szisztolés vérnyomás, valamint a szívizom összehúzódásának sebességét és mértékét. A Propranolol növelheti az oxigénigényt a bal kamrai szál hosszának, a végdiasztolés nyomásnak és a szisztolés kilökődési időszaknak a növelésével. A béta-adrenerg blokád nettó fiziológiás hatása általában előnyös, és az edzés során a fájdalom késleltetett fellépésével és a megnövekedett munkaképességgel nyilvánul meg.,
a Propranolol antiarrhythmiás hatását a béta-adrenerg blokádhoz kapcsolódó koncentrációkban fejti ki, és úgy tűnik, hogy ez a fő antiarrhythmiás hatásmechanizmusa. A béta-blokádhoz szükségesnél nagyobb dózisokban a propranolol kinidinszerű vagy érzéstelenítő hatású membránhatást is fejt ki, amely befolyásolja a szív akciós potenciálját. A membrán hatásának jelentősége az aritmiák kezelésében bizonytalan.
a propranolol antimigrain hatásának mechanizmusát nem állapították meg., Béta-adrenerg receptorokat mutattak ki az agy pialis edényeiben.
a propranolol antitremor hatásainak specifikus mechanizmusát nem állapították meg, de béta-2 (nem kardiális) receptorok is szerepet játszhatnak. Központi hatás is lehetséges. Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az Inderal (propranolol) előnyös a túlzott fiziológiai és esszenciális (familiáris) tremor esetén.
farmakokinetika és Gyógyszermetabolizmus
felszívódás
a Propranolol erősen lipofil, és szájon át történő alkalmazás után szinte teljesen felszívódik., A máj azonban magas first-pass metabolizmuson megy keresztül, átlagosan csak a propranolol körülbelül 25% – A éri el a szisztémás keringést. A plazma csúcskoncentráció körülbelül 1-4 órával az orális adag beadása után alakul ki.
fehérjeben gazdag élelmiszerek beadása körülbelül 50% – kal növeli a propranolol biohasznosulását, anélkül, hogy a csúcskoncentráció, a plazmakötés, a felezési idő vagy a változatlan gyógyszer mennyisége a vizeletben megváltozna.
Eloszlás
a keringő propranolol körülbelül 90% – a kötődik plazmafehérjékhez (albumin és alfai-sav glikoprotein)., A kötés enantiomer-szelektív. Az S(-)-enantiomer előnyösen kötődik az alfa1 glikoproteinhez és az R(+)-enantiomer előnyösen kötődik az albuminhoz. A propranolol eloszlási térfogata körülbelül 4 liter / kg.
a Propranolol átjut a vér-agy gáton és a placentán, és az anyatejbe kerül.
metabolizmus és elimináció
a Propranolol nagymértékben metabolizálódik, mivel a legtöbb metabolit megjelenik a vizeletben., A Propranolol három elsődleges úton metabolizálódik: aromás hidroxiláció( főként 4-hidroxiláció), N-dealkiláció, majd további oldallánc-oxidáció és közvetlen glükuronidáció. Becslések szerint ezeknek az útvonalaknak a teljes metabolizmushoz való százalékos hozzájárulása 42%, 41%, illetve 17%, de az egyének közötti jelentős változékonysággal. A négy fő metabolit a propranolol-glükuronid, a naftiloxilaktinsav és a glükuronsav, valamint a 4-hidroxi-propranolol szulfát konjugátumai.,
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a propranolol aromás hidroxilációját főként polimorf CYP2D6 katalizálja. Az oldalláncos oxidációt elsősorban a CYP1A2, és bizonyos mértékig a CYP2D6 közvetíti. A 4-hidroxi-propranolol a CYP2D6 gyenge inhibitora.
a Propranolol a CYP2C19 szubsztrátja és az intesztinális efflux transzporter, a P-glikoprotein (p-gp) szubsztrátja is. A vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a P-gp nem korlátozza a propranolol bélfelszívódását a szokásos terápiás dózistartományban.,
egészséges egyéneknél nem figyeltek meg különbséget a CYP2D6 extenzív metabolizátorok (EMs) és a gyenge metabolizátorok (PMS) között az orális clearance vagy az eliminációs felezési idő tekintetében. A 4-hidroxi-propranolol részleges clearance-e szignifikánsan magasabb volt, a naftiloxi-tejsavé pedig lényegesen alacsonyabb EMs-ben, mint a PMs-ben.
a propranolol plazma felezési ideje 3-6 óra.
enantiomerek
a Propranolol két enantiomer, R(+) és S (-) racém keveréke. Az S ( – ) – enantiomer körülbelül 100-szor olyan erős, mint az R (+) – enantiomer a béta-adrenerg receptorok blokkolásában., A racém propranolol, S(-)-enantiomer orális adagjait kapó normál alanyoknál a sztereoszelektív májmetabolizmus következtében az S(+)-enantiomer koncentráció 40-90% – kal meghaladta az R ( + ) – enantiomer koncentrációit. A farmakológiailag aktív s(-)-propranolol Clearance-e alacsonyabb, mint az R (+) – propranolol intravénás és orális adagok után.
speciális populációk
a propranolol Clearance-e az oxidációs kapacitás (gyűrűs oxidáció és oldalláncos oxidáció) csökkenése miatt csökken az öregedéssel. A konjugációs kapacitás változatlan marad., Egy 30-84 éves 32 beteg bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben egyetlen 20 mg-os propranololt adtak, fordított korrelációt találtak az életkor és a 4-hidroxi-propranolol (40HP-gyűrűs oxidáció), valamint a naftoxilaktikus sav (NLA-oldallánc-oxidáció) közötti részleges metabolikus távolság között. Nem találtak összefüggést az életkor és a propranolol-glükuronid (pplg-konjugáció) részleges metabolikus clearance között.,
nem
9 egészséges nő és 12 egészséges férfi bevonásával végzett vizsgálatban sem a tesztoszteron alkalmazása, sem a menstruációs ciklus rendszeres lefolyása nem befolyásolta a propranolol enantiomerek plazmakötődését. Ezzel szemben az etinil-ösztradiol-kezelés után a propranolol kötődésének jelentős, bár nem enantioszelektív csökkenése volt., Ezek az eredmények ellentmondanak egy másik tanulmánynak, amelyben a tesztoszteron cypionate beadása megerősítette ennek a hormonnak a stimuláló szerepét a propranolol metabolizmusában, és arra a következtetésre jutott, hogy a propranolol clearance-e férfiakban a tesztoszteron keringő koncentrációjától függ. A nőknél a propranolol metabolikus clearance-e nem mutatott szignifikáns összefüggést sem az ösztradiollal, sem a tesztoszteronnal.,
Verseny
A tanulmány a 12 Fehér, 13 Afrikai-Amerikai férfiak egyénekhez propranolol, azt mutatta, hogy az egyensúlyi állapot, a végső R(+)- S(-)-propranolol voltak, 76%, illetve 53% – kal magasabb az Afro-Amerikaiak, mint a Kaukázusi, ill.
A kínai alanyoknál nagyobb arányban (18% – 45% – kal magasabb) volt a nem kötött propranolol a plazmában, mint a kaukázusiaknál, ami az alfa1 savas glikoprotein alacsonyabb plazmakoncentrációjával társult.,
veseelégtelenség
5 krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegen, 6 rendszeres dialízisben szenvedő betegen és 5 egészséges személyen végzett vizsgálatban, akik egyszeri 40 mg propranololt kaptak orális adagban, a propranolol maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a krónikus veseelégtelenségben szenvedő csoportban 2-3-szor magasabb volt (161±41 ng/mL), mint a dializált betegeknél (47±9 ng/mL) és az egészséges egyéneknél (26±1 ng/mL). A Propranolol plazma clearance-e szintén csökkent krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.,
vizsgálatok a propranolol késleltetett felszívódásának gyakoriságáról és csökkent felezési idejéről számoltak be különböző súlyosságú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rövidebb plazma felezési idő ellenére a propranolol csúcs plazmaszintje 3-4-szer magasabb volt, és a metabolitok teljes plazmaszintje 3-szor magasabb volt ezeknél a betegeknél, mint a normál vesefunkciójú betegeknél.
a krónikus veseelégtelenséghez a máj citokróm P450 aktivitásának downregulációjával a gyógyszer metabolizmusának csökkenése társult, ami alacsonyabb “first-pass” clearance-t eredményezett.,
a Propranolol nem dializálható jelentősen.
májelégtelenség
a Propranolol nagymértékben metabolizálódik a májban. Egy tanulmány 7 cirrhosisban 9 egészséges egyéneknél 80 mg-os orális propranolol 8 óránként 7 adag, a steady-state kötetlen propranolol koncentráció a cirrhosisban nőtt 3-szorosára, hogy szabályozza. Cirrhosisban a felezési idő 11 órára nőtt a 4 órához képest (lásd az óvintézkedéseket).,
Gyógyszerkölcsönhatások
Kölcsönhatások Hordozók, – Gátlók vagy Induktorok a Citokróm P-450 Enzimek, Mert propranolol anyagcsere magában foglalja a több utak a citokróm P-450 rendszer (CYP2D6, 1A2, 2C19), co-adminisztráció, a kábítószer, amely metabolizálódik, vagy hatása a tevékenység (indukciós vagy gátlás) egy vagy több ilyen utak vezethet, hogy a klinikailag jelentős gyógyszerinterakciók (lásd a GYÓGYSZER KÖLCSÖNHATÁSOK alatt ÓVINTÉZKEDÉSEKET).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Az omeprazollal nem figyeltek meg interakciót.
a Májmetabolizmus induktorai
a propranolol vérszintje csökkenhet induktorokkal, például rifampinnal, etanollal, fenitoinnal és fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén. A dohányzás a máj metabolizmusát is indukálja, és kimutatták, hogy akár 77% – kal növeli a propranolol clearance-ét, ami csökkent plazmakoncentrációt eredményez.
kardiovaszkuláris gyógyszerek antiarrhythmikumok
a propafenon AUC-je több mint 200% – kal növekszik a propranolol együttes alkalmazásával.,
a propranolol metabolizmusát a kinidin együttes alkalmazásával csökkentik, ami a vér koncentrációjának kétszeresére és a klinikai béta-blokád fokozatosabbá válásához vezet.
a lidokain metabolizmusát a propranolol egyidejű alkalmazása gátolja, ami a lidokain koncentrációjának 25% – os növekedését eredményezi.
kalciumcsatorna-blokkolók
a propranolol átlagos Cmax-értéke 50%-kal, a nizoldipin egyidejű alkalmazása pedig 80% – kal, illetve 47% – kal emelkedik.,
A nifedipin átlagos Cmax-értéke 64% – kal, az AUC-értéke pedig 79% – kal emelkedik propranolol egyidejű alkalmazásával.
a Propranolol nem befolyásolja a verapamil és a norverapamil farmakokinetikáját. A Verapamil nem befolyásolja a propranolol farmakokinetikáját.
Nem Kardiovaszkuláris Gyógyszerek
Migrén Gyógyszerek
Adminisztráció zolmitriptan, vagy viseljen a propranolol eredményezett nagyobb koncentrációban zolmitriptan (AUC 56% – kal, illetve Cmax 37% – kal) vagy vérzés (AUC illetve a Cmax-kal nőtt 67%, illetve 75% – kal).,
teofillin
a teofillin propranolollal történő együttes alkalmazása 30% – ról 52% – ra csökkenti a teofillin orális clearance-ét.
benzodiazepinek
a Propranolol gátolhatja a diazepám metabolizmusát, ami a diazepám és metabolitjai koncentrációjának növekedését eredményezi. A diazepám nem változtatja meg a propranolol farmakokinetikáját.
az oxazepám, triazolám, lorazepám és alprazolám farmakokinetikáját a propranolol együttes alkalmazása nem befolyásolja.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Alumínium-hidroxid géllel (1200 mg) történő együttadás a propranolol koncentrációjának csökkenését eredményezheti.
a metoklopramid és a hosszú hatástartamú propranolol együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentősen a propranolol farmakokinetikáját.
lipidcsökkentő gyógyszerek
kolesztiramin vagy kolesztipol együttadása propranolollal a propranolol koncentrációjának akár 50% – os csökkenését eredményezte.
a propranolol lovasztatinnal vagy pravasztatinnal történő együttadása 18%-ról 23% – ra csökkentette mindkettő AUC-értékét, de nem változtatta meg farmakodinamikáját., A propranololnak nem volt hatása a fluvasztatin farmakokinetikájára.
Warfarin
propranolol és warfarin egyidejű alkalmazása növelte a warfarin biohasznosulását és növelte a protrombin időt.
alkohol
az alkohol egyidejű alkalmazása növelheti a propranolol plazmaszintjét.
farmakodinámia és klinikai hatások
hypertonia
retrospektív, nem kontrollált vizsgálatban 107 diasztolés vérnyomásban szenvedő beteg 110-150 Hgmm propranololt kapott 120 mg t.I.d., legalább 6 hónapig, a diuretikumok és a kálium mellett, de más vérnyomáscsökkentő szer nélkül. A Propranolol hozzájárult a diasztolés vérnyomás szabályozásához, de a propranolol vérnyomásra gyakorolt hatásának nagysága nem állapítható meg.
Angina Pectoris
egy kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban 32 betegek mindkét nemnél, a 32 éves 69 éves, stabil angina, propranolol 100 mg-t.én.d. alkalmazták 4 hétig, azt is kimutatták, hogy hatékonyabb, mint a placebo mértékének csökkentése angina epizód, a terhelési teljes gyakorlat ideje.,
pitvarfibrilláció
a propranolol hosszú távú (5-22 hónapos) hatásosságát vizsgáló jelentésben 10, pitvarfibrillációval és kamrai aránnyal rendelkező, 27-80 éves beteg >120 ütés/perc a digitalis ellenére propranololt kapott legfeljebb 30 mg t.I.d. hét beteg (70%) elérte a kamrai ráta <100 ütés percenként.,
Miokardiális Infarktus
A Béta-Blokkoló szívroham Tárgyalás (BHAT) volt a National Heart, Lung and Blood Institute által szponzorált multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatba 31 AMERIKAI központok (plusz egy Kanadában) a 3,837 személyek nélkül történelem súlyos pangásos szívelégtelenség, vagy a jelenléte elmúlt szívelégtelenség; bizonyos vezetési hibák; angina mivel az infarktus, aki túlélte az akut fázisban a miokardiális infarktus. A propranololt 60 vagy 80 mg t.I.d. adagban adták a 40 mg t.I.d. kezdeti vizsgálat során elért vérszint alapján., Az Inderal (propranolol) terápia , amely 5-21 nappal az infarktus után kezdődött, kimutatták, hogy a teljes mortalitást 39 hónapig csökkenti, ami a leghosszabb követési időszak. Ez elsősorban a cardiovascularis mortalitás csökkenésének tulajdonítható. Az Inderal (propranolol) védő hatása az életkorától, nemétől vagy az infarktus helyétől függetlenül konzisztens volt. A placebóval összehasonlítva a teljes mortalitás 39% – kal csökkent a 12. hónapban, és 26%-kal a 25 hónapos átlagos követési időszak alatt. A norvég multicentrikus vizsgálat, amelyben a propranololt 40 mg naponta egyszer alkalmazták. I. d., átfogó eredményeket adott, amelyek alátámasztják a Bhat megállapításait.
bár az alkalmazott klinikai vizsgálatok vagy T.I.d. vagy q.I.d. adagolás, Klinikai, Farmakológiai és farmakokinetikai adatok ésszerű alapot adnak arra, hogy megállapítsuk, hogy a propranolol adagolásának megfelelőnek kell lennie a postinfarctusos betegek kezelésében.
migrén
egy 34 hetes, placebo-kontrollos, 4-periódusú, dóziskereső crossover vizsgálatban, kettős-vak randomizált kezelési szekvenciával, 62 migrénes beteg 20-80 mg propranololt kapott naponta 3-4 alkalommal., A fejfájás mértékegységének indexe, amely a fejfájással és a fejfájás ezzel összefüggő súlyosságával járó napok számát tartalmazza, szignifikánsan csökkent a propranololt kapó betegeknél a placebóhoz képest.
esszenciális Tremor
egy 2 hetes, kettős-vak, párhuzamos, placebo-kontrollos vizsgálatban 9 esszenciális vagy familiáris tremorban, propranololban szenvedő betegen, szükség szerint titrált dózisban, 40-80 mg t. I.d. csökkent tremor súlyossága a placebóhoz képest.,
Hipertrófiás keresztül szexuális kommunikáció Stenosis
ellenőrizetlen sorozat 13-i New York Heart Association (NYHA) class 2 vagy 3 tünetek vagy hipertrófiás keresztül szexuális kommunikáció stenosis diagnosztizáltak a szívkatéterezés, orális propranolol 40-80 mg-t.én.d. alkalmazták, mind a betegek követték a 17 hónapos. A Propranolol a legtöbb beteg esetében jobb NYHA-osztályba tartozott.,
Pheochromocytoma
ellenőrizetlen sorozat 3 betegek noradrenalin-kiválasztó pheochromocytoma, akik előkezelt az alfa-adrenerg-blokkoló (drog), a perioperatív használja a propranolol dózisban 40-80 mg-t.én.d. eredményezte, hogy tüneti vérnyomás ellenőrzés.