Krónikus myelomonocytic leukémia
Krónikus myelomonocytic leukémia (CMML) egy klonális őssejt-zavar, hogy a funkciók, mind a mielodiszpláziás szindrómában (MDS), valamint egy myeloproliferative daganat (MPN), így osztályozni az Egészségügyi világszervezet (WHO), mint a vegyes MDS/MPN zavar. A CMML tipikus megnyilvánulása a perifériás vér monocitózis. A betegek jellemzően cytopeniákban és splenomegaliában szenvednek. Ritka betegség, rossz hosszú távú prognózissal és kevés hatékony kezelési lehetőséggel.,
biztos benne, hogy betegének krónikus myelomonocytás leukémiája van? Mit kell várni, hogy megtalálja?,evő, mint az 1×109/L)
Kevesebb, mint 20% blast a vér-vagy csontvelő (beleértve corekeszmyeloblasts, monoblasts, valamint promonocytes)
Hiányában a Philadelphia-kromoszómát BCR/ABL fúziós gén
Mielodiszpláziás jellemzők: Diszplázia, amely magában foglal egy vagy több myeloid vonalak segítségével
Ha a mielodiszpláziás jellemzők hiányoznak, a diagnózis, a CMML még mindig lehet tenni, ha a másik három fenti kritériumok teljesülnek, valamint egy szerzett klonális rendellenesség van jelen, vagy tartós perifériás vér monocytosis, valamint minden más okai monocytosis volna kizárni.,
CMML tovább lehet osztani két kategóriák számától függően blast található a perifériás vér, csontvelő, CMML-1 kevesebb, mint 5% blast a perifériás vérben, valamint kevesebb mint 10% – a csontvelőben, illetve CMML-2 5 19% blast a perifériás vér és/vagy 10, 19% – a csontvelőben.
a CMML klinikai, hematológiai és morfológiai jellemzői heterogének, és a betegség megjelenése a többnyire myelodysplasiás változattól a többnyire myeloproliferatív megjelenésig terjedhet., Gyakori tünetek: fáradtság, splenomegalia és hepatomegalia, fogyás, láz és éjszakai izzadás. A betegek körülbelül 50% – ánál van normális vagy enyhén csökkent fehérvérsejtszám (WBC) monocitózissal. A betegek neutropenikusak lehetnek, és az MDS egyéb jellemzői is lehetnek. A többi beteg esetében a WBC-szám a diagnózis idején nő, a betegség olyan jellemzőkkel rendelkezik, amelyek mieloproliferatív jellegűek.
a citogenetikai rendellenességek a CMML-ben szenvedő betegek 20-40% – ánál fordulnak elő, de nincsenek következetesen ismétlődő jellemzők.,
Óvakodj más olyan állapotoktól, amelyek utánozhatják a krónikus myelomonocytás leukémiát:
a CMML diagnózisának megerősítése érdekében ki kell zárni más myeloid rosszindulatú daganatokat.
a krónikus myeloid leukémiát (CML) ki kell zárni a BCR-ABL génfúzió szűrésével. Ezenkívül ki kell zárni az atipikus Philadelphia kromoszóma negatív (Ph-) CML-t., A t(5;12) (q31-33;p12)/ETV6-Pdgfrb-vel társuló MDS/MPN eseteiamelyeket korábban a CMML kategóriába soroltak, most az eozinofíliával kapcsolatos myeloid daganatok külön csoportjához vannak rendelve, valamint a PDGFRA, a PDGFRB vagy az FGFR1 rendellenességei (fibroblast növekedési faktor receptor 1).A myeloid neoplazmák ezen csoportja általában érzékeny az imatinib-kezelésre.
a differenciáldiagnózis során figyelembe kell venni a perifériás vér monocitózisát okozó egyéb rosszindulatú és nem rosszindulatú rendellenességeket., Ezek közé tartoznak az akut és krónikus fertőzések (tuberkulózis, herpeszvírusok), a krónikus gyulladásos állapotok (sarcoid) és más rosszindulatú állapotok, például Hodgkin limfóma.
mely egyének vannak a leginkább veszélyeztetve a krónikus myelomonocytás leukémia kialakulásában:
nincsenek megbízható előfordulási adatok a CMML-re vonatkozóan, mivel gyakran különböző diagnosztikai kategóriákba csoportosították, például CML vagy MDS.
A CMML egy férfi-domináns rendellenesség, amelynek körülbelül kétszer annyi hímje van, mint a betegségben szenvedő nőstényeknek. A megjelenéskor a medián életkor 65-75 év.,
ennek a hematológiai malignitásnak az etiológiája ismeretlen. Egyes esetekben a környezeti rákkeltő anyagok, az ionizáló sugárzás, valamint a citotoxikus szereknek való korábbi expozíció felelős lehet.
milyen laboratóriumi vizsgálatok szükségesek a diagnózis felállításához, és hogyan kell értelmezni az eredményeket?
a feltételezett CMML
rutin vérvizsgálatok diagnosztizálásához és kezeléséhez a következő laboratóriumi vizsgálatokra van szükség:
teljes vérkép a perifériás kenet, vese-és májfunkciós tesztek, elektrolitok, húgysav és laktát-dehidrogenáz gondos vizsgálatával., Citogenetikát és HALANALÍZIST kell végezni. A perifériás vér monocitózis a perifériás kenet legfontosabb megállapítása. Blasztok és promonociták láthatók, de kevesebbnek kell lennie, mint 20%. A perifériás vér egyéb változásai változóak. A neutrofil prekurzorok általában a WBC-k kevesebb mint 10% – át teszik ki. Az eozinofilek száma általában normális, de bizonyos esetekben drámaian növelhető; ez utóbbi általában specifikus citogenetikai rendellenességekkel jár. Az enyhe vérszegénység gyakori megállapítás. A vérlemezkeszám változik, de a thrombocytopenia gyakran jelen van. Nagy vérlemezkék figyelhetők meg.,
invazív eljárások
csontvelő biopszia és aspiráció. A CMML csontvelője általában hipercelluláris, és monocitikus vagy granulocitikus hiperpláziát mutathat. A monocitikus proliferáció mindig jelen van, de nehéz lehet értékelni. A legtöbb beteg csontvelőjében Dysgranulopoiesis fordul elő, és a betegek több mint felében dyserythropoiesis figyelhető meg. A betegek többségében mikromegakariociták vagy abnormálisan lobogó magokkal rendelkező megakariociták találhatók. Bizonyos fokú fibrózis a CMML-ben szenvedő betegek legfeljebb 30% – ánál fordul elő.,
milyen képalkotó vizsgálatok (ha vannak ilyenek) hasznosak lehetnek a krónikus myelomonocytás leukémia diagnosztizálásában vagy kizárásában?
nincsenek speciális képalkotó vizsgálatok, amelyek szükségesek a diagnózis CMML.
ha úgy dönt, hogy a betegnek krónikus myelomonocytás leukémiája van, milyen terápiákat kell azonnal megkezdenie?
általában nincs szükség sürgősségi kezelésre. Akut myeloid leukémiává (AML) történő átalakulás esetén a megfelelő kezelést gyorsan meg kell kezdeni.
további végleges terápiák?,
a CMML-kezelés erősen heterogén, a legjobb szupportív kezeléstől, a citoreduktív kezelésektől és a hipometiláló szerektől kezdve az allogén őssejt-transzplantációig.
mivel a CMML egészen a közelmúltig az MDS kategóriába tartozott, a CMML kezelésére vonatkozó adatok többsége az MDS-vizsgálatokból származik, és ezen a ponton a két hipometiláló szer, azacitidin és decitabin az egyetlen két élelmiszer-és gyógyszeradagoló (FDA) engedélyezett hatóanyag a CMML kezelésére. Azonban csak kis számú CMML-ben szenvedő beteg vett részt az ezen ágenseket MDS-ben tesztelő vizsgálatokban.,
néhány, kifejezetten CMML-ben szenvedő betegeknél végzett, hipometiláló szereket vizsgáló kis vizsgálat szintén aktivitást mutat. Egy centrális azacitidin vizsgálatban 38 CMML-ben szenvedő beteget vizsgáltak. A teljes válaszarány 39% volt, 11% teljes remisszió (Cr), 3% részleges remisszió (PR), 28% pedig hematológiai javulást mutatott a nemzetközi munkacsoport (IWG) kritériumai szerint. A teljes túlélés mediánja 12 hónap volt. A válaszadóknál túlélési előny volt a nem reagálókhoz képest; 15, 5 hónap, szemben a 9 hónappal.,
egy másik, decitabinnal végzett vizsgálatban 19, DEKITABINNAL kezelt CMML-es beteget vizsgáltak. A teljes válaszarány 69% volt, a betegek 58% – a teljes választ és 11% – uk hematológiai javulást ért el. Ezek és más vizsgálatok azt mutatják, hogy a hypomethylating ágensek a CMML-ben szenvedő, elfogadható toxicitású betegek egy részénél képesek teljes vagy részleges választ kiváltani, azonban további vizsgálatokra van szükség.
az allogén őssejt-transzplantáció továbbra is az egyetlen lehetséges gyógyító lehetőség a CMML számára., Mivel a diagnózis medián életkora 65-75 év, ez a lehetőség csak a betegek egy kisebb része számára érhető el. Ebben a betegcsoportban mind a teljesen myeloablatív kezelést, mind a csökkent intenzitású kondicionálást alkalmazták, csökkentett intenzitású kondicionálással, ami lehetővé tette a betegek nagyobb kohorszának átültetését. Ennek a rendellenességnek a ritka előfordulása és a legtöbb beteg előrehaladott kora miatt a CMML-ben szenvedő betegek allogén őssejt-transzplantációjának eredményeiről korlátozott adatok állnak rendelkezésre.,
a kezeléssel összefüggő mortalitás a jelentések szerint 30-40%, a 2-3 éves teljes túlélés 25-40%. Azoknál a betegeknél, akik a betegség viszonylag korai szakaszában transzplantációt kapnak, úgy tűnik, hogy a legjobb eredmények vannak.
milyen egyéb terápiák hasznosak a szövődmények csökkentésében?
a Citoreduktív terápiát általában CMML-ben alkalmazzák, és alacsony dózisú citarabint, etopozidot és topotekánt is tartalmaz, bár a válaszarány nagyon alacsony.,
a hidroxiurea és a szupportív kezelés (transzfúzió-támogatás, növekedési faktorok) kombinációját gyakran alkalmazzák gyenge teljesítőképességű és idősebb betegek esetében.
mit kell mondania a betegnek és a családnak a prognózisról?
a CMML-ben szenvedő betegek átlagos túlélése körülbelül 12-40 hónap. Az akut leukémia progressziója az esetek mintegy 15-30% – ában fordul elő.
mivel a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszert (IPSS) nem szabad CMML-re használni, más prognosztikai modelleket javasoltak., Számos klinikai és hematológiai paraméterről számoltak be, beleértve a vérszegénység súlyosságát, a leukocitózis mértékét, a citogenetikát, valamint a vér és a csontvelő blasztok százalékos arányát a prognosztikában.
Az MD Anderson Prognosztikai Pontszám alapján egy tanulmány egy kohorsz 213 betegek CMML, ahol a betegség jellemzői voltak korrelál a túlélési idő. A medián túlélés 12 hónap volt ebben a betegcsoportban. Hemoglobinszint 12 g/dL alatt, keringő éretlen myeloid sejtek jelenléte, abszolút limfocita szám 2 felett.,5 x109 / L és 10% – os vagy annál nagyobb csontvelő-blasztok többváltozós analízissel önállóan társultak a rövidebb túléléshez, és prognosztikai pontszámokat generáltak. Ez a modell a 24, 15, 8 és 5 hónapos átlagos teljes túléléssel rendelkező betegek négy alcsoportját azonosította, és ezt később egy prospektív vizsgálatban validálták.,
egy másik modellt keres, kifejezetten a citogenetikai a 414-es betegek a spanyol Rendszerleíró a Mielodiszpláziás Szindrómában, aki diagnosztizáltak CMML who kritériumok szerint, egy abnormális kariotípus társult szegényebb teljes túlélés, illetve nagyobb a kockázata a leukémiás átalakulás.
“mi van, ha” forgatókönyvek.
mi van, ha a betegek eosinophilia?
CMML-t eozinofíliával diagnosztizálnak, ha a CMML kritériumai jelen vannak, és az eozinofilszám a perifériás vérben több mint 1, 5 x 109/l., Ezek a betegek veszélyeztetik az eozinofilek degranulációjával kapcsolatos szövődményeket.
Betegek t(5:12) (q31;p12), amely kialakulását eredményezi, fúziós gén TEL/PDGFßR most már szerepel egy egyedi entitás a myeloid daganatok társult eosinophilia, rendellenességek PDGFRA, PDGFRB, vagy FGFR1. Ezek a transzlokációk a PDGFRB tirozin-kináz funkciójának konstitutív aktiválódását eredményezik, és ezeket a betegeket imatinibbel kell kezelni.
az eozinofilek fokális növekedése a kísérő mastocitózis következménye is lehet., CMML a leggyakoribb kísérő myeloid daganat a szisztémás mastocytosis kapcsolódó klonális hematológiai nem hízósejt lineage betegség.
patofiziológia
klonális citogenetikai rendellenességek a CMML-ben szenvedő betegek 20-40% – ánál fordulnak elő, de egyik sem betegségspecifikus. A leggyakoribb ismétlődő rendellenességek közé tartozik a 8-as triszómia, a 7/7Q deléció, valamint a 12P szerkezeti rendellenességei., A RAS onkogén aktiváló pontmutációi gyakrabban fordulnak elő CMML-ben, mint más MPN-vagy MDS-rendellenességekben, és a betegek legfeljebb 40% – ánál észlelhetők a diagnózis vagy a betegség folyamán. Úgy tűnik, hogy a myeloproliferatív CMML-ben szenvedő betegeknél nagyobb a mutációs arány a myelodysplasiás változathoz képest. A myeloproliferatív CMML-ben szenvedő betegeknél rosszabb túlélési arányról számoltak be, és lehetséges, hogy a RAS mutációk relevánsak a CMML progressziója szempontjából.
a Runt-rel kapcsolatos transzkripciós faktor 1 (RUNX1) fontos szerepet játszik a normál vérképzésben., A szekvenálási vizsgálatok RUNX1 mutációkat mutattak a CMML-ben szenvedő betegek 37% – ánál a diagnózis idején. A TET2 gén mutációit több myeloid malignitásban azonosították, és a TET2 mutációk nagy gyakoriságát CMML-ben (15-50% különböző vizsgálatokban) írták le. Valójában úgy tűnik, hogy a cmml-ben sokkal nagyobb gyakorisággal mutálódik, mint az MDS más altípusaihoz képest. A CBL génben, az IDH1-ben és az IDH2-ben, valamint az Asxl1-ben található mutációk szintén magasabb gyakorisággal léteznek CMML-ben., A cmml-ben ezen mutációk prognosztikai jelentőségét vizsgáló vizsgálatok ellentmondásosak, és további vizsgálatok folynak.
a CMML-ben szenvedő betegek körülbelül 5% – ánál fordul elő a JAK2 V617F mutáció. Ezek a betegek a betegség myeloproliferatív variánsával rendelkeznek, és splenomegaliában, csontvelő fibrosisban és fokozott megakaryopoiesisben szenvednek. A CMML mutációinak elemzése a betegség molekuláris heterogenitását mutatja, valamint azt, hogy több mutációval társulhat, amelyek valószínűleg felhalmozódnak a betegség folyamán., A jövőben a jelen lévő mutációk alapján a betegek további alosztályozása valószínűleg elősegíti a prognózis és a terápiás döntések meghozatalát.
milyen egyéb klinikai tünetek segíthetnek a krónikus myelomonocytás leukémia diagnosztizálásában?
a lép, a máj, a bőr és a nyirokcsomók az extramedulláris leukémiás infiltráció leggyakoribb helyei, és a generalizált lymphodenopathia lehet A CMML bemutató megnyilvánulása.
a splenomegália általában a vörös pép leukémiás sejtek általi beszivárgásának eredménye., A lymphodenopathia ritka jelenség, de jele lehet a betegség gyorsulásának és az akutabb fázisba való átalakulásnak.
milyen további laboratóriumi vizsgálatokat lehet elrendelni?
citokémiai vizsgálatok, amelyek a monociták, például az alfa-naftil-acetát-észteráz vagy az alfa-naftil-butirát-észteráz azonosítását segítik, erősen ajánlottak a CMML diagnózisának gyanúja esetén.
mi a bizonyíték?
Bacher, U, Haferlach, T, Schnittger, S. “Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukaemia”. BRJ Haemat., vol. 153. 2011. PP.149-67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. “prognosztikai tényezők és pontozási rendszerek krónikus myelomonocytás leukémiában: retrospektív elemzés 213 betegről”. Vér. vol. 99. 2002. 840-9.o., 2002.
Beran, M, Wen, S, Shen, Y. “prognosztikai tényezők és kockázatértékelés krónikus meylomonocytás leukémiában: az M. D. Anderson prognosztikai pontozási rendszer validációs vizsgálata”. Leukémia és limfóma. vol. 48. 2007. PP.1150-60.
Emanuel, P. “vegyes myeloproliferatív és myelodysplasiás betegségek”. Jelenlegi Hematológiai Maligancy Jelentések. vol. 2. 2007. PP.9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, ZY, Nagi, W. “allogén haemopoetikus őssejt transzplantáció (SCT) krónikus myelomonocytás leukémiára: egyközpontú tapasztalat”. Csontvelő Transzplantáció. vol. 45. 2010. PP.1502-7.
Braun, t, Itzykson, R, Renneville, A. “A Decitabinra adott válasz molekuláris előrejelzői előrehaladott krónikus myelomonocytás leukémiában: fázis II vizsgálat”. Vér. vol. 118. 2011. PP.3824-31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. “a RAS mutációk hozzájárulnak a krónikus myelomonocytás leukémia kialakulásához a proliferatív változathoz”. Klinikai Rákkutatás. vol. 16. 2010. pp., 2246-56.
Smith, AE, Mohamedali, VAGYOK, Kulasekararaj, A. “újgenerációs szekvenálás a TET2 gén 355 MDS valamint a CMML betegek kiderül, alacsony rengeteg mutáns klónok a korai eredetű, de jelzi, hogy nem biztos, prognosztikai értéke”. Vér. vol. 116. 2010. 3923-32.o.