Le condizioni respiratorie sono note nella maggior parte della storia medica registrata e oggi la mortalità e la morbilità associate alle condizioni respiratorie rappresentano un notevole onere sanitario globale., Le statistiche mostrano oltre un centinaio di milioni di persone che vivono con condizioni respiratorie croniche in tutto il mondo , mentre le infezioni respiratorie acute sono tra i motivi più comuni per le visite in ufficio medico .
L’ipersecrezione patologica del muco è una caratteristica comune in molte condizioni respiratorie acute e croniche. Gli espettoranti sono usati empiricamente per trattare la tosse con una causa sottostante di muco patologico, prendendo di mira vari meccanismi che promuovono una maggiore idratazione del muco e la clearance dal tratto respiratorio., Guaifenesin, o glyceryl guaiacolate etere (GGE), è un espettorante orale e un ingrediente comune in prescrizione e over-the-counter (OTC) farmaci per le condizioni respiratorie. Nonostante il suo ampio uso per la gestione sintomatica della congestione toracica e della tosse associata a infezioni acute del tratto respiratorio superiore (URTIs), come il comune raffreddore, il preciso meccanismo d’azione di guaifenesin non è stato completamente chiarito.
L’uso della guaifenesina come rimedio naturale risale al 1500, quando gli estratti di albero di guaiaco venivano usati dai nativi americani per curare varie malattie (Tabella 1)., Il farmaco è stato accettato per la prima volta nel 1952 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti; nel 1989, è stato incluso nella monografia finale per “Raffreddore, tosse, allergia, broncodilatatore e prodotti anti-asmatici per uso umano da banco”, 21 CFR 341. L’inclusione nella monografia ha stabilito guaifenesin come espettorante sicuro ed efficace per il trattamento sintomatico dell’URTIS acuta e ha anche permesso l’uso del farmaco nella bronchite cronica stabile. Oggi, guaifenesin è ancora l’unico espettorante OTC legalmente commercializzato negli Stati Uniti.,
Lo scopo di questo articolo è quello di esaminare le prove scientifiche per l’utilizzo di guaifenesinum in diverse condizioni respiratorie e per riassumere il tasto di studi clinici. Come prodotto a singolo ingrediente, la guaifenesina ha un profilo di sicurezza accettabile sia nelle popolazioni adulte che in quelle pediatriche., Descriviamo i recenti progressi nella comprensione del meccanismo d’azione di guaifenesin e discutiamo brevemente la logica per il suo uso nel contesto della sua farmacologia, farmacodimanica e profilo di efficacia clinica.
Muco nella funzione e nella malattia delle vie aeree
Il tratto respiratorio è coperto da uno strato di muco, che mantiene l’umidificazione delle vie aeree e funge da barriera protettiva alle particelle inalate e ai microrganismi., Il muco intrappola le particelle inalate e quindi viene trasportato fuori dai polmoni dai movimenti ampi delle ciglia epiteliali —un processo chiamato clearance mucociliare (MCC) – prima di essere ingerito o espettorato. È necessario un equilibrio dinamico di produzione, secrezione e clearance del muco per mantenere la funzione e la salute delle vie aeree.
Le condizioni respiratorie possono alterare drasticamente la composizione e le proprietà del muco delle vie aeree. Upregulation delle mucine, mucopolisaccaridi extracellulari ad alto peso molecolare che sono componenti critici del muco, aumenta la viscosità del muco; questo può peggiorare la congestione ., Sovrapproduzione patologica e ipersecrezione di muco caratteristica prominente in condizioni respiratorie croniche come bronchite cronica, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e asma . Infatti, ipersecrezione di muco è stato descritto come un segno distintivo della bronchite cronica “fenotipo” . Poiché il muco respiratorio eccessivo ostacola drasticamente il MCC e funge da innesco per la tosse , la normalizzazione del muco patologico è un obiettivo centrale di molti interventi terapeutici nelle malattie respiratorie.,
Guaifenesina: effetti multipli sul muco patologico
La terapia con farmaci mucoattivi è un fattore importante nel trattamento delle condizioni respiratorie in cui è prevalente l’ipersecrezione del muco. Un gran numero di farmaci che agiscono direttamente o indirettamente sul muco sono stati ben studiati e rivisti .
Esistono quattro classi principali di farmaci mucoattivi con diversi meccanismi d’azione (Tabella 2). Di questi, solo i farmaci mucolitici ed espettoranti agiscono direttamente sulle proprietà del muco o sulla sua secrezione., Studi precedenti hanno dimostrato che la guaifenesina ha molteplici effetti sul muco, come l’aumento del volume delle secrezioni bronchiali e la diminuzione della viscosità del muco. Questa modulazione delle secrezioni delle vie aeree migliora la loro clearance promuovendo un’espettorazione più efficace. Guaifenesin può anche avere effetti diretti sulle cellule epiteliali del tratto respiratorio, compresa la produzione di mucina soppressa, ridotta viscoelasticità del muco e miglioramento della MCC . Uno studio ha indicato che la guaifenesina non agisce direttamente sulla viscosità del muco . Gli effetti della guaifenesina non si limitano a influenzare la consistenza del muco (ad es.,, aumentando l’idratazione del muco o alterando la viscoelasticità); sembra che il farmaco miri direttamente o indirettamente a più processi, compresa l’inibizione della sensibilità al riflesso della tosse .
Farmacologia
Farmacocinetica
Guaifenesinum è stato ben caratterizzato chimicamente . Studi su animali hanno dimostrato che la guaifenesina è generalmente ben assorbita e ha un profilo farmacocinetico consolidato., Nei ratti, quando somministrato per varie vie tra cui bolo endovenoso (IV), sonda gastrica orale (50 mg/kg, 25 mg/mL) e infusioni gastriche, digiunali o cecali (50 mg/kg, 50 mg/mL), la guaifenesina ha raggiunto una concentrazione plasmatica massima (Cmax) di 15-33 µg/mL . Il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) nei ratti è stato più veloce quando somministrato in bolo orale (27 min) rispetto alle infusioni gastriche, digiunali o cecali (120 min) ., Nei ratti, la biodisponibilità della guaifenesina per tutte le vie gastrointestinali (GI) era ~70% e l’emivita terminale della somministrazione endovenosa (~45 min) era identica a quella associata a varie vie di somministrazione GI (45-54 min) .
La guaifenesina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale umano. Dopo una singola dose orale di guaifenesina in soggetti pediatrici, la Cmax è stata raggiunta in circa 0,5 ore e l ‘ emivita di eliminazione plasmatica è stata di circa 1 ora . Nei soggetti adulti, la Cmax è stata raggiunta in 1.,69 ore dopo una singola dose orale di guaifenesina IR; l’emivita esponenziale terminale è di circa 0,86 ore e il composto non è più rilevabile nel sangue a 8 ore dopo la dose.
Una volta assorbita, la guaifenesina viene metabolizzata in modo efficiente e successivamente escreta nelle urine. Non è noto che la guaifenesina interferisca con il sistema del citocromo P450 (CYP), né sia un inibitore o un induttore di questo sistema. La guaifenesina sembra subire sia l’ossidazione che la demetilazione. Il farmaco viene rapidamente metabolizzato nel fegato tramite ossidazione a β-(2-metossifenossi) – acido lattico ., La demetilazione di GGE (idrossiguaifenesina) viene eseguita da O-demetilasi, localizzata nei microsomi epatici; circa il 40% di una dose viene escreto come questo metabolita nelle urine entro 3 ore. O-demetilasi sembra essere l’enzima principale per il metabolismo di GGE . Dopo il dosaggio orale (400 mg), più di 60% di una dose è idrolizzato all’interno di 7 h, senza la droga del genitore rilevabile nell’urina . I principali metaboliti della guaifenesina (entrambi inattivi) sono l’acido beta-2-metossifenossi-lattico e l’idrossi-guaifenesina .,
Studi in vitro e su animali che indagano il meccanismo d’azione
Ad oggi, sono stati descritti diversi meccanismi d’azione per guaifenesin. È stato postulato che guaifenesin esercita la sua attività espettorante tramite un meccanismo neurogenico: una stimolazione dei nervi afferenti vagali nella mucosa gastrica attiva il riflesso gastro-polmonare e aumenta l’idratazione del muco delle vie aeree . A sostegno di questa ipotesi, uno studio sui ratti ha dimostrato che la somministrazione orale ma non endovenosa di guaifenesina ha aumentato le secrezioni respiratorie .,
Il comportamento viscoelastico del muco bronchiale ha importanti conseguenze per la clearance mucociliare. Questo muco è un gel viscoelastico adesivo, le cui proprietà biofisiche sono in gran parte determinate da intrecci di mucine gelificanti polimeriche lunghe: MUC5AC (espresso in cellule caliciformi) e MUC5B (proveniente da ghiandole sottomucose) . Malattie infiammatorie delle vie aeree e infezioni causano muco (comprese le glicoproteine mucina) sovrapproduzione e ipersecrezione da cellule caliciformi metaplastiche e iperplastiche che contribuisce alla ostruzione del muco delle vie aeree ., I farmaci che diminuiscono la viscoelasticità, come alcuni mucolitici, possono beneficiare della clearance ciliare.
Recenti studi in vitro con cellule epiteliali differenziate delle vie aeree umane, coltivate a un’interfaccia aria-liquido per imitare le condizioni fisiologiche del tratto respiratorio, hanno rivelato effetti diretti della guaifenesina sull’epitelio delle vie aeree . A dosi clinicamente rilevanti, guaifenesina è stato trovato per ridurre significativamente la produzione di mucina (MUC5AC), viscosità del muco ed elasticità, e per migliorare MCC ., Questi risultati sono stati replicati in un altro studio sulle cellule epiteliali delle vie aeree pretrattate con un mediatore infiammatorio, IL-13, per aumentare le secrezioni prima del trattamento con guaifenesina, N-acetilcisteina o ambroxolo . Guaifenesin era più efficace della N-acetilcisteina o ambroxolo ad aumentare i tassi di MCC, inibendo la secrezione di mucina e migliorando la reologia del muco. La figura 1 mostra alcuni di questi presunti meccanismi d’azione (Fig. 1 bis, – d)., Saranno necessari ulteriori studi farmacologici e clinici in vivo per chiarire ulteriormente questi risultati e determinare in che modo questi meccanismi possono essere reclutati in modo più efficace per produrre effetti clinicamente rilevanti nella popolazione target.
Effetti putativi della guaifenesina sul muco in condizioni respiratorie ipersecretorie croniche o acute., a Le vie aeree sono composte da uno strato di gel di muco che copre l’epitelio, che comprende cellule ciliate, cellule di Clara, cellule caliciformi e ghiandole sottomucose. Il complesso mucociliare può essere suddiviso in due strati: uno strato superiore di gel di muco contenente MUC5AC e MUC5B mucine e uno strato inferiore di liquido periciliare contenente mucine legate alla superficie cellulare. La clearance mucociliare (MCC) è effettuata dal movimento ritmico delle ciglia. L’esposizione prolungata a sostanze irritanti come fumo di sigaretta o allergeni può portare a sovrapproduzione e ipersecrezione di muco., La guaifenesina è stata postulata per promuovere la clearance mucociliare attraverso una serie di meccanismi. (1) L’attivazione indiretta/stimolazione dei nervi afferenti vagali gastrointestinali innesca la secrezione ghiandolare parasimpatica riflessa dalle ghiandole sottomucose e dalle cellule caliciformi (stelle verdi), aumentando l’idratazione dello strato di muco per una clearance mucociliare più efficace., Guaifenesin inoltre pregiudica la secrezione dalle cellule di Clara e del calice (stelle rosse), con conseguente (2) produzione e secrezione diminuite della mucina (cerchi verdi, cellule del calice; quadrati blu, cellule di Clara) e (3) viscoelasticità riduttrice di muco, che aumenta la capacità di movimento ciliare di rimuovere il muco. Insieme questi cambiamenti servono a migliorare la MCC e la clearance del muco. b-d Guaifenesin ha effetti diretti sui processi MCC-correlati nelle cellule epiteliali delle vie aeree., Nelle cellule epiteliali tracheobronchiali differenziate umane coltivate, il trattamento 24-h con guaifenesina (2 o 20 µg / mL) ha significativamente soppresso la produzione di mucina e la secrezione di mucina (b), mentre il trattamento 6-h con guaifenesina (2-200 µg/mL) ha migliorato significativamente i tassi di trasporto mucociliare (c). A 1 ora e 6 ore dopo il trattamento con guaifenesina (0-200 µg / mL), sono state osservate significative diminuzioni dose-dipendenti della viscosità ed elasticità del muco alla tipica frequenza del battito ciliare (1 rad/s) (d), misurata con G*1 (somma vettoriale di viscosità ed elasticità a 1 rad/s). Pannelli b-d adattati da Seagrave et al.,, 2011
Studi sull’uomo che indagano il meccanismo d’azione della guaifenesina
Studi in pazienti con bronchite cronica hanno dimostrato che la guaifenesina aumenta la MCC e riduce la viscosità dell’espettorato . Bennett e colleghi hanno confrontato gli effetti di guaifenesin e placebo su MCC in vivo misurando la velocità di rimozione delle particelle traccianti radioattive inalate dai polmoni di adulti sani e non fumatori. Guaifenesin ha migliorato la clearance delle piccole vie aeree con una forte tendenza alla significatività statistica (p = 0,07) ., In uno studio simile con un disegno crossover per valutare gli effetti della guaifenesina sulla MCC e sulla clearance della tosse (MCC/CC) negli adulti con RTI acuta, è stato riportato che l’effetto di una singola dose di guaifenesina sulla MCC/CC non poteva essere differenziato da quello del placebo in quella popolazione dello studio .
Uno studio su volontari sani con una storia di malattia del seno non ha rilevato differenze significative tra il trattamento con guaifenesina e placebo in termini di effetti sulla MCC nasale in vivo ., Il tempo di transito delle particelle di saccarina (STT) era simile con guaifenesina e placebo, ed è stato suggerito che ulteriori fattori potrebbero avere un impatto sulla MCC e/o sulla motilità ciliare.
Guaifenesin è stato indicato per rendere le tosse più produttive ed inoltre è stato trovato per inibire la sensibilità riflessa della tosse nei soggetti con URTIs acuto . Due studi in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo hanno studiato l’effetto di una singola dose di guaifenesina (400 mg e 600 mg, rispettivamente) sulla risposta dei partecipanti a una sfida di tosse con capsaicina nebulizzata., Guaifenesin ha ridotto significativamente la sensibilità al riflesso della tosse nei pazienti con URTI virale, ma non nei volontari sani. Gli autori hanno suggerito che questo effetto era limitato ai pazienti con URTIS a causa della loro transitoriamente aumentata sensibilità del recettore della tosse.
I dettagli degli studi clinici menzionati in questo paragrafo sono riportati nella Tabella 3.