Journal of Intensive and Critical Care (Deutsch)

Schlüsselwörter

Dexmedetomidin; Sedierung; Kritisch krank; Hohe Dosis; Bradykardie; Hypotonie; RASS

Einführung

Unruhe und Angstzustände bei kritisch kranken Patienten sind mit nachteiligen klinischen Ergebnissen verbunden, einschließlich erhöhtem Aufenthalt auf der Intensivstation, Dauer der mechanischen Beatmung, Auftreten von nosokomiale Infektionen und Inzidenz von Seltextubation ., Historisch gesehen waren Benzodiazepine die am häufigsten verabreichten Beruhigungsmittel. Der Benzodiazepinkonsum ist jedoch aufgrund eines ungünstigen Sicherheitsprofils zurückgegangen, einschließlich eines Zusammenhangs mit längerer Sedierung und erhöhtem Deliriumrisiko . Die Richtlinien der Society of Critical Care Medicine (SCCM) für Schmerzen, Erregung und Delirium auf der Intensivstation empfehlen Analgesie-erste Sedierung, gefolgt von Nicht-Benzodiazepin-Sedativa wie Dexmedetomidin oder Propofol .,

Dexmedetomidin ist ein hochselektiver Alpha-2-Rezeptoragonist und besitzt im Vergleich zu Clonidin etwa das Achtfache der Spezifität für Alpha-2-Rezeptoren . Dexmedetomidin zeigt sedative, analgetische und sympatholytische Eigenschaften . Im Gegensatz zu anderen Beruhigungsmitteln hat Dexmedetomidin keine antikonvulsiven Wirkungen, erzeugt eine minimale Atemdepression und ermöglicht eine leichte bis mäßige Sedierung, bei der Patienten leicht erregt werden können . Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dexmedetomidin sind Hypotonie und Bradykardie ., Die derzeitige FDA-zugelassene Dexmedetomidin-Dosierung zur Sedierung auf der Intensivstation umfasst eine optionale Beladungsdosis von 1 mcg/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion für bis zu 24 Stunden von 0, 2 bis 0, 7 mcg/kg / h titriert, um das gewünschte Sedierungsniveau zu erreichen .

Mehrere Studien, darunter die MENDS -, SEDCOM-und MIDEX/ PRODEX-Studien, haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Infusionen bei höheren Dosen von bis zu 1,5 µg/kg/h nachgewiesen . Aufgrund der zusätzlichen Daten dieser Studien werden jetzt höhere Dosen und längere Therapiedauern im Vergleich zu denen, die von der FDA für Dexmedetomidin zugelassen sind, in der Praxis verwendet., Daten zur Bewertung von Dosen über 1,5 mcg/kg/h sind begrenzt; Es wurden jedoch Dosen bis zu 2,5 mcg/kg / h verwendet . Es ist ungewiss, ob höhere Dosen einen zusätzlichen Nutzen bringen, aber zu mehr unerwünschten Ereignissen führen können. Ziel dieser Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin bei Patienten, die eine hohe Dosis (mehr als 1,5 mcg/kg/h) erhielten, mit der Standarddosis (0,2 bis 1,5 mcg/kg/h) Dexmedetomidin zu vergleichen.

Methoden

Eine Retrospektive Kohorten-Studie wurde auf einem 851 – bed tertiary care medical center mit 72 ICU-Betten., Ein Cerner Analytics® – Bericht wurde verwendet, um Patienten zu identifizieren, die Dexmedetomidin zwischen dem 1.Januar 2013 und dem 31. Das Institutional Review Board des Krankenhauses genehmigte das Protokoll und erteilte einen Verzicht auf die ethische Genehmigung und die Einwilligung des Patienten.,

Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 18 Jahre alt waren, zum Zeitpunkt der Einleitung von Dexmedetomidin in den Critical Care Medicine Service aufgenommen oder konsultiert wurden, mechanisch beatmet wurden und Dexmedetomidin zur Sedierung mit einer Target-Agitation-Sedierungsskala (RASS) von -2 bis +1 für mindestens 24 Stunden erhielten., Wenn Patienten wegen Traumata oder Verbrennungen aufgenommen wurden; erhielten neuromuskuläre Blocker, andere als für Intubation oder epidurale / spinale Analgesie, während sie Dexmedetomidin erhielten; erhielt Vasopressoren während des gesamten Studienzeitraums; wurden mit aktiven neurologischen Erkrankungen wie schwerer Demenz oder aktiven Anfällen diagnostiziert; erlebte Alkoholentzug; waren mcg / kg / hr., Umgekehrt wurden Patienten der HD-DEX-Gruppe zugewiesen, wenn die maximale Dosis von Dexmedetomidin mehr als 1,5 mcg/kg/h betrug.

Die Datenerfassung begann zum Zeitpunkt der Einleitung von Dexmedetomidin für die SD-DEX-Gruppe und zu dem Zeitpunkt, zu dem eine Dosis von mehr als 1,5 mcg/kg/h für die HD-DEX-Gruppe erreicht wurde. Die Daten wurden für beide Gruppen gesammelt, bis Dexmedetomidin für mindestens 48 Stunden abgesetzt wurde oder eine Dauer von sieben Tagen erreicht wurde, je nachdem, was zuerst auftrat, unabhängig von Dosierungsänderungen., Patientendaten wurden nur für den ersten Verlauf der Anwendung von Dexmedetomidin erhoben, und jede nachfolgende Anwendung nach einem Absetzen von mehr als 48 Stunden wurde nicht in die Studie einbezogen. Bei Patienten, denen während des Untersuchungszeitraums Vasopressoren verabreicht wurden, wurde die Datenerfassung mit Beginn des Vasopressors abgebrochen.

Das primäre Ergebnis war eine Kombination der Inzidenz von Bradykardie (Herzfrequenz unter 55 Schlägen/min) oder Hypotonie (mittlerer arterieller Druck unter 60 mmHg)., Das sekundäre Ergebnis war der Zeitanteil innerhalb der ZIELRASS von -2 bis +1, berechnet als die Zeit, die innerhalb der ZIELRASS verbracht wurde, geteilt durch den gesamten Untersuchungszeitraum von Dexmedetomidin. Der gesamte Untersuchungszeitraum von Dexmedetomidin wurde als Zeitpunkt des Studienbeginns bis zum Abschluss der Datenerhebung definiert. Andere klinische Ergebnisse umfassten die Anwendung von Analgetika, Sedativa und Antipsychotika, die Dauer der mechanischen Beatmung, die Behandlung auf Krankenhaus und Intensivstation sowie die Entlassungsdisposition.

Eine Chi-Quadrat-Analyse wurde für alle nominalen Daten verwendet (d. H. Um die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zu vergleichen)., Kontinuierliche Daten wurden mit einem Mann-Whitney-U-Test analysiert (d. H. Zeitanteil innerhalb der ZIELRASS). Ein p-Wert von weniger als 0,05 bezeichnet die statistische Signifikanz.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 799 Patienten auf Aufnahme untersucht und 120 Patienten in die Studie einbezogen: 69 in der HD-DEX-Gruppe und 51 in der SD-DEX-Gruppe. Der häufigste Grund für den Studienausschluss war, dass Dexmedetomidin nicht mindestens 24 Stunden lang (n=253) erhalten wurde, Patienten zum Zeitpunkt der Einleitung von Dexmedetomidin nicht intubiert wurden (n=155) und gleichzeitige Anwendung von Vasopressor zu Beginn von Dexmedetomidin (n=56).,

Die Gruppen wiesen ähnliche Basismerkmale auf (Tabelle 1). Alle Dexmedetomidin-Dosierparameter waren in der HDDEX-Gruppe höher als in der SD-DEX-Gruppe, einschließlich eines absoluten Unterschieds in der durchschnittlichen Dosis von 1 µg/kg / h (Tabelle 2). Ein großer Teil der Patienten in beiden Gruppen erhielt Opioidanalgetika; Mehr Patienten in der HD-DEX-Gruppe benötigten jedoch sowohl Sedativa als auch Antipsychotika (Tabelle 2). Patienten in der HD-DEX-Gruppe erhielten tendenziell auch höhere Tagesdosen von Begleitmedikamenten, einschließlich Opioiden, Benzodiazepinen und Propofol.,

Tabelle 1: Basiseigenschaften.

In der primären Ergebnisanalyse zur Sicherheit unterschied sich die zusammengesetzte Inzidenz von Bradykardie oder Hypotonie statistisch nicht zwischen den Gruppen.Es gab jedoch mehr unerwünschte Ereignisse in der SD-DEX-Gruppe (Tabelle 3). Die Analyse des sekundären Wirksamkeitsergebnisses ergab einen signifikant größeren Zeitanteil innerhalb der ZIELRASS in der SD-DEX-Gruppe im Vergleich zur HD-DEX-Gruppe (p<0.001).,

Klinische Ergebnisse, einschließlich Dauer der mechanischen Beatmung und Intensivstation und Krankenhausaufenthalt, waren zwischen den Gruppen ähnlich (Tabelle 3). Die Disposition zur Entlassung unterschied sich statistisch nicht zwischen den SD-DEX-und HD-DEX-Gruppen, wobei 33% gegenüber 46% der Patienten nach Hause entlassen wurden.

Diskussion

In mehreren Studien wurde die Verwendung von Dexmedetomidin in Dosen von bis zu 1,5 µg/kg/h bewertet . Nach unserem Wissen wurde keine Bewertung von Dexmedetomidin zur Sedierung bei kritisch kranken Patienten durchgeführt, um festzustellen, ob Dosen größer als 1 sind.,5 mcg / kg / h sind so sicher und wirksam wie die zuvor untersuchten. Unsere Studie legt nahe, dass höhere Dosen von Dexmedetomidin zwar sicher sein können, im Vergleich zu Standarddosen jedoch möglicherweise keinen erhöhten Zeitanteil innerhalb der Zielsedierung bieten.

Alle Dosierungsparameter von Dexmedetomidin waren in der HD-DEX-Gruppe signifikant höher, was einen signifikanten Unterschied in der Dosierungspraxis zwischen den Gruppen unterstützte., Da Dosistitrationen häufig erforderlich sind, um die gewünschte Sedierung aufrechtzuerhalten und unerwünschte Ereignisse zu vermeiden, wurde erwartet, dass die durchschnittliche HD-DEX-Dosis niedriger als die in Tabelle 2 gezeigte Höchstdosis ist. Die maximalen und durchschnittlichen Dosen von Dexmedetomidin in der HD-DEX-Gruppe (2,4 bzw. 1,6 mcg/kg/h) sind beide größer als 1,5 mcg/kg/h und fallen in den vorgegebenen Dosisbereich für die HD-DEX-Gruppe.,

Tabelle 2: Verabreichung von Medikamenten.

Tabelle 3: Ergebnisse.

Nebenwirkungen von Dexmedetomidin umfassen Hypotonie und Bradykardie; Die berichtete Inzidenz dieser Ereignisse hat sich jedoch aufgrund unterschiedlicher Definitionen in Studien variiert ., Obwohl statistisch nicht signifikant, hatten Patienten in der SD-DEX-Gruppe eine höhere Hypotonie-oder Bradykardierate als Patienten in der HD-DEX-Gruppe. Es ist möglich, dass eine niedrigere Herzfrequenz oder ein niedrigerer Blutdruck die Fähigkeit zur Titrierung von Dexmedetomidin in der SD-DEX-Gruppe auf Dosen von mehr als 1,5 µg/kg/h begrenzt hat. Alternativ können Patienten in der HD-DEX-Gruppe andere Faktoren gehabt haben, die ihren hämodynamischen Zustand beeinflussen, wie hyperaktives Delirium, das die Wirkung von Dexmedetomidin bei der Senkung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks abgestumpft haben könnte., Obwohl Delirium in dieser Studie nicht direkt beurteilt wurde, benötigten Patienten in der HD-DEX-Gruppe häufiger antipsychotische Medikamente, was darauf hindeutet, dass Delirium in dieser Gruppe häufiger aufgetreten sein könnte.

Dexmedetomidin liefert ein leichtes bis mäßiges Sedierungsniveau, das mit einem RASS von -2 bis +1 korreliert . Andere Beruhigungsmittel wie Opioide, Benzodiazepine und Propofol sorgen für eine tiefere Sedierung mit der Fähigkeit, RASS-Werte bis zu -5 zu induzieren., Wenn eine tiefere Sedierung als RASS -2 gewünscht wird, ist Dexmedetomidin möglicherweise nicht die optimale Wahl für ein Beruhigungsmittel und wird in Kombination mit anderen Beruhigungsmitteln wahrscheinlich keinen zusätzlichen Nutzen bringen . Dies wird durch unsere Ergebnisse gestützt, die zeigen, dass Patienten in der HD-DEX-Gruppe trotz höherer Dosen von Dexmedetomidin und anderen begleitenden Sedativa weniger Zeit innerhalb der ZIELRASS verbrachten als Patienten in der SD-DEX-Gruppe. Darüber hinaus fand eine Studie zuvor, dass Dosen von Dexmedetomidin größer als 0.,7 mcg/kg/h erhöhten die Sedierung gegenüber ZIELRASS im Vergleich zu niedrigeren Dosen nicht, was darauf hindeutet, dass selbst Dosen bis zu 1,5 mcg/ kg / h möglicherweise keinen zusätzlichen Nutzen bieten . Darüber hinaus beobachtete eine kleine prospektive Studie variable Sedierungswerte mit Dexmedetomidin zwischen Patienten und identifizierten Faktoren, die das Ansprechen des Patienten beeinflussen können, einschließlich geringerer Schwere der Erkrankung und Verwendung von Antidepressiva zu Hause . Diese Ergebnisse deuten in Kombination mit denen unserer Studie darauf hin, dass nicht alle Patienten auf Dexmedetomidin ansprechen und eine Titration der Dosen nach oben möglicherweise nicht zu einer wirksameren Sedierung führt.,

Es wird angenommen, dass Dexmedetomidin eine positive Wirkung auf das Delirium hat, wie in früheren Studien gezeigt. In der SEDCOM-Studie war die Prävalenz von Delirium bei mit Dexmedetomidin behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Midazolam behandelt wurden (54% vs. 76,6%, p<0,001) . Darüber hinaus ergab eine kleine, offene Studie an mechanisch beatmeten Patienten mit intensivmedizinischem Delirium, dass Dexmedetomidin die Dauer des Propofol-Bedarfs, die Zeit bis zur Extubation und die intensivmedizinische Behandlung im Vergleich zu Haloperidol signifikant verkürzt ., Was darauf hindeutet, dass Dexmedetomidin eine Rolle bei der Behandlung von icuassoziierten Delirium haben kann. Es wurden zwei Mechanismen vorgeschlagen, um die Abnahme des Deliriums mit Dexmedetomidin zu erklären . Die erste Theorie legt nahe, dass die mangelnde Wirkung von Dexmedetomidin auf GABA-und Acetylcholinrezeptoren sowie seine Fähigkeit, einen natürlichen schlafähnlichen Zustand nachzuahmen, für intrinsische deliriumsparende Eigenschaften sorgen. Die zweite Theorie legt nahe, dass die Fähigkeit von Dexmedetomidin, den Bedarf an dopaminergen Wirkstoffen wie Benzodiazepinen zu verringern, das Risiko eines Deliriums verringern kann., Unsere Ergebnisse unterstützen keine benzodiazepinsparende Wirkung wie zuvor beschrieben, da ein großer Teil der Patienten gleichzeitig sedative Medikamente, einschließlich Benzodiazepine und Propofol, mit einem höheren Bedarf in der HDDEX-Gruppe benötigt. Darüber hinaus benötigten mehr Patienten in der HD-DEX-Gruppe Antipsychotika, was darauf hindeutet, dass Delirium möglicherweise nicht mit der Verabreichung von Dexmedetomidin überwunden werden konnte.

Es gibt einige Einschränkungen, die eine Diskussion rechtfertigen., Das Retrospektive design der Studie machte es schwierig Konto für alle potentiellen störvariablen. Inkonsistente Dokumentationsmethoden der Medikamentenverabreichung können Diskrepanzen in der gemeldeten Dosierung von Dexmedetomidin im Vergleich zu den tatsächlich verabreichten Dosen ermöglicht haben. Darüber hinaus konnte Delirium nicht angemessen bewertet werden, da die Verwirrungsbewertungsmethode in den ICU (CAM-ICU) – Assessment-Scores unterschiedlich dokumentiert war., Darüber hinaus konnte nicht abgegrenzt werden, ob das Auftreten von Hypotonie oder Bradykardie durch die Verabreichung von Begleitmedikamenten beeinflusst worden sein könnte.

Abschließend können Dexmedetomidin-Dosen von mehr als 1,5 mcg/ kg/h so sicher sein wie Standarddosen von 0,2 bis 1,5 mcg/kg/h; Es wurde jedoch kein zusätzlicher Nutzen bei der Aufrechterhaltung des Zielsedierungsniveaus gefunden. Daher, wenn die Sedierung unzureichend kontrolliert wird oder die Zielsedierung mit Dexmedetomidin in Dosen von mehr als 1 nicht erreicht werden kann.,5 mcg/kg / h, kann es ratsam sein, alternative Beruhigungsmittel anstelle von Dexmedetomidin zu betrachten.

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