Spermafunktion
In vivo können ejakulierte Spermien aller eutherianischen Säugetiere erst befruchten, wenn sie einer Kapazität unterzogen wurden, wodurch die Akrosomenreaktion (AR) stattfinden kann, wenn sich Spermatozoen nähern oder die Eizelle kontaktieren . Die Kapazität ist ein zeitabhängiges Phänomen, wobei der absolute Zeitverlauf speziesspezifisch ist ., Es bereitet die Spermien auf die AR mit der begleitenden Freisetzung von lytischen Enzymen und der Exposition von Membranrezeptoren vor, die für die Penetration der Spermien durch die Zona pellucida (ZP) und die Fusion mit dem Oolema erforderlich sind . Der Transport der Spermien durch den weiblichen Genitaltrakt kann ziemlich schnell erfolgen (beim Menschen wurden Zeiten von 15-30 min berichtet), während die Kapazität zwischen 3 h und 24 h liegen kann . Es wird spekuliert; Daher ist diese Kapazität erst abgeschlossen, nachdem die Spermatozoen in den Cumulus oophorus eingetreten sind., Diese Verzögerung ist physiologisch vorteilhaft, da Spermatozoen erst auf AR-induzierende Signale reagieren, wenn sie sich dem ZP nähern, um vorzeitige Veränderungen zu verhindern, die letztendlich dazu führen, dass das Sperma nicht in die Eigewänder eindringen kann . Die Spermienkapazität ist eine postejakulatorische Modifikation der Spermienplasmamembran, bei der Oberflächenkomponenten wie Glykoproteine, Enthauptungsfaktor, Akrosomenstabilisierungsfaktor und Akrosininhibitor mobilisiert und/oder entfernt werden. Die Spermienkapazität beinhaltet große biochemische und biophysikalische Veränderungen im Membrankomplex und im Energiestoffwechsel., Das Vorhandensein hoher Cholesterinkonzentrationen im Samenplasma, das eine hohe Cholesterinkonzentration in den Spermienmembranen aufrechterhält, scheint der wichtigste Faktor für die Hemmung der Kapazität zu sein . Die Kapazität ist mit einer erhöhten Membranfluidität verbunden, die durch die Entfernung von Cholesterin aus der Spermienplasmamembran über Sterolakzeptoren verursacht wird, die in den Sekreten des weiblichen Trakts vorhanden sind . Eine deutliche Veränderung der Spermienmotilität, Hyperaktivierung genannt, ist auch mit der Kapazität verbunden., Hyperaktivierte Spermatozoen zeigen ein extrem kräftiges, aber nicht progressives Motilitätsmuster als Folge des Ca2+ – Zustroms, der eine erhöhte Flagellenkrümmung und eine extreme laterale Bewegung des Spermienkopfes verursacht . Proteasom beteiligt sich an der Aktivierung von Kalziumkanälen, die auch zu einer erhöhten Membranfluidität und Permeabilität führen . Auf diese Ereignisse folgen oder treten gleichzeitig mit (1) einer Abnahme der Nettooberflächenladung, (2) einer freigesetzten Fläche von Intramembranprotein und Sterolen und (3) erhöhten Konzentrationen anionischer Phospholipide auf ., Eine hyperaktivierte Motilität ist sowohl in vitro als auch in vivo für das Eindringen der Spermien in die intakten Oozyten–Cumulus-Komplexe unerlässlich .
Das Spermatozoon bindet nach dem Eindringen in den Cumulus oophorus mit seiner intakten Plasmamembran an das ZP. Die Spermienbindung erfolgt über spezifische Rezeptoren an ZP-Glykoproteine, die sich über dem vorderen Spermienkopf befinden . Die Glykosylierung von ZP-Glykoproteinen ist ein wichtiger Aspekt der Spermien-ZP-Interaktion., Es wird angenommen, dass menschliches ZP-Glykoprotein-3 (ZP3) eine zentrale Rolle bei der Initiierung des AR spielt ; Es wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass menschliches ZP1 und ZP4 ebenfalls an dem Prozess beteiligt sind . Das AR ist ein Stimulus-Sekretion-gekoppeltes exozytotisches Ereignis, bei dem das Akrosom mit der darüberliegenden Plasmamembran verschmilzt . Die mehrfachen Fusionen zwischen der äußeren acrosomalen Membran und der Plasmamembran führen zur Freisetzung von hydrolytischen Enzymen (meist Acrosin) und zur Exposition neuer Membrandomänen, die beide wesentlich sind, wenn die Befruchtung weitergehen soll., Die aus dem Akrosom freigesetzten hydrolytischen Enzyme verdauen das ZP, so dass das Spermatozoon in die Eizelle eindringen kann . Die AR scheint physiologisch durch natürliche Stimulanzien wie Follikelflüssigkeit (FF), Gestagen, Progesteron und Hydroxyprogesteron induziert zu werden . Follikelflüssigkeit und Cumuluszellen enthalten proteingebundenes Progesteron, das als eines der wichtigsten akrosomenreaktionsinduzierenden Mittel identifiziert wurde . Follikelflüssigkeit stimuliert die AR dosisabhängig ., Ein link zwischen lokal produziert estradiol durch Spermien ejakuliert, AR, und Spermien kapazitation beschrieben wurde . Darüber hinaus deuten Beweise darauf hin, dass Umweltöstrogene die Spermienkapazität und AR von Säugetieren signifikant stimulieren können . Daher wird AR wahrscheinlich ausgelöst, wenn Liganden, die von der Eizelle produziert werden, an Spermienrezeptoren binden. Dieses Signal wird intrazellulär über zweite Botenstoffe übertragen, was letztendlich zu einer Exozytose führt ., Eine Reihe von zweiten Botenwegen wurde in menschlichen Spermatozoen identifiziert, einschließlich solcher, die zur Aktivierung von zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP), zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und Phospholipid-abhängigen Proteinkinasen führen . Diese Kinasen heißen jeweils Proteinkinase A, Proteinkinase G und Proteinkinase C. Es ist möglich, dass diese Wege interagieren, um eine optimale Reaktion am richtigen Ort und zur richtigen Zeit während des Befruchtungsprozesses sicherzustellen., Obwohl die Konzentration von cGMP im ejakulierten menschlichen Samen fast siebenmal niedriger ist als bei cAMP, wird spekuliert, dass beide Nukleotide eine ähnliche Rolle bei AR spielen, da ihre abhängigen Proteinkinasen eng miteinander verwandt sind . Die AR kann auch durch künstliche Stimulanzien induziert werden, die intrazelluläres Kalzium der Spermien verursachen und erhöhen .
Akrosomalen Integrität ist entscheidend für die Befruchtung. Ein hoher Anteil an Spermien mit intakten Acrosomen wird bei Ejakulaten normaler Männer beobachtet. Bei solchen Personen können jedoch ∼5-20% der Spermien spontane Veränderungen aufweisen, die keine klinische Bedeutung haben ., Umgekehrt können mehrere abnormale Zustände, die das Spermienakrosom betreffen, zu einer verminderten Befruchtungsfähigkeit führen. Akrosomenlose rundköpfige Spermatozoen (globozoospermische Spermatozoen) sind nicht in der Lage, die Eizellen zu befruchten, und erhöhte Prozentsätze von morphologisch abnormalen Akrosomen standen im Zusammenhang mit dem Versagen der Befruchtung in der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) unter Verwendung der konventionellen In-vitro-Fertilisation (IVF) . Denn AR ist ein zeitabhängiges Phänomen, es kann nicht vorzeitig oder zu spät stattfinden ., Sowohl vorzeitiges AR als auch die Unfähigkeit der Spermatozoen, den acrosomalen Inhalt als Reaktion auf richtige Reize (bekannt als AR-Insuffizienz) freizusetzen, wurden mit ungeklärter männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht . Obwohl die Ursache für vorzeitige AR unbekannt ist, scheint eine vorzeitige (stimulusunabhängige) Initiierung der akrosomalen Exozytose mit einer Störung der Plasmamembranstabilität zusammenzuhängen. In dieser Situation kann AR keine vorzeitige Aktivierung des rezeptorvermittelten Prozesses beinhalten, sondern vielmehr eine inhärente Fragilität der Samenmembran widerspiegeln, die zu einem rezeptorunabhängigen akrosomalen Verlust führt ., Antisperm-Antikörper (ASS) können die Fähigkeit der Spermien, sich einer Kapazität und AR zu unterziehen, beeinträchtigen . Chang et al. berichtete über eine Verringerung der Befruchtungsrate entweder durch IgG, das direkt an Spermien gebunden ist, oder IgM, das im weiblichen Serum vorhanden ist. Die Kombination von IgG und IgA kann sich synergistisch negativ auf die Befruchtung auswirken . Toxische Substanzen für Spermien können auch AR beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass hohe Konzentrationen von Phytochemikalien aus der Nahrung wie Genistein, Isoflavon und β-Lapachon AR dosis – und zeitabhängig im Rattenmodell unterdrücken ., Die Hemmung von AR durch Genistein scheint den Proteinkinase-C-Weg zu beinhalten, während β-Lapachon eine direkte zytotoxische Wirkung auf die Samenzellmembran hat. Es wird vermutet, dass Genistein und β-Lapachon einen Einfluss auf die männliche Fertilität durch AR-Unterdrückung in hohen Dosen und AR-Induktion in niedrigen Dosen haben könnten . Calciumkanalblocker können auch das AR-exozytotische Ereignis stören., Die Inkubation der Spermien mit Calciumblockern wie Trifluoperazin (Calmodulin-Inhibitor), Verapamil (Ca2+ – Kanal-Inhibitor) und Nifedipin (spannungsabhängiger Ca2+ – Kanal-Inhibitor) reduzierte die Fähigkeit von Hamsterspermien, sich einer AR zu unterziehen, signifikant .
Jüngste Veröffentlichungen zu AR haben sich auf die biochemischen und funktionellen Aspekte der Spermien–Eizellen-Fusion konzentriert. Es wurde gezeigt, dass ZP1 neben ZP3 und ZP4 beim Menschen an kapazitative Spermatozoen bindet und eine akrosomale Exozytose induziert ., Das ZP3-induzierte AR beinhaltet die Aktivierung von T-Typ spannungsbetriebenen Calciumkanälen (VOCCs), während ZP1 – und ZP4 T – und L-Typ VOCCs beinhalten. Chiu et al. es wurde berichtet, dass Glycodelin-A,ein im weiblichen Fortpflanzungstrakt vorhandenes Glykoprotein, die Spermatozoen in einem glykosylierungsspezifischen Mechanismus, der die Aktivierung des Adenylylcyclase/PKA-Pfades, die Unterdrückung der extrazellulären signalregulierten Kinaseaktivierung und die Hochregulation des ZP-induzierten Calciumeinflusses beinhaltet, für das ZP-induzierte AR sensibilisiert., Diese Ergebnisse legen nahe, dass Glycodelin-A in vivo wichtig sein kann, um die vollständige Reaktion menschlicher Spermatozoen auf das ZP sicherzustellen.