L’acido docosaesaenoico (DHA) è essenziale? Lezioni dalla regolamentazione dello stato DHA, la nostra antica dieta, epidemiologia e studi randomizzati controllati

La dieta umana è cambiata considerevolmente durante gli ultimi 100 anni. Uno dei cambiamenti sorprendenti è l’enorme aumento dei grassi alimentari., In termini di qualità abbiamo aumentato le nostre assunzioni di acidi grassi saturi (SFA),acido 1 linoleico (LA) e acidi grassi trans, in concomitanza con una ridotta assunzione di acidi grassi (n-3). Quest’ultimo comprende una ridotta assunzione di alimenti ricchi di acido α-linolenico (ALA) e un minor consumo di PUFA a catena lunga della serie (n-3), cioè acidi eicosapentaenoico (EPA) e docosaesaenoico (DHA), in particolare dai pesci (1)., Questi cambiamenti dietetici e altri cambiamenti ambientali sono considerati tra le principali cause della rapida espansione della malattia cronica correlata alla dieta (2), comprese le malattie cardiovascolari (CVD) nel secolo scorso. È improbabile che la nostra costituzione genetica abbia tenuto il passo con la dieta che cambia. Le abitudini alimentari odierne non sono quindi le stesse su cui si basano i nostri geni (2). Il ritorno alle origini può essere indicato, ma purtroppo non abbiamo alcuna conoscenza affidabile dell’antica dieta su cui si sono evoluti i nostri geni., In questo studio di letteratura cerchiamo di trovare se LC (n-3)P, e in particolare DHA, sono essenziali.

Metabolismo e funzione degli acidi grassi essenziali (EFA).

Gli acidi grassi essenziali progenitori (EFA), LA e ALA non possono essere sintetizzati nel corpo umano e sono quindi componenti indispensabili della nostra dieta. Sia LA che ALA possono essere convertite per allungamento della catena, desaturazione e accorciamento della catena nei rispettivi metaboliti a catena lunga, denominati collettivamente LCP (≥20 atomi di carbonio e ≥3 doppi legami)., Il più importante LCP della serie di acidi grassi (n-6) è l’acido arachidonico (AA), mentre EPA e DHA sono i principali LC(n-3) P. LCP può anche essere derivato dalla dieta. Alti contenuti sono presenti nella carne (AA) e nel pesce (EPA, DHA). AA e DHA sono particolarmente abbondanti nel cervello e nella retina. Sia LCP che i loro precursori genitori possono servire per la generazione di energia, ma gli LCP sono relativamente protetti dalla β-ossidazione rispetto ai loro genitori. AA e DHA sono importanti elementi costitutivi dei lipidi strutturali., LCP nei fosfolipidi contribuiscono alle proprietà della membrana come fluidità, flessibilità, permeabilità e modulazione della membrana legata. Il DHA nella retina e nelle membrane postsinaptiche è cruciale per un adeguato funzionamento delle proteine incorporate, cioè la rodopsina per la visione e i recettori postsinaptici per la neurotrasmissione. AA, EPA e acido dihomo-γ-linolenico (DGLA), liberato dai fosfolipidi di membrana, sono precursori di ormoni regolatori altamente potenti di breve durata chiamati collettivamente eicosanoidi. Questi svolgono un ruolo importante nelle reazioni infiammatorie, nel controllo della pressione sanguigna e nell’aggregazione piastrinica., Gli eicosanoidi di AA sono coinvolti nella vasocostrizione / aggregazione piastrinica (TxA2), inibizione della vasodilatazione/aggregazione piastrinica (prostaglandina I2), infiammazione e chemiotassi e adesione dei leucociti. EPA e DGLA competono con AA per la sintesi di eicosanoidi. Gli eicosanoidi di EPA (ad esempio, PGI3) e DGLA sono generalmente meno potenti e possono quindi modificare l’equilibrio verso l’infiammazione attenuata, l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione. PUFA, LCP e loro derivati sono di crescente interesse come modulatori dell’espressione genica (“interazione dieta-gene”)., Sono, ad esempio, ligandi dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR) (3) e soppressori delle proteine leganti degli elementi regolatori dello sterolo (4). Questi sono fattori di trascrizione nucleari al crocevia del controllo metabolico, dell’omeostasi del colesterolo e dell’infiammazione. PPAR-β / δ è implicato nella crescita e nello sviluppo (5).

Prove dalla regolamentazione dello status AA e DHA.

In contrasto con AA, il nostro stato DHA sembra piuttosto sensibile alla fluttuazione delle assunzioni dietetiche., Sia il contenuto di AA circolanti che quello di latte umano sono soggetti a variazioni biologiche interindividuali relativamente basse, ma le variazioni interindividuali di EPA e DHA sono tra le più elevate (6,7). Vegani e onnivori hanno poca differenza nello stato AA, ma notevolmente diverso stato DHA (6)., Questi dati sono in linea con gli studi di integrazione AA (8-10) e DHA (11-13) che dimostrano che il contenuto di AA di acidi grassi liberi da plasma, trigliceridi plasmatici, piastrine, eritrociti, tessuto adiposo e latte non è facilmente modificabile, ma che l’assunzione di integratori di pesce o olio di pesce aumenta facilmente il contenuto di EPA e DHA di una varietà di compartimenti, compreso il latte. In alcune cellule (ad esempio, eritrociti) AA diventa facilmente sostituito da LC (n-3)P (12). Tuttavia, le cellule in cui AA sembra avere funzioni importanti sono notevolmente resistenti verso la sostituzione di AA., Le eccedenze di AA e DHA si distribuiscono in modo diverso tra le classi lipidiche del corpo. EPA e DHA possono essere incorporati sia nei fosfolipidi che nei trigliceridi del tessuto adiposo (12), ma questo è molto meno il caso di AA (10). Un surplus di AA si trova in particolare nei fosfolipidi, sia come AA o il suo prodotto di allungamento della catena 22:4(n-6) acido grasso (10)., La conservazione di AA nei fosfolipidi e non nei trigliceridi potrebbe proteggerci dal rilascio non regolamentato di AA libere dall’attività della lipasi sensibile agli ormoni e in effetti il contenuto di AA degli acidi grassi liberi dal plasma è alterato solo marginalmente dopo la supplementazione di AA (10).

In contrasto con la facilità con cui lo stato di DHA è influenzato dall’assunzione dietetica, è diventato chiaro che gli esseri umani sono piuttosto poveri sintetizzatori DHA., Questa nozione deriva da studi che mostrano quanto segue:

• Il contenuto di LCP più elevato nella circolazione fetale che in quella materna suggerisce che la natura ha determinato un ruolo importante per il trasporto transplacentare e, in misura minore, la sintesi di LCP fetale.

• La scarsa conversione dell’ALA etichettata in DHA, ma non in EPA e il suo prodotto di allungamento 22:5(n-3), nei giovani uomini, ma una migliore conversione in DHA nelle donne in età fertile (16-18) suggerisce che il macchinario di sintesi DHA diventa un po ‘ sovraregolato in condizioni di elevate esigenze di DHA.,

• La relazione tra lo stato di LCP fetale e materno e l’esaurimento delle riserve materne durante la gravidanza e l’allattamento suggerisce che la dieta materna dovrebbe contenere contenuti di LCP più elevati (19).

• Lo stato LCP dei neonati è inferiore in quelli che ricevono formula con LA e ALA, ma non LCP, rispetto alle controparti che ricevono latte umano o formula con LCP (20,21).

• La predominante β-ossidazione di EFA progenitore isotopicamente marcato somministrato per via orale si oppone alla predominante incorporazione tissutale di LCP somministrato per via orale (22-24).,

• L’incapacità degli integratori alimentari ALA di aumentare lo stato di DHA nei vegani è stata osservata nonostante il loro basso stato di DHA al basale (25).

• Un EPA altamente aumentato e il suo prodotto di allungamento, 22:5(n-3), con DHA all’interno dell’intervallo di riferimento, segue la somministrazione di 12 g di etil-EPA al giorno per 16 mo (14).

Sembra che lo stato del corpo AA sia ben regolato rispetto alla grandezza e alla sicurezza del modulo di archiviazione AA. Questo non è il caso del DHA, e anche la conversione da ALA a DHA procede con difficoltà., La difficoltà rintraccia fino alla conversione di 22: 5 (n-3) a DHA. Il concetto emerge che almeno alcuni LCP potrebbero essere condizionalmente essenziali per gli esseri umani, o forse essenziali, come nel gatto carnivoro obbligato. Alcuni di noi, come gli Inuit, potrebbero avere ancora più difficoltà a sintetizzare LCP a causa della dieta prevalentemente carnivora di lunga data (26). Un’assunzione di LCP alimentare costantemente elevata da parte dei nostri antenati ominidi potrebbe aver precluso la necessità di conservare un macchinario di espressione altamente sofisticato di geni che codificano per la conversione enzimatica di ALA in DHA., In altre parole, potrebbe non esserci stata la necessità di regolare i livelli di DHA se la nostra antica dieta fosse costantemente ricca di DHA.

Prove dalla nostra presunta dieta antica.

I confronti delle sequenze di DNA indicano che la divergenza di lignaggi umani e gorilla risale a 8,3–10,1 milioni di anni fa e che la divergenza più recente con le grandi scimmie è stata con lo scimpanzé circa 5,8–7,1 milioni di anni fa (27). La disparità tra genomi umani e scimpanzé è tuttavia stimata non superiore all ‘ 1,24% (28)., Tra le conseguenze più evidenti di queste differenze genomiche ci sono la nostra postura eretta e i capelli meno abbondanti, ma anche le dimensioni del nostro cranio che regge un cervello di circa 1300 g rispetto a una controparte di 450 g nello scimpanzé. Studi sui resti fossili dei nostri antenati ominidi indicano che durante questa evoluzione le nostre diete sono cambiate sostanzialmente., Le dimensioni e i denti delle mascelle degli ominidi divennero più tipici dei carnivori e degli onnivori, mentre il torace inizialmente grande a forma di piramide, caratteristico per la sistemazione del grande intestino di un primate prevalentemente vegetariano, divenne gradualmente modificato in una forma più cilindrica che di solito circonda l’intestino più piccolo di un carnivoro. Le ossa conservate di animali macellati, così come l’analisi isotopica delle ossa di ominidi, supportano la tesi che durante l’evoluzione le nostre diete devono essere cambiate da prevalentemente vegetariane a quelle di un onnivoro (29).,

Non è ancora chiaro cosa ci abbia permesso di espandere il nostro cervello durante l’evoluzione. Circa il 60% della materia secca del nostro cervello è lipidico e AA e DHA sono tra gli acidi grassi più abbondanti dei fosfolipidi cerebrali (30). Ciò solleva la questione di come siamo stati in grado di soddisfare la crescente domanda di LCP. La futura delucidazione della differenza dell ‘ 1,24% del nostro genoma con quello degli scimpanzé ci fornirà indubbiamente almeno una parte della risposta, e molti geni candidati coinvolti nel trasporto, nel legame o nel metabolismo dell’LCP sono già stati postulati (29)., Per quanto riguarda l’origine del LCP ci sono pochi dubbi, perché derivano direttamente dalla dieta o vengono sintetizzati da LA o ALA. Come descritto sopra, la derivazione predominante dalla sintesi sembra improbabile, ma se abbiamo bisogno di LCP dalla dieta, cosa hanno mangiato i nostri antenati per sostenere una crescita cerebrale da 450 a 1300 g. Gli ominidi africani sono stati a lungo considerati cacciatori-raccoglitori che hanno ottenuto una grande quantità del loro cibo dalla savana aperta. La carne degli animali della savana è una scarsa fonte di DHA, ma la carne della savana ha rapporti più alti (n-3)/(n-6) rispetto agli animali domestici (31)., La caccia alla savana, tuttavia, non è facile anche con strumenti moderni. La caccia agli ominidi in quella fase dell’evoluzione umana avrebbe posseduto funzioni cognitive complesse inimmaginabili per la pianificazione, lo stalking, il coordinamento e la comunicazione (29). È più probabile che vivessero ai margini di laghi e fiumi o in riva al mare perché è lì che sono stati scoperti la maggior parte dei loro resti e strumenti. Esempi di queste località si trovano nella Rift Valley dell’Africa orientale, ad esempio il lago Turkana nell’attuale Kenya (ad es.,,” Turkana boy”, un Homo erectus), ma anche nel Capo sudafricano e nel bacino del Ciad dell’Africa centrale (32). Da questi nidi riproduttori delle nuove specie di ominidi potrebbero essersi diffusi in almeno tre ondate “fuori dall’Africa” per colonizzare il mondo intero (33). “Potremmo dover scambiare l’immagine dei nostri antenati africani da un cacciatore muscoloso che porta a casa lo gnu per macellarlo con strumenti di pietra in quella di un pescatore che guada i placidi laghi e torna a casa con pesce facilmente pescato, uova di uccelli marini, molluschi e altri alimenti marini” (34)., Molti pesci provenienti da acque calde tropicali, compresi quelli nei laghi Nyasa e Turkana (31), sono ricche fonti di AA e DHA, al contrario delle loro controparti ricche di EPA e DHA dei climi più settentrionali.

Presi insieme, è concepibile che siamo poveri sintetizzatori DHA e che l’antica dieta era ricca di LC(n-3)P, ma ciò non implica necessariamente che LC(n-3)P più alto sarebbe necessario per prevenire eventuali effetti avversi contemporanei. Il basso tasso di sintesi LC(n-3)P può ancora fornirci uno stato LC(n-3)P sufficiente., Se questo è il caso dovrebbe essere determinato da osservazioni epidemiologiche e studi di intervento.

Evidenze da epidemiologia e studi randomizzati controllati.

Basse (n-3) assunzioni, (n-3) stato o (n-3) / (n-6) acidi grassi rapporti sono epidemiologicamente correlati a CVD, disturbi infiammatori e malattie mentali e psichiatriche come disturbi da deficit di attenzione, dislessia, demenza (postnatale) depressione e schizofrenia (35-38)., I dati epidemiologici non possono fornirci prove di causalità, ma i primi risultati degli interventi randomizzati sono stati convincenti e molti probabilmente seguiranno. Studi di prevenzione secondaria con ALA in Francia (39) e olio di pesce in Italia (40) indicano una riduzione della mortalità da CVD (in particolare aritmia cardiaca), mentre la somministrazione di etil-EPA a pazienti con depressione unipolare riduce i punteggi Hamilton depression scale (41). Relazioni analoghe non sono state ancora dimostrate in soggetti che consumano diete vegetariane con basso contenuto di LC (n-3)P., Questi soggetti hanno un rischio inferiore del 24% di cardiopatia ischemica, ma non di altre cause di mortalità, rispetto alle controparti onnivore. Si ritiene che questa differenza sia dovuta principalmente a un maggiore consumo di frutta e verdura, a una minore attività fisica e al fumo (42). Non è noto se l’aumento dell’assunzione di LC (n-3) P diminuisca il rischio di CVD o il rischio di altre malattie, sebbene sia stato dimostrato che riduce la loro elevata aggregazione piastrinica e i rapporti colesterolo totale/colesterolo HDL e colesterolo LDL /colesterolo HDL (43,44).,

La bassa assunzione di LC(n-3)P nel periodo neonatale è causalmente correlata al neurosviluppo (transitorio) subottimale. Il latte umano contiene LCP, mentre gli alimenti per lattanti classici no. Sia il periodo intrauterino che quello neonatale sono caratterizzati da elevati bisogni di LCP, e vi sono prove biochimiche che questi bisogni non possono essere soddisfatti pienamente dalla sintesi di LCP neonatale da LA e ALA (45,46). LCP può quindi essere condizionalmente essenziale nel primo periodo postnatale quando il cervello raggiunge il suo più alto tasso di crescita., Ciò è supportato da numerosi studi randomizzati controllati con formule per lattanti pretermine e a termine con e senza LCP, utilizzando il latte umano come riferimento. Questi studi hanno rivelato che la formula senza LCP causa uno stato di LCP basso dimostrabile biochimicamente in vari compartimenti del corpo , incluso il cervello, e che le formule arricchite con LCP aumentano i livelli di LCP per raggiungere quelli dei neonati allattati al seno., Le differenze biochimiche coincidono con diversi stadi di sviluppo neurologico, in particolare dei neonati pretermine, durante i primi quattro mesi postnatali, come dimostrato da vari test di sviluppo visivo, percettivo, cognitivo e motorio (45,48). Helland et al. (49)ha riportato un QI più alto all’età di 4 anni nei neonati a termine integrati con LC (n-3) P durante la gravidanza e l’allattamento. Forsyth et al. (50) trovato pressione sanguigna più bassa(pressione diastolica in particolare) all’età di 6 anni nei neonati a termine alimentati LC(n-3)P + LC (n-6)P durante il 1 ° 4 mo della vita., Attualmente esiste un consenso sull’aggiunta di LCP alle formule dei neonati pretermine (20). Il completamento di LCP delle formule per gli infanti di termine ha guadagnato il supporto aumentante ed i vari comitati nutrizionali hanno emesso le raccomandazioni per il contenuto di LCP delle formule derivate dalla composizione dell’acido grasso del latte umano come la norma., Poiché c’è poca regolazione del contenuto di DHA del latte umano oltre al suo contenuto dietetico materno e a causa del basso contenuto di acidi grassi (n-3) e dei rapporti di acidi grassi (n-3)/(n-6) dell’attuale dieta occidentale, si può chiedersi se il contenuto di DHA del latte umano contemporaneo possa servire come standard.

CONCLUSIONI

Gli esseri umani sono poveri sintetizzatori DHA, probabilmente a causa della loro LC(n-3)P-abbondante dieta antica., I cambiamenti dietetici nel secolo scorso hanno abbassato lo stato (n-3) a uno stato attuale di deficit subclinico che è epidemiologicamente correlato a CVD, disturbi infiammatori, malattie mentali e psichiatriche e neurosviluppo subottimale. Le prove più forti provengono da studi randomizzati controllati con LC (n-3)P, che mostrano una riduzione della mortalità da CVD, un miglioramento del neurosviluppo neonatale e una riduzione della pressione sanguigna in età avanzata. Con questi studi come prova, concludiamo che il DHA è probabilmente essenziale.,div>

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