KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Allgemein
Propranolol ist ein nicht selektiver beta-adrenerger Rezeptorblocker, der keine andere Aktivität des autonomen Nervensystems besitzt. Es konkurriert spezifisch mit beta-adrenergen Rezeptoragonisten für verfügbare Rezeptorstellen. Wenn der Zugang zu Beta-Rezeptorstellen durch Propranolol blockiert wird, werden die chronotropen, inotropen und vasodilatatorischen Reaktionen auf die beta-adrenerge Stimulation proportional verringert., Bei Dosierungen, die größer sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine Chinidin-ähnliche oder anästhetische Membranwirkung aus, die das Herzaktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.
Wirkmechanismus
Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Propranolol wurde nicht nachgewiesen., Faktoren, die zur blutdrucksenkenden Wirkung beitragen können, sind: (1) vermindertes Herzzeitvolumen, (2) Hemmung der Reninfreisetzung durch die Nieren und (3) Verminderung des tonischen sympathischen Nervenabflusses aus vasomotorischen Zentren im Gehirn. Obwohl der gesamte periphere Widerstand anfänglich zunehmen kann, passt er sich bei chronischer Anwendung von Propranolol auf oder unter das Vorbehandlungsniveau an. Die Auswirkungen von Propranolol auf das Plasmavolumen scheinen gering und etwas variabel zu sein.,
Bei Angina pectoris reduziert Propranolol im Allgemeinen den Sauerstoffbedarf des Herzens bei einer bestimmten Anstrengung, indem es den Katecholamin-induzierten Anstieg der Herzfrequenz, des systolischen Blutdrucks sowie die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Myokardkontraktion blockiert. Propranolol kann den Sauerstoffbedarf erhöhen, indem es die Länge der linksventrikulären Faser, den enddiastolischen Druck und die systolische Ejektionsperiode erhöht. Die nettophysiologische Wirkung der beta-adrenergen Blockade ist in der Regel vorteilhaft und manifestiert sich während des Trainings durch verzögertes Einsetzen von Schmerzen und erhöhte Arbeitsfähigkeit.,
Propranolol übt seine antiarrhythmischen Wirkungen in Konzentrationen aus, die mit einer beta-adrenergen Blockade verbunden sind, und dies scheint sein hauptsächlicher antiarrhythmischer Wirkungsmechanismus zu sein. In Dosierungen, die größer sind als für die Betablockade erforderlich, übt Propranolol auch eine Chinidin-ähnliche oder anästhetische Membranwirkung aus, die das Herzaktionspotential beeinflusst. Die Bedeutung der Membranwirkung bei der Behandlung von Arrhythmien ist ungewiss.
Der Mechanismus der Antimigraine Wirkung von Propranolol wurde nicht nachgewiesen., Beta-adrenerge Rezeptoren wurden in den pialen Gefäßen des Gehirns nachgewiesen.
Der spezifische Mechanismus der Antitremorwirkung von Propranolol wurde nicht nachgewiesen, aber Beta-2-Rezeptoren (nicht kardiale Rezeptoren) können beteiligt sein. Ein zentraler Effekt ist ebenfalls möglich. Klinische Studien haben gezeigt, dass Inderal (Propranolol) bei übertriebenem physiologischem und essentiellem (familiärem) Tremor von Vorteil ist.
Pharmakokinetik und Arzneimittelstoffwechsel
Absorption
Propranolol ist hoch lipophil und nach oraler Verabreichung fast vollständig resorbiert., Es unterliegt jedoch einem hohen First-Pass-Stoffwechsel durch die Leber und im Durchschnitt erreichen nur etwa 25% Propranolol den systemischen Kreislauf. Spitzenplasmakonzentrationen treten etwa 1 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis auf.
Die Verabreichung von proteinreichen Lebensmitteln erhöht die Bioverfügbarkeit von Propranolol um etwa 50%, ohne dass sich die Zeit bis zur Höchstkonzentration, Plasmabindung, Halbwertszeit oder die Menge des unveränderten Arzneimittels im Urin ändert.
Verteilung
Etwa 90% des zirkulierenden Propranolols sind an Plasmaproteine (Albumin und Alphaisäureglykoprotein) gebunden., Die Bindung ist enantiomer-selektiv. Das S(-)-Enantiomer ist bevorzugt an Alpha1-Glykoprotein und das R (+) – Enantiomer bevorzugt an Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Propranolol beträgt ungefähr 4 Liter / kg.
Propranolol überquert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und wird in die Muttermilch verteilt.
Metabolismus und Elimination
Propranolol wird weitgehend metabolisiert, wobei die meisten Metaboliten im Urin auftreten., Propranolol wird auf drei primären Wegen metabolisiert: aromatische Hydroxylierung (hauptsächlich 4-Hydroxylierung), N-Dealkylierung, gefolgt von weiterer Seitenkettenoxidation und direkter Glucuronidierung. Es wurde geschätzt, dass die prozentualen Beiträge dieser Wege zum Gesamtstoffwechsel 42%, 41% bzw. Die vier Hauptmetaboliten sind Propranololglucuronid, naphthyloxylaktische Säure und Glucuronsäure sowie Sulfatkonjugate von 4-Hydroxypropranolol.,
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die aromatische Hydroxylierung von Propranolol hauptsächlich durch polymorphes CYP2D6 katalysiert wird. Die Seitenkettenoxidation wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in gewissem Maße durch CYP2D6 vermittelt. 4-Hydroxypropranolol ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.
Propranolol ist auch ein Substrat von CYP2C19 und ein Substrat für den Darm-Efflux-Transporter, p-Glykoprotein (p-gp). Studien legen jedoch nahe, dass p-gp für die intestinale Resorption von Propranolol im üblichen therapeutischen Dosisbereich nicht dosislimitierend ist.,
Bei gesunden Probanden wurde kein Unterschied zwischen CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EMs) und schlechten Metabolisierern (PMs) in Bezug auf die orale Clearance oder Eliminationshalbwertszeit beobachtet. Die partielle Clearance von 4-Hydroxypropranolol war signifikant höher und von Naphthyloxyactic Acid signifikant niedriger in EMs als PMs.
Die Plasma-Halbwertszeit von Propranolol beträgt 3 bis 6 Stunden.
Enantiomere
Propranolol ist ein racemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren, R (+) und S ( -). Das S (-) – Enantiomer ist ungefähr 100 mal so stark wie das R (+) – Enantiomer bei der Blockierung von beta-adrenergen Rezeptoren., Bei normalen Probanden, die orale Dosen von racemischem Propranolol erhielten, überstiegen die S(-)-Enantiomer-Konzentrationen die des R (+) – Enantiomers infolge des stereoselektiven Leberstoffwechsels um 40-90%. Die Clearance des pharmakologisch aktiven S (-) – Propranolols ist nach intravenösen und oralen Dosen niedriger als R (+) – Propranolol.
Spezielle Populationen
Geriatrische
Die Clearance von Propranolol wird mit zunehmendem Alter aufgrund einer Abnahme der Oxidationskapazität (Ringoxidation und Seitenkettenoxidation) verringert. Die Kapazität bleibt unverändert., In einer Studie mit 32 Patienten im Alter von 30 bis 84 Jahren, die eine einzelne 20-mg-Dosis Propranolol erhielten, wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Alter und den partiellen metabolischen Clearanzen zu 4-Hydroxypropranolol (40HP-Ringoxidation) und Naphthoxylactic acid (NLA-Side Chain Oxidation) gefunden. Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der partiellen metabolischen Clearance zu Propranololglucuronid (PPLG-Konjugation) gefunden.,
Geschlecht
In einer Studie an 9 gesunden Frauen und 12 gesunden Männern beeinflussten weder die Verabreichung von Testosteron noch der regelmäßige Verlauf des Menstruationszyklus die Plasmabindung der Propranolol Enantiomere. Im Gegensatz dazu gab es eine signifikante, wenn auch nicht enantioselektive Verminderung der Bindung von Propranolol nach Behandlung mit Ethinylestradiol., Diese Ergebnisse stimmen nicht mit einer anderen Studie überein, in der die Verabreichung von Testosteron Cypionate die stimulierende Rolle dieses Hormons für den Propranololstoffwechsel bestätigte und zu dem Schluss kam, dass die Clearance von Propranolol bei Männern von zirkulierenden Testosteronkonzentrationen abhängt. Bei Frauen zeigte keiner der Stoffwechselabstände für Propranolol einen signifikanten Zusammenhang mit Estradiol oder Testosteron.,
Rasse
Eine Studie, die an 12 kaukasischen und 13 afroamerikanischen männlichen Probanden durchgeführt wurde, die Propranolol einnahmen, zeigte, dass im stationären Zustand die Clearance von R (+)-und S ( -)-Propranolol bei Afroamerikanern etwa 76% bzw.
Chinesische Probanden hatten einen größeren Anteil (18% bis 45% höher) ungebundenes Propranolol im Plasma als Kaukasier, was mit einer niedrigeren Plasmakonzentration von alpha1-Säureglykoprotein in Verbindung gebracht wurde.,
Niereninsuffizienz
In einer Studie an 5 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, 6 Patienten mit regelmäßiger Dialyse und 5 gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 40 mg Propranolol erhielten, waren die Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Propranolol in der Gruppe mit chronischer Niereninsuffizienz 2-bis 3-fach höher (161±41 ng/ml) als bei den Dialysepatienten (47±9 ng/ml) und bei den gesunden Probanden (26±1 ng/ml). Propranolol plasma-clearance ebenfalls reduziert bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz.,
Studien haben eine verzögerte Resorptionsrate und eine reduzierte Halbwertszeit von Propranolol bei Patienten mit Nierenversagen unterschiedlicher Schwere berichtet. Trotz dieser kürzeren Plasma-Halbwertszeit waren die Propranolol-Spitzenplasmaspiegel 3-4 mal höher und die Gesamtplasmaspiegel von Metaboliten waren bei diesen Patienten bis zu 3 mal höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Chronisches Nierenversagen wurde mit einer Abnahme des Arzneimittelstoffwechsels durch Herunterregulierung der hepatischen Cytochrom P450-Aktivität in Verbindung gebracht, was zu einer geringeren „First-Pass“ – Clearance führte.,
Propranolol ist nicht signifikant dialysierbar.
Leberinsuffizienz
Propranolol wird weitgehend von der Leber metabolisiert. In einer Studie, die an 7 Patienten mit Zirrhose und 9 gesunden Probanden durchgeführt wurde, die alle 8 Stunden 80 mg Propranolol zum Einnehmen für 7 Dosen erhielten, war die stationäre ungebundene Propranololkonzentration bei Patienten mit Zirrhose im Vergleich zu Kontrollen um das Dreifache erhöht. Bei Zirrhose erhöhte sich die Halbwertszeit auf 11 Stunden im Vergleich zu 4 Stunden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).,
Arzneimittelwechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Substraten, Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P-450-Enzymen Da der Metabolismus von Propranolol mehrere Wege im Cytochrom-P-450-System (CYP2D6, 1A2, 2C19) umfasst, kann die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die metabolisiert werden, zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen führen (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN unter VORSICHTSMAßNAHMEN) oder die Aktivität (Induktion oder Hemmung) eines oder mehrerer dieser Wege beeinflussen.,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Es wurde keine Wechselwirkung mit Omeprazol beobachtet.
Induktoren des hepatischen Arzneimittelstoffwechsels
Der Propranololspiegel im Blut kann durch gleichzeitige Verabreichung mit Induktoren wie Rifampin, Ethanol, Phenytoin und Phenobarbital verringert werden. Zigarettenrauchen induziert auch den Leberstoffwechsel und erhöht nachweislich bis zu 77% die Clearance von Propranolol, was zu verminderten Plasmakonzentrationen führt.
Herz-Kreislauf-Medikamente Antiarrhythmika
Die AUC von Propafenon wird durch gleichzeitige Verabreichung von Propranolol um mehr als 200% erhöht.,
Der Metabolismus von Propranolol wird durch gleichzeitige Verabreichung von Chinidin reduziert, was zu einer zwei-bis dreifach erhöhten Blutkonzentration und einem höheren Grad klinischer Betablockade führt.
Der Metabolismus von Lidocain wird durch gleichzeitige Verabreichung von Propranolol gehemmt, was zu einem Anstieg der Lidocainkonzentrationen um 25% führt.
Calciumkanalblocker
Die mittlere Cmax und AUC von Propranolol werden durch gleichzeitige Verabreichung von Nisoldipin um 50% bzw.,
Die mittlere Cmax und AUC von Nifedipin werden durch gleichzeitige Verabreichung von Propranolol um 64% bzw.
Propranolol beeinflusst die Pharmakokinetik von Verapamil und Norverapamil nicht. Verapamil beeinflusst die Pharmakokinetik von Propranolol nicht.
Nicht-kardiovaskuläre Arzneimittel
Migränemedikamente
Die Verabreichung von Zolmitriptan oder Rizatriptan mit Propranolol führte zu erhöhten Konzentrationen von Zolmitriptan (AUC um 56% und Cmax um 37% erhöht) oder Rizatriptan (die AUC und Cmax wurden um 67% bzw.,
Theophyllin
Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Propranolol verringert die orale Clearance von Theophyllin um 30% auf 52%.
Benzodiazepine
Propranolol kann den Metabolismus von Diazepam hemmen, was zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und seinen Metaboliten führt. Diazepam verändert nicht die Pharmakokinetik von Propranolol.
Die Pharmakokinetik von Oxazepam, Triazolam, Lorazepam und Alprazolam wird durch die gleichzeitige Anwendung von Propranolol nicht beeinflusst.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Die gleichzeitige Verabreichung mit Aluminiumhydroxidgel (1200 mg) kann zu einer Abnahme der Propranololkonzentrationen führen.
Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid mit dem langwirksamen Propranolol hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Propranolol.
Lipidsenkende Medikamente
Die gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin oder Colestipol mit Propranolol führte zu einer Abnahme der Propranololkonzentrationen um bis zu 50%.
Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol mit Lovastatin oder Pravastatin verringerte die AUC beider um 18% auf 23%, veränderte jedoch nicht ihre Pharmakodynamik., Propranolol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin.
Warfarin
Es wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol und Warfarin die Bioverfügbarkeit von Warfarin erhöht und die Prothrombinzeit erhöht.
Alkohol
Die gleichzeitige Anwendung von Alkohol kann den Propranololspiegel im Plasma erhöhen.
Pharmakodynamik und klinische Wirkungen
Hypertonie
In einer retrospektiven, unkontrollierten Studie erhielten 107 Patienten mit diastolischem Blutdruck 110 bis 150 mmHg Propranolol 120 mg t. i. d., für mindestens 6 Monate, zusätzlich zu Diuretika und Kalium, aber mit keinem anderen blutdrucksenkenden Mittel. Propranolol trug zur Kontrolle des diastolischen Blutdrucks bei, aber das Ausmaß der Wirkung von Propranolol auf den Blutdruck kann nicht festgestellt werden.
Angina Pectoris
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 32 Patienten beiderlei Geschlechts im Alter von 32 bis 69 Jahren mit stabiler Angina pectoris wurde Propranolol 100 mg t. i. d. 4 Wochen lang verabreicht und erwies sich als wirksamer als Placebo bei der Verringerung der Rate von Angina-Episoden und bei der Verlängerung der gesamten Trainingszeit.,
Vorhofflimmern
In einem Bericht zur Untersuchung der langfristigen (5-22 Monate) Wirksamkeit von Propranolol erhielten 10 Patienten im Alter von 27 bis 80 Jahren mit Vorhofflimmern und ventrikulärer Rate >120 Schläge pro Minute trotz Digitalis Propranolol bis zu 30 mg t. i. d. Sieben Patienten (70%) erreichten eine ventrikuläre Ratenreduktion auf <100 Schläge pro Minute.,
Myokardinfarkt
Die Betablocker – Herzinfarktstudie (BHAT) war eine vom National Heart, Lung and Blood Institute geförderte multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die in 31 US-amerikanischen Zentren (plus einem in Kanada) bei 3.837 Personen ohne schwere Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz in jüngster Zeit durchgeführt wurde.bestimmte Leitungsdefekte; Angina pectoris seit Infarkt, die die akute Phase des Myokardinfarkts überlebt hatte. Propranolol wurde entweder mit 60 oder 80 mg t. i. d. verabreicht, basierend auf Blutspiegeln, die während einer ersten Studie mit 40 mg t. i. d. erreicht wurden., Es wurde gezeigt , dass eine Therapie mit Inderal (Propranolol), die 5 bis 21 Tage nach dem Infarkt begonnen wurde, die Gesamtmortalität auf 39 Monate senkt, die längste Nachbeobachtungszeit. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der kardiovaskulären Mortalität zurückzuführen. Die schützende Wirkung von Inderal (Propranolol) war unabhängig von Alter, Geschlecht oder Infarktstelle konsistent. Im Vergleich zu Placebo war die Gesamtmortalität nach 12 Monaten um 39% und über einen durchschnittlichen Follow-up-Zeitraum von 25 Monaten um 26% reduziert. Die norwegische multizentrische Studie, in der Propranolol mit 40 mg q. i. d. verabreicht wurde., gab Gesamtergebnisse, die die Ergebnisse in der BHAT unterstützen.
Obwohl in den klinischen Studien entweder t. i. d.-oder q. i. d.-Dosierungsdaten verwendet wurden, bieten klinische, pharmakologische und pharmakokinetische Daten eine vernünftige Grundlage für den Schluss, dass b. i. d.-Dosierung mit Propranolol sollte bei der Behandlung von Postinfarktpatienten angemessen sein.
Migräne
In einer 34-wöchigen, placebokontrollierten, dosisfindenden Crossover-Studie mit einer doppelblinden randomisierten Behandlungssequenz erhielten 62 Patienten mit Migräne Propranolol 20 bis 80 mg 3 oder 4 mal täglich., Der Headache Unit Index, ein zusammengesetzter Index der Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen und der damit verbundenen Schwere der Kopfschmerzen, war bei Patienten, die Propranolol erhielten, im Vergleich zu Patienten unter Placebo signifikant reduziert.
Essentieller Tremor
In einer zweiwöchigen, doppelblinden, parallelen, placebokontrollierten Studie an 9 Patienten mit essentiellem oder familiärem Tremor, Propranolol, in einer Dosis titriert nach Bedarf von 40-80 mg t. i. d. reduzierte Tremor Schwere im Vergleich zu Placebo.,
hypertrophe Subaortenstenose
Bei einer unkontrollierten Reihe von 13 Patienten mit Symptomen der Klasse 2 oder 3 der New York Heart Association (NYHA) und hypertropher Subaortenstenose, die bei der Herzkatheterisierung diagnostiziert wurden, wurde orales Propranolol 40-80 mg t. i. d. verabreicht und die Patienten wurden bis zu 17 Monate lang beobachtet. Propranolol war bei den meisten Patienten mit einer verbesserten NYHA-Klasse assoziiert.,
Phäochromozytom
Bei einer unkontrollierten Reihe von 3 Patienten mit Noradrenalin-sekretierendem Phäochromozytom, die mit einem alpha-adrenergen Blocker (Prazosin) vorbehandelt wurden, führte die perioperative Anwendung von Propranolol in Dosen von 40-80 mg t. i. d. zu einer symptomatischen Blutdruckkontrolle.