az első a huszonegy kaliforniai küldetések, Mission San Diego de Alcalá névadója a 15. századi Szent, Didacus Alcalá, ismertebb nevén Saint Diego. Junipero Serra Atya alapította 1769.július 16-án, itt vált valósággá a spanyol vallási és politikai álom az Alta California küldetéslánc elindításáról.,
Eredetileg egy dombon található, kilátással az öbölre, aszály 1774-ben arra kényszerítette a missziós atyák, hogy mozog Mission San Diego hat mérföldnyire a parttól, hogy a jelenlegi helyen, közel a San Diego-i River, hogy hozzáférjen a kedvezőbb mezőgazdasági földek a helyi Indiai falvakban.
Az őslakos Tipai-Ipai indiánok ellenálltak a gyarmatosításnak, és a misszió megalapítását követő hetekben az erőszak mind az indiánok, mind a misszionáriusok halálát eredményezte., 1775-ben, a szabályokkal és szabályokkal elégedetlen helyi Tipai indiánok százai támadták meg a missziót, ami nagy károkat okozott az épületben, és megölte Jayme atyát, aki Kalifornia első keresztény mártírja lett. Félve egy másik támadástól, a padres újjáépítette a küldetést egy hadsereg erődjének előírásai szerint.
ahogy a misszió népessége nőtt, úgy szükség volt egy nagyobb templomra is. A ferencesek alkalmazott mester mason Miguel Blanco építeni az épületet, így a design tekinthető régi divat még abban az időben a befejezése., A templom feltűnő ablakokkal rendelkezik, amelyek magas védelmet nyújtanak a behatolások ellen, valamint megakadályozzák, hogy az adobe falak súlya alatt összeomlanak. Amikor a tető 1811-ben megrepedt, nagy támasztékokat adtak a misszió elejére. Ez a kiegészítés éppen időben érkezett – az extra támogatás lehetővé tette a misszió számára, hogy túlélje az 1812-es földrengést.
ennek a küldetésnek az egyik legszembetűnőbb jellemzője a 46 láb magas campanario, vagy harang fal, amely öt harangot tartalmaz. A legnagyobb ilyen bronz harangok neve Mater Dolorosa, súlya megdöbbentő 1200 font., Közös, hogy a küldetések, harangok szolgált egy sor célra: bejelentették az idő a tömeges, munka, étkezés, siestas. Természetesen a veszélyre is figyelmeztettek, a halottak tiszteletére, a béke megünneplésére szólítottak fel, és hirdették a vendégek érkezését.
Junipero Serra Atya öröksége a kaliforniai missziók ezen déli részén marad. Az 1774-ben épült La Casa de Padre Serra, ahol a misszió idealista egyszer aludt. Úgy tartják, hogy ez a szoba az egyetlen eredeti helyiség, amely túlélte az indiai támadásokat és természeti katasztrófákat.
Mission San Diego katonai múltja eseménydús volt., A misszió amerikai katonai megszállása 1846-ban kezdődött és 16 évig tartott, míg Abraham Lincoln elnök 1862-ben aláírta a missziót a katolikus egyházhoz visszaküldő kiáltványt.
ma a templomot és egy újabb kápolnát, a La Capilla de San Bernardino-t egyesítik, hogy vallási központként szolgáljanak a Mission San Diego még mindig nagy és aktív plébániájához.