Innledning
Streptococcus pyogenes eller streptokokker betahemolítico gruppe (USG) er den hyppigste årsak til akutt faryngitt (FA) bakteriell, produserer mellom 15 og 30% av tilfellene av pharyngitis i children1, og resten av etiologien av viral., I forhold til andre årsaker til pharyngoamigdalitis, diagnostisering og behandling av AF ved SGA er avgjørende for å unngå ytterligere utvikling av revmatisk feber og andre purulent komplikasjoner som periamygdalin abscesser, retropharyngeal abscesser, cervical adenitis, sinusitis, otitis media og mastoiditis2.
revmatisk feber er fortsatt den viktigste ikke-suppurated komplikasjon av AF ved SGA., Nylig, Verdens helseorganisasjon har anslått at det finnes rundt en halv million tilfeller av revmatisk feber i året over hele verden, med utviklingsland blir mest berørt. 3
når du velger behandling av AF ved SGA, lege bør vurdere flere faktorer, inkludert klinisk og bakteriologisk effekt, enkel tilslutning til anbefalt regime (frekvens av daglige administrasjon, varighet av behandling og smak), kostnader spekter av aktivitet for den valgte agent, og mulige negative effekter., Ingen behandling eradicates SGA i svelget i 100% av pasienter, til tross for at ingen resistens mot beta-lactam agenter (penicilliner og cefalosporiner) har blitt påvist in vitro.
behandling av valg for ASD anbefalt av American Academy of Pediatrics er penicillin V oral4. Til tross for denne anbefalingen, smaken av denne antibiotika i løsningen er ikke godt tolerert. En akseptert og ofte brukt alternativ er amoxicillin brukes oftere for å få bedre aksept av oral suspensjon av dette antibiotika.,
studier for behandling av AF av amoxicillin amoxicillin i de siste årene har økt, og vist tilsvarende effekt mot penicillin. Det finnes til og med studier, med noen metodiske begrensninger, som viser større kliniske og mikrobiologiske effektiviteten i favør av amoxicillin5-7. I en av dem, bedre terapeutisk samsvar med amoxicillin ble funnet i forhold til penicillin V7.
den vanlige dosen med amoxicillin er 25-40 mg / kg og distribueres hver 8-12t for 10 days8., Graden av samsvar med dette direktivet, selv om det ukjente, er muligens ikke fulgt trofast fordi symptomene forsvinner i de første dagene. En enkel måte å forbedre terapeutisk samsvar med disse retningslinjene ville være med å forvalte amoxicillin gang i dag.
i 2009, Red Book of the American Academy of Pediatrics nevner den eksistensen av foreløpige studier som indikerer at amoxicillin administreres 1 gang per dag i 10 dager er like effektiv som penicillin V (3 ganger per dag i 10 dager)4., I 2010, American Heart Association for første gang inkludert i sine retningslinjer for forvaltning av amoxicillin 1 gang per dag for behandling av AF ved SGA, til tross for ingen systematiske oversikter (RS) som er publisert, så langt, på effekten av dette posology9.,
Mål
Det viktigste formålet med denne studien er å finne ut om amoxicillin, i FA av EMS, gitt én gang daglig, har en effekt på ikke mindre enn andre doser av samme antibiotika (hver 8-12t) eller ikke mindre enn penicillin V administreres hver 8-12t for utrydding av mikrobiologiske på 14-21 dager etter behandling. Forekomsten av bivirkninger og kliniske tilbakefall ble evaluert som sekundære mål.,
materialer og metoder
kriteriene for å vurdere studier for vurdering var som følger:
- –
typer av studiet: randomisert, kontrollert klinisk forsøk for å sammenligne amoxicillin gitt én gang daglig til samme antibiotikum gis hver 8-12h eller mot penicillin V administreres hver 8-12t. deres egenskaper er beskrevet i Tabell 1. p – >
Tabell 1.,Antall doser/dagTotalt, mg/dag Antall personer med gren Pasienter med behandling svikt i 14-21 dager Feil behandling (%) prosentvise Forskjellen behandling av hjertesvikt Shvartzmann et al10, Israel 1 > 3 AmoxicilinaPenicilina V 13 eller 4 50 mg/kg/día250 mg/dose (750-1.,000 mg/Dia) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/mg dosis dia250 (750 mg/Dia) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et al12, EstadosUnidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/dag) 155162 2019 12%11% 0,65 - –
Typer deltakere: barn under en alder av 15 år med en diagnose av AF ved SGA demonstrert av oropharyngeal kultur positive.
- –
type utfall tiltak: viktigste tiltak: antall og prosentandel av deltakerne med positive svelget kultur (for samme type Streptokokker og/eller annen type) på 14-21 dager for initiering av intervensjonen., Sekundære tiltak: antall og prosentandel av tilbakefall (pasienter med positiv kultur av samme serotype etter en hals smøre før negative) til 14-21 dager; antall og prosent av deltakerne med utholdenhet eller tilbakefall av kliniske fravær av forsvinningen av tegn og symptomer på FA av EMS eller tilsynekomsten av disse ved slutten av behandlingen) under behandlingen perioden, og på 14-21 dager etter det, og antall og prosentandel av deltakerne som er presentert ugunstig virkninger i løpet av administrasjon av aktive stoffet eller placebo.,
søk strategi for identifikasjon av studier
søk ble gjennomført uten språk eller tidsbegrensning., Opp til oktober 2010 ble screenet alle artikler som kan gjenvinnes ved hjelp av følgende ressurser: metabuscadores: TUR Database; databaser: Sentral -, EMBASE og Medline via grensesnittet PubMed, Google Scholar; beskrivelsene som er brukt: pharyngitis, Streptococcus pyogenes, betennelse i mandlene, amoxicillin, penicillin V, medikamentell behandling, anti-infective agenter, randomiserte kontrollerte studier som tema, randomisert kontrollert studie, barn, barnehage, barn og ungdom.,
av artiklene som til slutt ble gjenopprettet, deres bibliografi ble gjennomgått for å gjenopprette ytterligere studier av interesse.
metoder for reviewselection av studier
to forfattere (JCB og ELS) anmeldt referanser til den gjenopprettede studier ved å undersøke deres tittel og abstrakt. Fra de studiene som ble vurdert av interesse, hele artikkelen ble innhentet. I tilfelle av avvik, en enighet ble nådd.
Figur 1 beskriver prosessen med å velge studier. 4 randomiserte kliniske studier oppfylte kriteriene. 10-13,
– >
Figur 1.flytskjema av elementet utvalget prosessen .
(0.1 MB).data utvinning og metodiske kvaliteten vurdering
når studier ble valgt, to forskere (EFG og RCM) uavhengig hentet data. I tilfelle av avvik, en enighet ble nådd, og hvis avvik vedvarte, en tredje forsker (JCB eller ELS) var ansvarlig for å gjøre den endelige avgjørelsen.,1-6 dager, 14-21 dager, 24-36 dager og 38-45 dager for initiering av intervensjonen), antall og prosent av deltakerne med utholdenhet eller kliniske tilbakefall (fravær av forsvinningen av tegn og symptomer på streptokokk faryngitt eller tilbakefall av dem på slutten av behandlingen) under behandlingen perioden, og på 14-21 dager og 24-35 dager for initiering av det samme, og antall og prosentandel av deltakerne som de hadde ugunstig virkninger i løpet av administrasjon av aktive stoffet eller placebo.,
to andre forskere (DPF og JSP) uavhengig evaluert metodiske kvalitet ved hjelp av Jadad scale14. I tilfelle av avvik, en enighet ble nådd mellom de to anmeldere ansvarlig for å gjøre den endelige avgjørelsen.
statistiske analyser
resultatene av studiene ble kombinert ved å beregne en samlet global estimator, risikoen forskjell (DR), beregnet med den inverse metode for variansen å bruke en fast eller random effects modellen i henhold til fravær eller tilstedeværelse av statistiske forskjeller som finnes., Tilstedeværelsen av mangfold ble anslått av Cochrane-Q test (en verdi av s
0.1 er en indikasjon på tilstedeværelse av mangfold) og av i2 test. Mulig tilstedeværelse av publikasjonsskjevhet ble utforsket ved hjelp av Begg ‘ s metode. Hypotesen er under evaluering, var at ikke-mindreverdighet av amoxicillin gitt én gang daglig i forhold til andre doser eller andre antibiotika gis sammen med andre doser (hver 8-12t). En ikke-mindreverdighet margin på 10% ble antatt (øvre grense for 95% CI av DR mindre enn 10%)12.13.,Resultater
73 bibliografiske referanser ble funnet (fig. 1). Av disse, 68 ble ekskludert fordi utformingen ikke svarer til en randomisert klinisk studie. Fire møtte kriteriene (det totale antall deltakere: 1,216)10-13. En klinisk studie av Pichichero et al15 ble ekskludert fordi sin studie brukte en langvarig – release amoxicillin forberedelse som ikke ble markedsført eller tilsvarende i farmakodynamiske egenskaper til den amoxicillin er brukt i den medfølgende assays10–13. Dens egenskaper er beskrevet i Tabell 1.,
den gjennomsnittlige kvaliteten resultat for alle studier ble 3 i tre studies10–13, ut av en maksimal poengsum på 5. På 4 forsøk, 3 tilstrekkelig beskrive årsakene til pasientens forlatt til generell studie. Nesten alle pasienter som trakk seg tilbake fra studier gjorde det fordi SGA var ikke isolert i første svelget kultur.
tre studiene ble det brukt ulike systemer for å måle terapeutisk compliance11–13., ERDF på al11 målt tilstedeværelse av antibiotika i urinen på den syvende dag av studien innvielsen fant ingen forskjeller i andelen av samsvar mellom sammenligning av grupper (prosenter ikke vist). Clegg et al12 målt samsvar ved retur, av foreldre, Daglig registrering av symptomer og antall medication pakker ved andre oppfølging (på 14-21 dager)., Dagbøkene ble returnert med 92% av foreldrene som har barnet fått en dose av antibiotika hver 24 timer, og med 91% av dem som fikk det hver 12 timer. 84 og 86% av barna i begge gruppene mottok den planlagte doser (figur trukket fra antall pakker returneres). Lennon et al13 målt tilslutning til behandlingen av antall medication pakker som returneres ved slutten av behandlingen (10 dager). 97% av barna som er tilordnet amoxicillin gruppe, og 98% av de som er utpekt til penicillin gruppen fikk ≥ 80% av planlagte doser.,
den gjennomsnittlige dose som ble brukt, var 750mg av amoxicillin per dag og ble sammenlignet i tre studier med penicillin V, og i en annen med amoxicillin gis to ganger daglig.
– >
Figur 2.noen positiv kultur på 14-21 dager av oppfølging. Sammenligning av begge dosering typer (random effekt modell).
(0.24 MB).– >
Figur 3.,Positiv Kultur av samme serotype på 14-21 dager av oppfølging. Sammenligning av begge dosering typer (fixed effects-modell).
(0.19 MB).– >
Figur 4.bivirkninger av både dose typer.
(0.19 MB).det lite antall studier inngår ikke gjorde det mulig å fastslå tilstedeværelse av en publikasjonsskjevhet.,
diskusjon
resultatene av denne RS vise at amoxicillin, som administreres 1 gang per dag i 10 dager, er ikke dårligere mot 2 typer dosering: amoxicillin (2 ganger per dag) eller penicillin V (2-4 ganger per dag), for behandling av AF ved SGA.
alle kliniske studier er inkludert i denne SR ble utført på poliklinisk basis og er inkludert barn eldre enn tre år, bortsett fra i en studie (Shwartzman et al10), som inkluderte noen pasienter eldre enn 20 år (22 157 deltakere, 14% av det totale utvalget)., Det bør bemerkes at undersøkelsen av Lennon og al13 inkludert barn mellom 5 og 12 år gammel, i motsetning til resten, som også er inkludert barn mellom 3 og 5 år gamle og eldre enn 12 years10–12 (den øvre grensen var 18 år, med de unntak som allerede er nevnt i undersøkelsen av Shwartzman et al10) (Tabell 1). For å bli inkludert i studien, deltakere i alle 4 forsøk måtte ha til tegn og symptomer forenlig med AF (i alle fire studier pasienter måtte ha minst følgende vanlige kliniske funn: – feber, svelget exudate, smertefulle adenopathies, og sår hals)., I alle studier, varigheten av inngrep i sammenligning av grupper var 10 dager.
I alle studies11–13, unntatt i ett (Shwartzman et al10) forskerne målte overholdelse av ulike metoder, som kan betraktes som det er generelt svært høy, både i gruppen som fikk amoxicillin gang en dag som i de som mottok andre antibiotika og/eller doser hver 6, 8 eller 12 timer., Den høye samsvar observert i begge grupper, og spesielt blant barn som fikk antibiotika hver 6, 8 eller 12t, kan være på grunn av det faktum av å være deltakende i en klinisk studie, som kunne «motivere» foreldre mer å overholde tildelt dosering. Det er kjent at deltakelse i en studie kan endre oppførselen til både studie-og kontroll gruppe individer ved å gjøre dem mer kompatibel, som kalles the Hawthorn effekt.Seksten,
kulturer positiv for alle type Streptokokker (inkludert utholdenhet av de samme serotype ved initiering av behandling eller kjøp av en ny serotype) på 14-21 dager etter behandlingsstart var lik for alle tre dosering typer (fig. 2). Til tross herunder anskaffelse av en ny serotype, resultatene av amoxicillin gang daglig er ikke dårligere enn de andre doser.,
bakteriologisk feil (positiv kultur av samme streptokokker serotype på 14-21 dager) av de forskjellige doser ble analysert på to måter: ved protokollen, og med intensjon om å behandle. Det var mulig å utføre disse analyserer i 3 studier, og det ble funnet at den øvre grensen for 95% CI av den kombinerte effekten ikke overstiger 10% i begge typer analyser (fig. 2 og 3). Det bør også bemerkes at andelen av kliniske tilbakefall i 10-21 dager, vurdert i to studier, var også lik.,utvilsomt, dosering av alle antimikrobielle en gang en dag er en måte å forbedre den terapeutiske overholdelse av mange smittsomme patologi. I tilfelle av SGA pharyngitis, amoxicillin er ikke den første antibiotikum som, over tid, har gått fra å være administrert 3 ganger/dag til bare 1 eller 2 ganger/dag. Før amoxicillin, penicillin V ble gitt 3 eller 4 ganger om dagen for behandling av AF ved SGA., Senere, tilsvarende effekt ble demonstrert med 2 administrasjoner per day17,18 men den gang daglig dosering ikke ble godkjent på grunn av økt tilbakefall.19, 20. Senere, cefdinir ble vist å være effektive både 2–og 1-gang daglig for sga21-23 faryngitt. Andre antibiotika, som azithromycin 24, cefadroxylo25 og cefixime 26.27,har vist seg å være effektiv på en gang daglig dosering og har blitt godkjent av FDA for behandling av AF ved SGA1., Imidlertid, selv om cephalosporins28 og macrolids29 har større bakteriologisk effekt, de er ikke den første-linje behandling på grunn av sin brede terapeutisk spektrum og den høye andelen av motstand de genererer. 8 å Oppnå en hypotetisk forsinket-release amoxicillin presentasjon kan lette behandlingen samsvar., Imidlertid, Pichichero et al15 studert effekten av en slow-release amoxicillin forberedelse, mot penicillin V administreres 4 ganger om dagen, å innhente priser på bakteriologisk utrydding lavere enn de som ble rapportert av studier inkludert i denne gjennomgangen, som brukes konvensjonelle amoxicillin. Sannsynligvis, farmakodynamiske endringene som er innført i presentasjonen av amoxicillin brukes av Pichichero et al produsert, paradoksalt nok, en nedgang i sin utrydding effekt.,
amoxicillin har et bredere spekter antibiotika enn penicillin og dens intestinal absorpsjon er bedre fordi det er ikke endres ved food30. I utgangspunktet var det også gis 3 ganger day31 og ble senere vist seg å være like effektivt administrert to ganger day32. Resultatene av denne RS tyder på at gang daglig administrasjon av amoxicillin er lik andre doser (fig. 2), og også forsterker den ikke-mindreverdighet hypotese om at noen kliniske studier allerede hadde foreslått. 12,13,
amoxicillin gitt én gang om dagen har bare bevist sin effektivitet i dette patologi. I otitis media studier har også blitt gjennomført ved hjelp av denne dosering, men en nyere meta-analyse som konkluderte med at det ikke er tilstrekkelig dokumentasjon til å anbefale denne dosen over others33.
det er fortsatt ikke bestemt om kortere amoxicillin regimer (6-7 dager) ville være så effektiv som administrasjon i 10 dager, så er det bare en studie i litteraturen å sammenligne disse 2 regimens7.,
ugunstig virkninger som er beskrevet i 3 regimer var lik mellom de sammenligning av grupper, er det viktigste å være magesmerter, diaré, kvalme, oppkast og ikke-spesifikke utslett. Til tross for administrasjon i én gå all nødvendig dose for en dag, fordøyelsessystemet ugunstig virkninger ikke øke.
dette RS har noen begrensninger som må diskuteres. Antall studier utvinnes var små og i 3 sammenligning ble etablert med penicillin V (kun én studie sammenlignet to ulike amoxicillin doser)., Det er imidlertid kliniske studier som viser en lignende effekt av både antibiotika med identiske doser for herding av AF ved SGA. En ytterligere begrensning er at det er ingen måte å vite om pasienter med viral AF som var bærere av ASD ble behandlet hos noen pasienter. Dette faktum kan være viktig fordi det er kjent at de fleste AF er av viral etiologi., Det ville være ønskelig å gjennomføre i fremtiden kliniske studier lignende til de som er inkludert her som kunne klart skille, gjennom en rask teknikker tilgjengelig i paediatric konsultasjoner, viral etiologi av AF eller ikke. Den metodiske kvaliteten av kliniske studier er inkludert i denne vurderingen kan anses som god (3 studier med en score på Jadad skala ≥ 3) (Tabell 1). Studien av Shvartzman et al10 viste en lavere score (1 poeng)., Virkningen av resultatene av denne studien på den globale kombinerte estimatorer av meta-analyse utført bør anses som lav, fordi det var også studien som inkluderte et mindre antall deltakere (157 ut av en total av 1,314 pasienter inkludert i denne SR). På den annen side, retning av resultatene av denne studien var den samme som i de høyere metodiske quality11–13.
angående muligheten for tilstedeværelsen av en publikasjonsskjevhet, små antall ECAs ligger hindrer beregningene., Men, det bør bli husket at dette bias er vanligvis til stede når ECAs gunstig til et gitt inngrep er plassert, noe som ikke er tilfelle i de studier som er inkludert i denne review34.
som en konklusjon, og i lys av resultatene av den foreliggende RS, hos pasienter med AF på grunn av SGA det kan være anbefalt å starte behandling med amoxicillin gis som en enkelt daglig dose for 10 dager ved de dosene som brukes i inkludert kliniske studier.,
til tross for at penicillin er bare antimikrobielt stoff som har vist seg å redusere forekomsten av feber reumática35,36, amoxicillin kan også møte kanskje denne rollen, på grunn av sin høye andel av utrydding bakteriell svelget, selv om denne hypotesen skal være bekreftet, spesielt i utviklingsland, hvor den har funnet en høyere forekomst av denne sykdommen., I disse landene intramuskulær administrasjon av penicillin benzathine kan også være nyttig, og det kan være interessant å gjennomføre studier som sammenligner i disse landene både behandling mønstre å bestemme sin effektivitet og kostnadseffektivitet.
det er svært viktig å skille mellom AF av USG og AF av viral etiologi for å etablere antibiotika eller kun symptomatisk behandling., Det bør bli husket at AF er en av de hyppigste årsakene til forskrivning av antibiotika hos barn, og at den utbredte og uberettiget administrasjon kan ha negative effekter for eksempel gastrointestinale problemer eller utseende av utslett i tilfelle av AF sekundært til mononukleose. For å unngå disse potensielle problemene, tilgjengeligheten av rask screening-tester for streptokokker antigen er viktig, både i primærhelsetjenesten pediatri og i sykehusenes avdelinger., I tilfelle av slik en positiv test for SGA, resultatene av den foreliggende RS vise at administrasjonen av amoxicillin når en dag er ikke dårligere enn andre doser av samme antibiotikum eller penicillin V hver 6, 8 eller 12 timer i tilfelle av negativitet, administrasjon av symptomatisk behandling med antithermics ville være muligheten til å bli valgt.
interessekonflikt
forfatterne hevder at de ikke har noen interessekonflikt.
- –