Come Gabapentin differisce da Pregabalin

Per un aggiornamento a questo articolo, leggi il dosaggio appropriato di Gabapentin per il dolore neuropatico qui.
Il dolore neuropatico causa una morbilità significativa negli Stati Uniti.
L’incidenza della neuropatia periferica è stimata in circa il 2,4% della popolazione.1 Dei 14 milioni di individui americani con diabete, circa il 25% esperienza dolorosa neuropatia diabetica.
Nonostante i progressi nella vaccinazione per il virus varicella zoster, circa il 25% dei pazienti con infezione da herpes zoster svilupperà dolore neuropatico persistente.,2 Più dell ‘ 85% dei pazienti con dolore neuropatico causato da neuropatia periferica richiederà farmacoterapia.
Sfortunatamente, ci sono poche prove testa a testa che confrontano gli agenti per il dolore neuropatico, quindi selezionare l’opzione migliore può essere difficile.
Pregabalin e gabapentin sono spesso considerati trattamenti di prima linea per varie sindromi da dolore neuropatico, generalmente indipendentemente dalla causa.1 Poiché i prodotti sono così variabili, questo articolo confronta la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di pregabalin con varie formulazioni di gabapentin e copre anche i regimi di conversione.,
Farmacocinetica di pregabalin e gabapentin
Sia pregabalin che gabapentin sono farmaci antiepilettici che hanno una somiglianza strutturale con l’acido gamma-aminobutirrico (GABA), sebbene nessuno dei due agenti abbia attività nei sistemi neuronali di GABA.
Sebbene l’esatto meccanismo d’azione non sia abbastanza chiaro, l’efficacia dei farmaci nel dolore neuropatico è legata alla loro capacità di legarsi ai canali del calcio voltaggio-dipendenti nel sistema nervoso centrale (SNC), in particolare alla proteina alfa-2-delta., Questo legame diminuisce il rilascio di neurotrasmettitori nel SNC a seguito di un ridotto afflusso di calcio attraverso i canali gated.3
Gabapentin è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi parziali e la nevralgia post-erpetica.4 Pregabalin è indicato per gli stessi usi del gabapentin, oltre alla gestione della fibromialgia e del dolore neuropatico associato al diabete, in particolare alla neuropatia diabetica.5
Nel complesso, i profili farmacocinetici di questi 2 farmaci sono in qualche modo simili, ma hanno anche alcune differenze significative.,
Ad esempio, entrambi i farmaci sono strutturalmente simili all’amminoacido leucina. A causa di questo, entrambi possono subire il trasporto facilitato attraverso le membrane cellulari attraverso i trasportatori dell’L-amminoacido del sistema.3 Questa è la principale forma di assorbimento per gabapentin e pregabalin, ad eccezione di un profarmaco gabapentin a rilascio prolungato che verrà discusso più avanti.
Tuttavia, pregabalin può avere un ulteriore sistema di assorbimento o essere trasportato meglio del gabapentin, poiché è quasi completamente assorbito, mentre il gabapentin non lo è., Inoltre, l’assorbimento di gabapentin è limitato all’intestino tenue, mentre pregabalin viene assorbito in tutto l’intestino tenue e si estende al colon ascendente.
Il gabapentin viene assorbito più lentamente e in modo variabile, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 3 ore dopo la somministrazione. Pregabalin è rapidamente assorbito, con il tasso massimo di assorbimento che è 3 volte quello di gabapentin. Raggiunge le concentrazioni ematiche di picco entro un’ora dopo l’ingestione.
L’assorbimento di gabapentin è saturabile, portando ad un profilo farmacocinetico non lineare., All’aumentare delle dosi di gabapentin, l’area sotto la curva (AUC) non segue proporzionalmente. A differenza del gabapentin, l’assorbimento di pregabalin non è saturabile e il farmaco ha un profilo farmacocinetico lineare.
La biodisponibilità di gabapentin generico in formulazioni di compresse e capsule equivalenti a Neurontin di marca è di circa l ‘ 80% a dosi più basse come 100 mg ogni 8 ore, ma solo il 27% biodisponibile a dosi di 1600 mg ogni 8 ore.3,4 Questo differisce notevolmente da pregabalin, che vanta una biodisponibilità superiore al 90% in un intervallo di dosaggio da 75 mg a 900 mg al giorno in dosi divise.,3
La biodisponibilità di Gabapentin per la popolazione di pazienti prevista è anche più variabile della biodisponibilità di pregabalin. Si ritiene che la variabilità tra i pazienti sia compresa tra il 10% e il 15% con pregabalin e tra il 20% e il 30% con gabapentin.3
Infine, il cibo aumenta l’AUC di gabapentin di circa il 10%, senza alcun cambiamento nel tempo alla massima concentrazione (tmax). Al contrario, l ‘AUC di pregabalin non è influenzata dal cibo, sebbene l’ assorbimento sia più lento.3
La distribuzione di gabapentin e pregabalin è molto simile., Nessuno dei due agenti è legato in larga misura a qualsiasi proteina plasmatica, diminuendo la probabilità di interazioni farmacologiche a causa del legame proteico. Entrambi hanno un’elevata solubilità acquosa e il volume di distribuzione di ciascuno è simile (0,8 L/kg e 0,5 L/kg per gabapentin e pregabalin, rispettivamente).3
Interazioni farmaco-farmaco sono improbabili sia per pregabalin e gabapentin. Né pregabalin né gabapentin sono influenzati dalle interazioni farmacologiche del citocromo (CYP), poiché nessuno dei due farmaci è metabolizzato dagli enzimi CYP. Entrambi subiscono metabolismo in misura trascurabile (<1%).,
L’escrezione renale è il principale metodo di eliminazione di entrambi i farmaci dal corpo. Gli agenti che riducono la motilità dell’intestino tenue possono teoricamente causare un aumento dell’assorbimento di gabapentin, perché non è completamente assorbito. Tuttavia, poiché pregabalin è assorbito per oltre il 90%, il suo assorbimento non è influenzato dai cambiamenti nella motilità dell’intestino tenue.3
Formulazioni di Gabapentin
Gabapentin è disponibile anche in 2 formulazioni a rilascio prolungato: una compressa (Gralise) e un profarmaco gastro-ritentivo, gabapentin enacarbil (Horizant).,
Entrambi hanno farmacocinetica diversa e non sono intercambiabili con formulazioni standard, il cui originale è Neurontin. Gli effetti collaterali di queste nuove formulazioni sono simili alle formulazioni standard.6,7
Gralise è indicato per la nevralgia post-erpetica e assunto come dose di mantenimento da 1800 mg una volta al giorno. L ‘ AUC di 1800 mg di Gralise è leggermente inferiore ai 1800 mg della formulazione standard. Inoltre, la concentrazione massima media (Cmax) di Gralise è leggermente superiore a 1800 mg della forma standard e la concentrazione minima (Cmin) è leggermente inferiore., Infine, il Tmax è aumentato nella forma a rilascio prolungato.
Sebbene il cibo non influenzi in modo palpabile l’AUC delle forme standard di gabapentin, Gralise deve essere assunto con il cibo perché la biodisponibilità è notevolmente aumentata (dal 33% al 118%, a seconda del contenuto di grassi del pasto).6
Horizant è un profarmaco di gabapentin indicato per la nevralgia post-erpetica e la sindrome delle gambe senza riposo. La dose di mantenimento raccomandata è di 600 mg due volte al giorno. Dosi superiori a 1200 mg al giorno non sono raccomandate, poiché gli effetti collaterali aumentano senza un corrispondente aumento dell’efficacia.,7
La biodisponibilità di gabapentin enacarbil è di circa il 75%, che è leggermente migliorata rispetto alla formulazione standard. Viene assorbito attraverso l’intestino tenue attraverso un trasportatore monocarbossilato protonico (MCT-1).
A differenza della formulazione originale, l’assorbimento di gabapentin enacarbil non è saturo ad alte dosi, poiché MCT-1 è espresso in alti livelli nel tratto intestinale. Il farmaco viene sottoposto a idrolisi di primo passaggio quasi completa a gabapentin da carbossilesterasi aspecifiche principalmente negli enterociti, così come nel fegato a un grado di locatore.,
Il consumo di alcol aumenta il rilascio di gabapentin enacarbil dalla compressa a rilascio prolungato. Pertanto, l’alcol deve essere evitato durante l’assunzione di Horizant a causa dell’aumentato rischio di effetti collaterali.7
Come formulazioni standard di gabapentin, Gralise e Horizant non sono metabolizzati in misura apprezzabile dal metabolismo di fase I, e non sono né un substrato né un inibitore della p-glicoproteina. Tutte le forme di gabapentin devono essere aggiustate in caso di disfunzione renale, in modo simile alle formulazioni standard.,6,7
Una revisione ha rilevato che queste formulazioni a rilascio prolungato hanno un’efficacia simile a quelle standard e potrebbero anche avere meno eventi avversi.8
Sia pregabalin che gabapentin sono ben tollerati. Capogiri e sonnolenza sono gli effetti indesiderati più comuni di entrambi i farmaci (>20% osservati in gabapentin).3-5 Confusione ed edema periferico sono stati riportati anche con gabapentin.4
Con entrambi i farmaci, gli effetti collaterali sono dose-dipendenti e reversibili se il farmaco viene interrotto.,3 La brusca interruzione di qualsiasi forma di gabapentin non è raccomandata perché possono presentarsi sintomi di astinenza come ansia, insonnia, nausea, dolore e sudorazione. Quando si interrompe gabapentin si raccomanda di ridurre la dose per almeno una settimana.
Come con tutti i farmaci antiepilettici, è possibile un aumento del rischio di ideazione suicidaria.4,5
Farmacodinamica di pregabalin e gabapentin
Gabapentin e pregabalin variano in termini di affinità di legame e potenza., Pregabalin ha una maggiore affinità di legame per la proteina alfa-2-delta ed è un analgesico più potente nel dolore neuropatico rispetto al gabapentin.3
Uno studio ha sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione che ha confrontato pregabalin con gabapentin.9 Gli autori hanno calcolato i valori per la concentrazione del farmaco che darà la metà della risposta farmacologica massima (EC50) e usato questi valori per valutare la potenza dei 2 farmaci.
Sulla base di studi di gabapentin e pregabalin nell’epilessia, i valori EC50 di pregabalin e gabapentin sono stati stimati in circa 9,77 mg/mL e 23.,9 mg / mL, rispettivamente.9 Da questi dati, pregabalin è stato stimato essere circa 2,4 volte più potente. Per il dolore neuropatico, il rapporto di potenza di pregabalin può essere ancora maggiore.
Utilizzando studi sulla nevralgia post-erpetica, i valori EC50 di pregabalin e gabapentin sono stati stimati in circa 4,21 mg/mL e 11,7 mg/mL, rispettivamente. Sulla base di questi valori, pregabalin è stato stimato essere circa 2,8 volte più potente del gabapentin.9
Pregabalin e gabapentin differiscono leggermente in termini di curve dose-risposta.,
Uno studio ha analizzato i dati degli studi di fase 2 di gabapentin e pregabalin e ha creato un modello farmacodinamico.3 Gli autori hanno scoperto che nei pazienti con nevralgia post-erpetica, i punteggi medi del dolore diminuivano all’aumentare della dose di gabapentin e pregabalin.
Tuttavia, lo studio ha anche scoperto un plateau dell’effetto di gabapentin sulla riduzione del dolore a circa 3600 mg/die. Al contrario, l’effetto antidolorifico di pregabalin ha continuato ad aumentare fino alla dose massima di 450 mg/die.3
Pregabalin ha anche mostrato una curva dose-risposta più ripida rispetto al gabapentin., Sulla base delle curve dose-risposta previste in questo modello, una dose di 450 mg/die di pregabalin equivale a circa 3600 mg / die di gabapentin.3
Conversione da gabapentin a pregabalin
Per i medici che desiderano convertire i pazienti da gabapentin a pregabalin, ci sono alcuni studi che hanno esaminato tale conversione.
Uno studio di coorte ha esaminato l’utilità di passare i pazienti con dolore neuropatico dovuto alla neuropatia periferica da gabapentin a pregabalin.Lo studio ha seguito pazienti che sono passati da gabapentin a pregabalin e poi li ha confrontati con quelli che sono rimasti in trattamento con gabapentin., Gli autori hanno anche stratificato ulteriormente il gruppo pregabalin in quelli che hanno risposto bene o male a gabapentin, con gabapentin interrotto dopo la dose notturna e pregabalin iniziato la mattina seguente.,
i Dosaggi sono passati utilizzando il seguente algoritmo:

• Gabapentin ≤900 mg/die → pregabalin 150 mg/giorno
• Gabapentin 901 mg/giorno 1500 mg/giorno → pregabalin 225 mg/giorno
• Gabapentin 1501 mg/giorno 2100 mg/giorno → pregabalin 300 mg/giorno
• Gabapentin 2101 mg/giorno 2700 mg/giorno → pregabalin 450 mg/giorno
• Gabapentin >2700 mg/giorno → pregabalin 600 mg/giorno

Questo rapido cambiamento è stato generalmente ben tollerato dai pazienti.,
Gli autori hanno scoperto che coloro che hanno risposto bene al gabapentin e quelli che non hanno mostrato ulteriori benefici con una diminuzione del dolore quando sono stati passati a pregabalin. I pazienti che assumevano pregabalin avevano anche migliorato il controllo del dolore rispetto a quelli che erano rimasti in trattamento con gabapentin.
Il passaggio a pregabalin ha comportato un miglioramento del sollievo dal dolore e anche un minor numero di eventi avversi. Ciò era particolarmente vero per i pazienti che in precedenza avevano risposto a gabapentin.
I pazienti che hanno manifestato eventi avversi con gabapentin hanno avuto maggiori probabilità di manifestare anche eventi avversi con pregabalin., Questi pazienti avevano anche maggiori probabilità di interrompere l’uso di pregabalin rispetto a quelli che hanno risposto bene sia a gabapentin che a pregabalin.10
Un altro piccolo studio ha confrontato il grado di sollievo dal dolore con gabapentin a pregabalin in pazienti con nevralgia post-erpetica al fine di determinare più da vicino il dosaggio equivalente tra i 2 farmaci.11
I pazienti sono passati da gabapentin a pregabalin utilizzando un sesto della dose di gabapentin con frequenza di dosaggio invariata., Dopo il passaggio di farmaci, i pazienti hanno riportato sollievo dal dolore e effetti collaterali simili, ad eccezione di una maggiore incidenza di edema periferico nel gruppo pregabalin.
Gli autori hanno concluso che l’effetto analgesico di pregabalin era circa 6 volte quello di gabapentin.11
Altri studi hanno esaminato i metodi per convertire il gabapentin in pregabalin. Uno di questi studi ha utilizzato modelli di farmacocinetica di popolazione per esaminare 2 possibili scenari per la conversione di gabapentin a pregabalin, utilizzando un rapporto di 6:1 gabapentin a pregabalin.,9
Il primo scenario prevedeva la sospensione di gabapentin e l’inizio immediato di pregabalin al successivo periodo di somministrazione programmato. L’altra opzione includeva una transizione graduale da gabapentin a pregabalin.
In questo secondo scenario, la dose di gabapentin è stata ridotta del 50% e il 50% della dose desiderata di pregabalin è stato somministrato contemporaneamente per 4 giorni. Dopo questo periodo, gabapentin è stato interrotto e pregabalin è stato aumentato alla dose desiderata completa.,

Il modello guardò la transizione dei pazienti da gabapentin di pregabalin in varie dosi, tra cui:

• Gabapentin 900 mg/die → pregabalin 150 mg/giorno
• Gabapentin 1800 mg/die → pregabalin 300 mg/giorno
• Gabapentin 3600 mg/die → pregabalin 600 mg/giorno

Entrambi gli scenari sono stati veloci e senza soluzione di continuità, così gli autori hanno concluso che la tecnica può essere un efficace metodo per passare i pazienti tra i farmaci.,9
Considerazioni finali
Sebbene pregabalin e gabapentin abbiano profili farmacocinetici e farmacodinamici in qualche modo simili, vi sono chiaramente differenze significative. Nel complesso, pregabalin ha una farmacocinetica più prevedibile e mostra anche una maggiore affinità di legame con il suo recettore target, una maggiore potenza e una curva dose-risposta più ripida nel dolore neuropatico che non plateau sopra i livelli di dosaggio raccomandati.
Alcuni studi hanno scoperto che pregabalin ha meno effetti collaterali e può essere più efficace per il dolore neuropatico rispetto al gabapentin., Diversi studi che esaminano la conversione di gabapentin a pregabalin prevedono che un rapporto approssimativo per la conversione è di circa 6:1 gabapentin a pregabalin. Inoltre, un passaggio diretto da gabapentin a pregabalin sembra essere ben tollerato, rendendo la conversione semplice.
I medici dovrebbero notare che pregabalin ha vari vantaggi farmacocinetici e farmacodinamici rispetto gabapentin, e una conversione tra i 2 farmaci è spesso ben tollerata.
Questo articolo è stato scritto in collaborazione con Daralyn A Morgenson BS, PharmD. Il Dott., Morgenson ha ricevuto la sua laurea in psicologia presso l’Università del Nebraska-Lincoln e il suo PharmD presso l’Università del Nebraska Medical Center College of Pharmacy. Attualmente sta completando una residenza di farmacia PGY1 presso lo Stratton VA Medical Center, con particolare attenzione alle cure ambulatoriali.
Questo articolo è l’unico lavoro degli autori e ha dichiarato opinioni/asserzioni non riflettono l’opinione dei datori di lavoro, affiliati dei dipendenti, e/o aziende farmaceutiche elencate.

1. Toth C. Sostituzione della terapia con gabapentin con la terapia con pregabalin nel dolore neuropatico dovuto alla neuropatia periferica., Dolore Med. 2010;11(3):456-65.
2. Blommel ML, Blommel AL. Pregabalin: un agente antiepilettico utile per il dolore neuropatico. Am J Salute Syst Pharm. 2007;64(14):1475-82.
3. Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. Un confronto tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di pregabalin e gabapentin. Farmacocinetica di Clin. 2010;49(10):661-9.
4. Neurontin . New York, NY: Park-Davis, Divisione di Pfizer; Dicembre 2013.
5. Lyrica . New York, NY: Park-Davis, Divisione di Pfizer; Dicembre 2013.
6. Horizant . Santa Clara, CA: Xenoport Inc; Luglio 2015.,
7. Gralise . Newark, CA; Più 2014.
8. Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, Toelle T, Rice AS. Gabapentin per dolore neuropatico cronico e fibromialgia negli adulti. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD007938.
9. Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. Un confronto tra la farmacocinetica e la farmacodinamica di pregabalin e gabapentin. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):661-9.
10. Toth C. Sostituzione della terapia con gabapentin con la terapia con pregabalin nel dolore neuropatico dovuto a neuropatia periferica. Dolore Med. 2010;11(3):456-65.,
11. Ifuku M, Iseki M, Hidaka I, Morita Y, Komatus S, Inada E. Sostituzione di gabapentin con pregabalin nella terapia della nevralgia post-erpetica. Dolore Med. 2011;12(7):1112-6.