1960-Ban, Peter C. Nowell (Ábra (Figure1),1), akkor egy junior kar tagja, a University of Pennsylvania School of Medicine, együtt egy végzős diák, David Hungerford, leírt egy szokatlan kis kromoszóma van jelen a leukociták a betegek krónikus myeloid leukémia (CML) (1). Ez a rendellenesség, amelyet a Philadelphia kromoszómának neveztek a város után, amelyben felfedezték (2), nem volt normális leukocitákban, de jelen volt a CML betegek rosszindulatú sejtjeiben., Bár számos korábbi tanulmány kimutatta, kromoszóma-rendellenességek az emberi rák, a Philadelphia kromoszóma volt az első dokumentációt egy jóhiszemű genetikai aláírása malignitás, és ez a felfedezés vezetett Nowell feltételezni, hogy ez a genetikai változás esetleg valamilyen módon, hogy a növekedés előnye, hogy a kóros sejtek.
Peter Nowell, a Philadelphiai kromoszóma felfedezője a tiszteletére rendezett 2006.szeptemberi szimpóziumon Brian Druker, Owen Witte (felső sor), Carlo Croce, Mark Greene és Tony Hunter (alsó sor) mellett.,
Nowell leírása a Philadelphia kromoszómáról a rákkutatás új korszakában született. Mint szinte minden paradigmaváltó kísérletnél, a Philadelphia kromoszóma kezdeti jelentése és a rákkal való nyilvánvaló kapcsolata sokkal több kérdést vetett fel, mint amire válaszolt. Ezek közül a legfontosabb kérdés az volt, hogy a Philadelphia kromoszóma olyan genetikai változást jelentett-e, amely a CML oka vagy következménye volt., Ha ok-okozati, mi volt a kromoszómális rendellenességgel, amely betegséghez vezetett, és ha abnormális géntermék volt a bűnös, tud-e a géntermékről új terápiás beavatkozásokhoz vezetni? Fontos szempont volt az is, hogy megtudjuk, hogy a CML-hez kapcsolódó genetikai instabilitás általánosítható-e más rosszindulatú daganatokra, vagy ha egyedülálló helyzetet jelentett egy fontos, de még mindig viszonylag ritka emberi rák esetében.
az elmúlt 47 évben a tudás robbanását tapasztalták, mivel ezekre és más kapcsolódó kérdésekre válaszokat kerestek., Ahogy a citogenetikai technikák javultak, a Hungerford és Nowell által megjelenített kóros kromoszóma a 9-es kromoszómák hosszú karjai és a 22-es (3) kromoszómák közötti kölcsönös transzlokáció eredménye. Később kiderült, hogy ez a transzlokáció fúziós fehérjét eredményezett, amelyet a rosszindulatú sejtekben expresszáltak (4-8). Ez a munka ösztönözte a többi rák intenzív értékelését annak meghatározására, hogy más citogenetikai változások kapcsolódhatnak-e rosszindulatú daganatokhoz, ezáltal általánosítva ezt az új paradigmát., Ahogy a sorozat olvasói értékelni fogják, ezeknek a tanulmányoknak az eredményei messzemenő következményekkel jártak a rák genetikai alapjának megértésében,mivel a kromoszómális rendellenességek ma már ismert, hogy több szövetben rosszindulatú folyamatok jelei.
a T (9;22) transzlokáció géntermékeként előállított fúziós fehérje töréspont klaszter régió–v-Abelson Murine leukémia virális onkogén homolog(BCR-Abl) potenciális jelentősége más laboratóriumokban párhuzamos vizsgálatokként vált nyilvánvalóvá, és elkezdte jellemezni a fehérje tirozin kinázokat., A felfedezés, ez az osztály az enzimek, meghatározó kísérletek azt mutatták, hogy abszolút kritikus ellenőrzési pontokat a sejt növekedést, valamint a differenciálás, az dysregulation ezek az enzimek vezethet kóros, azaz, rosszindulatú, a sejtek növekedését (9-15). A CML-hez való kapcsolódás világossá vált, mivel a szekvencia-homológia és az enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy maga az Abl komponens egy fehérje-tirozin-kináz (16), és hogy a fúziós fehérje elvesztette megfelelő szabályozását (17)., Ezt követően egy sor fontos, állatmodellekkel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a BCR-Abl onkogén (18-21), és nem a CML eredménye.
ezzel az információval a kezében, a színpadot a racionális kábítószer-tervezés kísérleteire állították be. Addig is, a standard terápia CML hasonló volt a kezelés egyéb rosszindulatú daganatok: a citotoxikus szerek abban a reményben, hogy a rosszindulatú sejtek lenne ölte meg aránytalanul meg, hogy a gyilkosság lenne, robusztus, szelektív ahhoz, hogy a fogadó végül mount hatásos tumorellenes válasz., Sajnos ez a pozitív eredmény ritkán fordult elő, a rosszindulatú sejtek elleni specifikus terápia nélkül ritkán sikerült gyógymódot elérni. A betegség okozati géntermékének azonosítása azonban arra ösztönözte a kutatókat, hogy olyan szereket keressenek, amelyek kifejezetten zavarják a BCR-Abl fúziós fehérje működését. Ez a keresés végül az imatinib-mezilát (Gleevec) BCR-Abl inhibitorként (22-24) történő azonosításához vezetett, és drámaian befolyásolta a CML-ben szenvedő betegek életminőségét (25-27)., Így a Philadelphia kromoszóma története modellként szolgál arra, hogy a klinikai megfigyelést szigorú alaptudomány követheti új megközelítésekkel, ami új hipotézisekhez vezet, amelyeket a klinikai gyakorlatba lehet lefordítani.
2006 szeptemberében a Department of Pathology and Laboratory Medicine és a Abramson Cancer Center a University of Pennsylvania School of Medicine szponzorált szimpózium tiszteletére Peter Nowell hozzájárulások után 50 év a kar., Sikerült összehoznunk néhány olyan személyt, akik a Nowell munkájához közvetlenül kapcsolódó vagy ihlette szeminális felfedezéseket tettek (ábra (1).1). Ez a felülvizsgálati sorozat a szimpóziumon bemutatott cikkek gyűjteménye.
a sorozat első cikkét maga Nowell írta (28). Áttekintésében Nowell egy történelmi perspektívát mutat be, amely leírja, mi ismert 1960-ban a rákról és a genetikáról, és milyen technikai kérdések korlátozták a nyomozók azon képességét, hogy munkájukat a következő szigorú szintre korlátozzák., Ez a felülvizsgálat emlékezteti az olvasót az elmúlt évtizedek során a technikai akadályok leküzdésére tett előrelépésekre, mivel most már képesek vagyunk végleges vizsgálatokat végezni a rosszindulatú daganatok molekuláris alapjainak vizsgálatára. Fontos, hogy Nowell nézőpontja hangsúlyozza, hogy mások munkája hogyan befolyásolta gondolkodását, és hogy a világ minden tájáról érkező több kutató erőfeszítései együttesen jelentős új felfedezésekhez vezettek. Ez a felülvizsgálat meghatározza a sorozat másik öt cikkének színpadát.,
Tony Hunter, a Salk biológiai Tanulmányok Intézete felkérést kapott, hogy vegyen részt a szimpóziumon a fehérje-tirozin kinázok biológiáját vizsgáló szeminális munkája miatt, valamint hogy ezeknek az enzimeknek a diszregulációja hogyan járulhat hozzá a malignitáshoz. Mint Nowell, Hunter széles történelmi perspektívát nyújt a tirozin kinázok megértésének kibontakozásáról, hangsúlyozva, hogy a tanulmányok hogyan katalizálhatják az új felfedezéseket váratlan módon (29)., Hunter részletes kronológiát ad a Philadelphia kromoszóma azonosítása után elvégzett kísérletekről, amelyek a CML molekuláris alapjának megértéséhez, végül egy hatékony terápia kifejlesztéséhez vezettek.
Owen Witte a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetemen David Baltimore-val együttműködve elvégezte a legkritikusabb tanulmányokat, amelyek a C-Abl tirozin-kináz aktivitását, a kináz funkció diszregulációját mutatták be, amikor az Abl a BCR-hez olvadt, valamint a fúziós fehérje átalakító képességét., Áttekintésükben Devon Lawson és Witte a Philadelphia kromoszóma korai felfedezésétől és a rák jellegzetes genetikai változásaitól a rákos őssejtek jelenlegi fogalmáig (30) biztosítja a fogalmi kapcsolatot. Ezeknek a fontos sejteknek a vizsgálata, különös tekintettel a prosztatarákban betöltött szerepükre, nagy hangsúlyt kapott, és a legfrissebb, a területről származó tanulmányok kiemelésre kerülnek a felülvizsgálat során.
sorozatunk következő cikkelyét Mark Greene és kollégái (31) adják., Greene, kollégája Nowell a University of Pennsylvania, toborzott Nowell, hogy csatlakozzon a kar Penn, nagyrészt azért, mert a Greene csoport érdeke fehérje tirozin kinázok (ebben az esetben, tagjai az EGFR család), mivel azok kapcsolódnak a rák (32-34). Áttekintésükben Greene és kollégái leírják ezeknek a kinázoknak a rosszindulatú daganatokban betöltött szerepének felfedezésének történetét, hangsúlyozva annak molekuláris alapját, hogy a mutáns kinázok hogyan mutatnak szabályozatlan funkciót., Ezután leírják az EGFR családtagok ellen irányuló új terápiák kialakulását, újabb izgalmas példát adva arra, hogy a betegség molekuláris patogenezisének alapvető felfedezése hogyan vezet konkrét beavatkozásokhoz.
sorozatunk ötödik kritikájához George Calin és Carlo Croce járult hozzá, akik jelenleg az Ohio Állami Egyetemen (35) dolgoznak. Mielőtt Kolumbuszba költözött, Croce sok évet töltött Philadelphiában, és aktívan együttműködött Nowell-lel számos érdekes projektben., A Nowell/Croce együttműködés vezetett, hogy számos fontos felfedezések vizsgálata egyéb kromoszóma-elváltozások, a rosszindulatú daganatok, különösen az a megállapítás, hogy a proto-onkogén Myc volt transcriptionally aktív miatt transzlokáció kapcsolódó Burkitt-lymphoma (36-38). Áttekintésükben Croce és Calin sokkal frissebb munkát írnak le, megvizsgálva annak lehetőségét, hogy a mikrornákat kódoló gének rákérzékenységi lokiként működhetnek.
a sorozat végső áttekintése visszahozza a Philadelphia kromoszómát körülvevő alapvető felfedezéseket az ágy mellé (39)., Ez a felülvizsgálat, amelyet Brian Druker és Daniel Sherbenou készített az Oregon Health Sciences Egyetemen, kiemeli az imatinib fejlődését. Druker, aki minden más nyomozónál jobban hozzájárult ahhoz, hogy ezt az anyagot a laboratóriumból a beteghez vigye, leírja annak használatának kronológiáját. Bár ez a gyógyszer forradalmasította a CML terápiát (valamint más rosszindulatú daganatok kezelését), a következő kihívás a CML relapszus új kezeléseinek megtalálása a gyógyszerrezisztencia kialakulása miatt., Druker és Sherbenou olyan stratégiákat írnak le, amelyeket az inhibitorok következő generációjának tekintünk.
az egyének, akik részt vettek a szimpózium a University of Pennsylvania tavaly szeptemberben kezelték, hogy egy különleges nap, amely összehozta a szerzők ezeket a véleményeket, valamint Janet Rowley a University of Chicago, akik mindegyike szállított egy vonzó szeminárium. Reméljük, hogy az ebben a felülvizsgálati sorozatban összeállított cikkek lehetővé teszik a JCI olvasóinak, hogy megragadják az adott nap izgalmát.