Leber's hereditäre Optikusneuropathie

Synonyme: Leber-Optikusatrophie, Leber-erbliche Optikusatrophie, Optikusatrophie, Leber-Optikusneuropathie und hereditäre Optikusneuroretinopathie

Leber-erbliche Optikusneuropathie (LHON) ist eine Erkrankung der Mitochondrien. Es gibt normalerweise 1 von 3 Punktmutationen der DNA. Diese drei sind: G11778A, T14484C und G3460A. Klinische molekulargenetische Tests für diese Mutationen sind verfügbar. Insgesamt wurden etwa 45 Mutationen entdeckt (z. B. G10680A, T3394C), aber diese sind viel seltener., Es kann vererbt werden, oder, seltener, eine spontane mutation. Vererbung ist ganz von der mütterlichen Seite. Dies hat manchmal zu dem falschen Glauben geführt, dass es sich um eine X-verknüpfte Bedingung handelt, aber die Vererbung ist nicht mendelisch.

Es scheint wahrscheinlich, dass die Ätiologie multifaktoriell ist. Ein komplexes Zusammenspiel von genetischen, hormonellen und Umweltfaktoren kann das Risiko modulieren, dass ein Träger das Sehvermögen verliert. Starkes Rauchen kann ein erheblicher Risikofaktor sein..

Epidemiologie

Eine Studie aus Nordostengland ergab, dass 11, 8 pro 100.000 das LHON-Gen aufwies, die Inzidenz der Krankheit jedoch 3 betrug.,22 pro 100.000. Die Inzidenz schwerer Sehstörungen aufgrund von LHON betrug 1 von 14.000. Eine landesweite japanische Umfrage berichtete über 120 Fälle von neu entwickeltem LHON im Jahr 2014, von denen 93,2% Männer waren.

Die Mutation des G11778A-Gens stellt weltweit 60% der Fälle dar. Es gibt 18 verschiedene Phänotypen, die bewertet wurden, aber 3 machen 95% der Fälle aus. Bis zu 40% geben keine Familiengeschichte.

Die Penetranz beträgt bei Männern etwa 50-60% und bei Frauen 10-15%. Viele, wenn nicht die meisten Fälle ohne Familienanamnese sind eher auf eine unvollständige Penetranz als auf eine neue Mutation zurückzuführen.,

Klinische Merkmale

Das Durchschnittsalter des Auftretens liegt zwischen 27 und 34 Jahren mit einem Bereich von 1 bis 70 Jahren.

• Es tritt normalerweise bei jungen Erwachsenen als schmerzloses subakutes bilaterales Sehversagen auf und betrifft Männer mehr als Frauen (3M:1F). Frauen neigen dazu, etwas später zu präsentieren, aber die Krankheit kann schwerwiegender sein.
• Es beginnt mit der Verwischung des zentralen Sehens und der Entsättigung der Farbe in beiden Augen gleichzeitig in etwa der Hälfte der Fälle. Wenn es asymmetrisch ist, sind beide Augen normalerweise innerhalb von 2-15 Monaten betroffen.,
• Die Progressionsrate kann von schnell bis über zwei Jahre variieren, aber die meisten Menschen sind um drei oder vier Monate schwer beeinträchtigt.
• Die zentrale Sehkraft verschlechtert sich in 80% auf die Finger. Vor der atrophischen Phase kann es zu einer vorübergehenden Besserung kommen.
• Optikatrophie entwickelt sich und klinische Untersuchungen sind bei der Unterscheidung von anderen Ursachen nicht hilfreich.
• Die Sehschärfe bleibt danach statisch. Die meisten werden für den Rest ihres Lebens als schwer sehbehindert registriert, mit einem permanenten großen Skotom.,
• Gelegentlich kommt es auch zu Dystonie und Spastik oder einer multiplen Sklerose-ähnlichen Erkrankung, insbesondere bei betroffenen Weibchen.
• In Italien wurde eine Untergruppe mit Beginn der Kindheit identifiziert.

• Die Sehschärfe wird normalerweise auf das Zählen der Finger reduziert.
• Gesichtsfeldtests zeigen ein sich vergrößerndes zentrales Skotom.
• Fluoresceinangiographie kann in der akuten Phase nützlich sein., Die Bandscheibe schwillt aufgrund eines Pseudoödems der Nervenfaserschicht an; peripapilläre Teleangiektasien treten auf und es kommt zu einer erhöhten Tortuosität der Netzhautgefäße. Nicht jeder zeigt das vollständige Bild.
• Elektrophysiologische Studien, einschließlich eines Elektroretinogramms und visuell evozierter Potentiale, können auch ohne Netzhauterkrankung eine Funktionsstörung des Sehnervs nachweisen.
• CT-Scan oder MRT-Scan des Gehirns ist notwendig, um andere entzündliche und strukturelle Ursachen einer akuten Optikusneuritis auszuschließen, wenn keine Familienanamnese vorliegt., MRT-Scan ist oft normal, kann aber ein hohes Signal innerhalb der Sehnerven zeigen.
• Biochemische mitochondriale Studien können respiratorische Kettendefekte zeigen.

Differentialdiagnose

• Es gibt viele Ursachen für akutes bilaterales Sehversagen, die während der akuten Phase ausgeschlossen werden müssen, einschließlich Tabakamblyopie.
• In der Phase der Optikatrophie muss die vererbte Taubheit-Dystonie-Optikusneuropathie (Mohr-Tranebjaerg-Syndrom) in Betracht gezogen werden.,
• Optikusneuropathien können zu ähnlichen Veränderungen an der Bandscheibe führen, insbesondere bei Erkrankungen im Spätstadium, was die Unterscheidung vom Glaukom allein aufgrund der Bandscheibenbewertung erschwert.
• Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) wurde vom selben Arzt beschrieben, ist aber eine andere Erkrankung mit mehreren Varianten.

Assoziierte Krankheiten

Eine Reihe von Studien haben assoziierte Erkrankungen gefunden. Die häufigsten sind kardiale Präerregungssyndrome, normalerweise das Wolff-Parkinson-White-Syndrom, aber auch das Lown-Ganong-Levine-Syndrom., Eine Multiple Sklerose-ähnliche Krankheit wurde ebenfalls beschrieben.

Management

Derzeit gibt es keinen Wert bei der Überwachung asymptomatischer Personen mit dem Gen, da keine wirksame Prävention besteht. Klinische Studien zur Gentherapie bieten jedoch nicht nur aufregende Möglichkeiten für symptomatische Patienten, sondern erhöhen auch die Aussicht auf eine Prophylaxe bei asymptomatischen Trägern.

Unterstützung, Beratung zu Jobs und Sehhilfen sind erforderlich.,

Einige Studien haben einen Nutzen aus der Verwendung des Chinonanalogs Idebenon während der akuten Phase berichtet, obwohl nur eine Untergruppe von Patienten einen klinisch signifikanten Nutzen hat. Studien legen nahe, dass es auf der Ebene der mitochondrialen respiratorischen Komplexe funktioniert.

Es wird angemerkt, dass die mit Vitamin B12-Mangel verbundene Optikusneuropathie der angeborenen Optikusneuropathie von Leber sehr ähnlich ist, und daher haben einige befürwortet, dass bekannte Träger des Gendefekts darauf achten sollten, Vitamin B12 ausreichend zu sich zu nehmen.,

Eine mitochondriale Ersatztherapie wird ebenfalls als mögliche Option untersucht.

Genetische Beratung

Die Krankheit wird von der Mutter und nicht vom Vater vererbt. Eine betroffene Mutter gibt das Gen ausnahmslos weiter, obwohl die Penetranz begrenzt ist. De-Novo-Mutationen werden als selten angesehen, und die 40% ohne Familienanamnese sind größtenteils auf unvollständige Penetranz oder mangelnde Kenntnis der Familie zurückzuführen. Wenn die Mutter das Gen hat, werden auch alle Geschwister. Es wird allen Kindern von Müttern und keinem von Vätern übergeben., Gentests sind nicht nützlich, um das Alter des Beginns, die Schwere oder die Progressionsrate bei asymptomatischen Trägern vorherzusagen. Alter und Geschlecht sind wichtig. Ein 18-jähriger Mann hat ein lebenslanges Risiko von etwa 50% für die Entwicklung der Krankheit nach einem positiven Testergebnis, aber dies fällt im Laufe der Jahre ohne Manifestation. Das Risiko verschwindet jedoch nie, da es sich spät im Leben stellen kann. Wenn die Mutation heteroplasmatisch ist, ist sie möglicherweise nicht in jedem Familienmitglied vorhanden. Heteroplasmie tritt in 12% auf.,

Intrauterine Tests sind nicht anwendbar, da keine Kinder von Trägervätern betroffen sind, obwohl alle Kinder von Trägermüttern das Gen haben. Es wird sich jedoch nur bei 50% der männlichen Nachkommen und 15% der Frauen manifestieren, wobei das Risiko einer schweren Sehbehinderung 40% bzw.

Die allgemeine Weisheit besagt, dass Kinder, bei denen das Risiko einer Störung besteht, die im Erwachsenenalter auftritt und für die es keine Behandlung gibt, keine Tests durchführen sollten, es sei denn, es gibt Symptome., Es wird argumentiert, dass asymptomatische Test räumt die Wahl zu wissen, oder nicht wissen, diese Informationen, und es erhöht die Möglichkeit der Stigmatisierung innerhalb der Familie und der Gesellschaft, das könnte schwerwiegende Konsequenzen für Ausbildung und Karriere. Diese Strategie kann sich jedoch ändern, wenn Gentherapie und mitochondriale Ersatztherapie ihr Potenzial als prophylaktische Behandlung für asymptomatische Patienten erfüllen.,

Prognose

• In der Akutphase beschreiben Patienten einen Verlust des Farbsehens auf einem Auge, gefolgt von einer schmerzlosen subakuten Abnahme der zentralen Sehschärfe, begleitet von einem sich vergrößernden zentralen Skotom.
• Das zweite Auge folgt normalerweise innerhalb von drei Monaten einem ähnlichen Verlauf, und signifikante Verbesserungen der Sehschärfe sind bei Patienten mit G11778A-oder G3460A-Mutation selten. Trotz der schweren Sehbehinderung werden sich einige jedoch etwas erholen, insbesondere mit der T14484C-Mutation.,
• In der chronischen Phase haben Patienten normalerweise ein bilaterales Sehdefizit, das symmetrisch und lebenslang ist. Die meisten bleiben rechtlich schwer sehbehindert, können kein Kraftfahrzeug fahren und finden keine Beschäftigung.
• Es ist zu hoffen, dass die vielversprechenden Ergebnisse, die in Studien zur Gentherapie in Tierversuchen und klinischen Studien am Menschen erzielt wurden, in Zukunft zu einer Verbesserung der Prognose dieses Zustands führen werden.

Geschichte

Theodor Karl Gustav von Leber (ausgesprochen LAY-ber) wurde 1840 geboren und starb 1917., Er machte eine Ausbildung zum Chemiker, wandte sich jedoch auf Anraten von Robert Bunsen of Burner Fame der Medizin zu. Er studierte bei Carl Ludwig und Albrecht von Graefe. Er hat seinen Namen Franceschetti-Leber-Phänomen, LCA, Leber ’s Miliary Aneurysma, Leber‘ s Plexus und LHON verliehen.

Er beschrieb die Krankheit 1868, aber bis in die 1980er Jahre wurden kaum Fortschritte gemacht. Viele verschiedene Stammbäume wurden beschrieben. Wallace und Kollegen zeigten, dass menschliche mtDNA mütterlicherseits vererbt wurde, und schlugen vor, dass mütterlich übertragbare Krankheiten auf mtDNA-Mutationen zurückzuführen sein könnten.