Kliniske Fremskritt i Hematologi & Onkologi
Volum 14, Problemet 11, November 2016
Counterpoints:
Omtrent 20% til 30% av voksne med diagnosen akutt lymfatisk leukemi er positive til Philadelphia kromosom, som er forbundet med dårlig prognose. Disse pasientene krever intensiv behandling?, I denne måneden er Counterpoints, Drs Nicholas Kort og Elias Jabbour argumentere for intensiv behandling, mens Dr Sabina Chiaretti gjør saken for nonintensive behandling.
Nicholas J. Kort, MD, og Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Kort, MD, er en hematologi/onkologi andre i Divisjonen av Kreft Medisin ved University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, er førsteamanuensis ved Institutt for Leukemi ved University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston, Texas.,
Utfall for pasienter med Philadelphia kromosom–positive akutt lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) pleide å være trist. Svarprosenten for å kjemoterapi alene varierte fra 50% til 70%, og langsiktige, overordnede overlevelse (OS) var mindre enn 20%.1 I den æra av kjemoterapi-bare behandling, den eneste måten å forbedre utfallet av pasienter med Ph+ ALLE var gjennom allogen stamcelletransplantasjon (ASCT). Mange pasienter som ikke er kandidater for denne prosedyren, men på grunn av mangel av en donor, høy alder, eller comorbidities.,
Den Rollen Tyrosin Kinase Hemmere
Den prognosen for pasienter med Ph+ ALL endret seg med innføringen av tyrosin kinase hemmere (TKIs) i 2000. I en studie, Thomas og kolleger fra vår institusjon viste at tillegg av imatinib (Gleevec, Novartis) til kjemoterapi med hyperfractionated cyclophosphamide, vinkristin, doxorubicin, og deksametason (hyper-CVAD) mer enn doblet 5-års overlevelse fra mindre enn 20% til 43%.,2,3 Siden da flere studier har blitt publisert i noe som imatinib samt intensiv kjemoterapi produsert langsiktig overlevelse i størrelsesorden 30% til 50%.4,5 For eksempel, i en stor prospektiv serie av Medical Research Council i Storbritannia Voksne ALLE som Arbeider Partiet, med tillegg av imatinib å kjemoterapi klart bedre resultater.5
En fransk studie sammenlignet redusert intensitet kjemoterapi tilnærming vs hyper-CVAD som induksjon og konsolidering behandling for voksne med Ph+ ALL.,6 Denne studien fant at disse tilnærmingene hadde tilsvarende effekt, men færre induksjon dødsfall skjedde i mindre intensiv arm. Dette støttes bruken av nonintensive kjemoterapi i kombinasjon med en TKI. Det forbeholdet er, imidlertid, er at imatinib ble gitt 2 uker på og 2 uker av i denne studien, som ikke er den beste måten å kombinere kjemoterapi med en TKI. Kontinuerlig snarere enn intermitterende TKI administrasjon har vist seg å være en mer effektiv måte å levere TKI i Ph+ ALL.,7
Vi ved MD Anderson har flyttet fra imatinib til mer potent andre generasjons TKI dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) i kombinasjon med hyper-CVAD.8 Denne kombinasjonen førte til en fullstendig molekylær respons (CMR) i 65% av pasienter og en 5-års OS pris på 46%. En fransk studie av Rousselot og kolleger tok en annen tilnærming hos pasienter som ikke var skikket til å motta kjemoterapi.9 En total av 71 pasienter fikk dasatinib pluss et kortikosteroid, etterfulgt av konsolidering behandling., Den komplette remisjon (CR) pris var 94%, 5-årig event-fri overlevelse (EFS) pris var på 27%, og den 5-årige OS pris var 35%. Fremveksten av T315I mutasjon var vanlig blant pasienter på tidspunktet for tilbakefall, påvirker 63% av disse pasientene.
I Italia, Chiaretti og kolleger studerte dasatinib som en del av en nonintensive regime i passe pasienter med en median alder av 42 år.10 Pasienter fikk dasatinib og et kortikosteroid for 3 måneder, og de som oppnådde en CMR fortsatte å motta dasatinib alene. Pasienter som ikke oppnår en CMR mottatt mer intensiv kjemoterapi og/eller ASCT., Studien viste at med nonintensive tilnærming, CMR pris var 19%, med en 3-års OS pris for hele kohorten av 58%. Pasienter som oppnådde CMR hadde bedre resultater enn de med mindre utfall (sykdomsfri overlevelse av 75% vs. 44%, henholdsvis). Videre, en multivariat analyse som konkluderte med at CMR uavhengig av resultatet.
Disse resultatene tyder på at vi bør arbeide for behandling strategier i Ph+ ALLE som forbedrer CMR pris og hindre BCR-ABL1 T315I mutasjon fra nye., Nøkkelen til å forbedre CMR pris er med mer intensiv kjemoterapi regimer som inneholder mer potent TKIs. Nøkkelen til å hindre oppkjøpet av denne mutasjonen er å bruke potent senere generasjon BCR-ABL1-hemmer ponatinib (Iclusig, Ariad).
Ponatinib er overlegen til å dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis), og imatinib i å hemme BCR-ABL1-genet produkt, så vi kombinerte ponatinib med hyper-CVAD for vår neste studie.11 På begynnelsen av studien, vi brukte 45 mg per dag av ponatinib., Men etter 2 vaskulære hendelser som fant sted blant de første 30 pasienter, vi endret studien og redusert ponatinib dose er 45 mg per dag for de første 2 uker, etterfulgt av 30 mg per dag til oppnåelse av CMR, og deretter fulgt av 15 mg per dag på ubestemt tid. Vi har behandlet nesten 60 pasienter (median alder, 54 år) med dette regimet, og har produsert en CMR pris på 79% og en 3-års overlevelse på 80%, resultater som er bedre enn noen annen tidligere rapporter i Ph+ ALL., Videre, når vi utført en analyse på 4 måneder etter ASCT, kan vi ikke observere en forskjell i favør av transplantasjon. Dette tyder på at ASCT kan ikke være nødvendig hos pasienter behandlet med intensiv kjemoterapi pluss ponatinib. Spesielt er vi så heller ingen videre vaskulære hendelser etter at vi endret vår diett for å redusere dosen av ponatinib.
ved Hjelp av data fra vår institusjon på hyper-CVAD pluss dasatinib eller ponatinib, har vi utført en tilbøyelighet score analyse av disse to fase 2-studier for å sammenligne den relative effekten av hver av disse regimer.,12 I en matchet befolkningen, ponatinib-inneholder regime var forbundet med en betydelig forbedring i 3-års overlevelse sammenlignet med dasatinib-inneholder regime (83% mot 61%, henholdsvis). Denne forbedringen ble trolig drevet av de dypere molekylær respons er oppnådd med ponatinib.
Verdien av Intensiv Kjemoterapi
Vi ved MD Anderson ta tilnærming av intensiv kjemoterapi pluss ponatinib, mens Chiaretti og andre bruker nonintensive kjemoterapi pluss en TKI., CR-sats med begge metodene er like, på nesten 100%, men CMR pris er ca 80%, med vårt program, sammenlignet med bare 20% med nonintensive diett. Spesielt, CMR er et viktig terapeutisk utfall, og vår gruppe nylig rapportert på sin prognostisk betydning i Ph+ ALL.13 I denne analysen av pasienter med Ph+ ALLE som ikke gjennomgå ASCT i første remisjon, oppnåelse av CMR av 3 måneder ble den eneste faktoren knyttet til OS. Det 4-års OS pris for pasienter som oppnådde CMR var 66%, og virkningen av CMR var uavhengig av TKI mottatt.,
Basert på disse funnene, mener vi at ASCT er ikke nødvendige i første remisjon for pasienter som oppnår en CMR og som fortsetter på ubestemt TKI behandling. Ved hjelp av denne risikoen er tilpasset tilnærming, er vi i stand til å utføre langt færre av disse prosedyrene, og dermed spare mange pasienter tilhørende sykelighet og dødelighet av ASCT. Den sterke association of dypere molekylær svar med utfall i Ph+ ALL fremhever viktigheten av å velge en diett med den beste sjansen til å indusere en tidlig CMR., Bruk av intensiv kjemoterapi i kombinasjon med en senere generasjons TKI resulterer i høyere forekomst av CMR enn mindre intensiv regimer, og derfor vil vi bruke denne tilnærmingen for alle pasienter med Ph+ ALLE som er skikket til å motta intensiv behandling.
Nye Tilnærminger
selvfølgelig, vi håper å en dag eliminere behovet for intensiv kjemoterapi, uten å risikere effekt. En agent som kan vise seg å være effektive i denne forbindelse er blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab er en bispecific T-celle engager som mål CD19 på leukemic eksplosjoner., Det har vært godkjent for bruk i tilbakefall eller ildfast Ph-negative HELE tatt. Stoffet har også blitt testet i innstillingen av tilbakefall eller ildfast Ph+ ALL. I en studie av 45 pasienter, svarprosenten var på 36%, med 88% av respondenter for å oppnå minimal residual disease negativitet.14 neste trinn i forskning bør være å undersøke dette agent i kombinasjon med ponatinib som første-linje behandling for Ph+ ALL.
I konklusjonen, vi tror at en kombinasjon av intensiv kjemoterapi og en TKI er nødvendig for å passe pasienter med Ph+ ALL., Den TKI bør gis tidlig, samtidig med kjemoterapi, og på ubestemt tid, snarere enn å starte for sent eller slutt å stoppe TKI behandling. Basert på dataene som er tilgjengelige i dag, ponatinib er et svært effektivt middel for Ph+ ALLE, i stand til å oppnå en CR pris på 100% og en CMR pris på 79% når kombinert med intensiv kjemoterapi. Vi føler at ASCT bør reserveres for pasienter i første remisjon som ikke har oppnådd en CMR på 3 måneder eller senere., Bruk av intensiv kjemoterapi pluss en TKI lar oppnå høyest mulig CMR rangere, og derfor reduserer behovet for ASCT. I fremtiden, vi etterhvert håper å bli kvitt behovet for intensiv kjemoterapi ved hjelp av en kombinasjon av en TKI pluss en roman agent som blinatumomab eller annen ny monoklonalt antistoff (f.eks, inotuzumab ozogamicin).
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; tysk Multisenter-Studier av Voksen Akutt Lymfatisk Leukemi Study Group., Ledende prognostisk betydning av BCR-ABL translocation i voksen akutt B-linjen lymfatisk leukemi: en prospektiv studie av den tyske Multisenter-Trial Group og bekreftet polymerase chain reaction analyse. Blod. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Endelig rapport fra en fase II studie av imatinib mesylate med hyper-CVAD for front-linje behandling av voksne pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi. Haematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura jeg, et al; Japan Voksen Leukemi Study Group., Høy komplett remisjon pris og lovende resultat av kombinasjonen av imatinib og kjemoterapi for nylig diagnostisert BCR-ABL-positiv akutt lymfatisk leukemi: en fase II studie av Japan Voksen Leukemi Study Group. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII/ECOG2993: tillegg av imatinib til en standard behandlingsregime forbedrer langsiktige resultater i Philadelphia-en positiv akutt lymfatisk leukemi. Blod. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al, Gruppe for Forskning på Voksne Akutt Lymfoblastisk Leukemi (GRAALL). Randomisert studie av redusert intensitet kjemoterapi kombinert med imatinib i voksne med Ph-positive akutt lymfatisk leukemi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Vekslende versus samtidige tidsplaner av imatinib og kjemoterapi som front-linje behandling for Philadelphia-en positiv akutt lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL). Blod. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‘ Brien SM, Cortes JE, et al., Langsiktig oppfølging av en fase 2-studie av kjemoterapi pluss dasatinib for innledende behandling av pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi. Kreft. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al, European Working Group on Adult ALLE (EWALL) gruppe. Dasatinib og lav intensitet kjemoterapi hos eldre pasienter med Philadelphia kromosom-positive for ALLE. Blod. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale En, Elia L, et al., Multisenter total terapi GIMEMA LAL 1509 protokollen for de novo voksen Ph akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) pasienter. Oppdaterte resultater og raffinert genetisk-basert prognostiske lagdelingen . Blod. 2015;126(23)(suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombinasjon av hyper-CVAD med ponatinib som første-linje behandling for pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi: en single-sentrum, fase 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-CVAD pluss ponatinib versus hyper-CVAD pluss dasatinib som førstelinje behandling for pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi: en tilbøyelighet score analyse . doi:10.1002/cncr.30231.
13. Kort NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Effekten av fullført molekylær respons på overlevelse hos pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi. Blod. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Komplett molekylær-og hematologisk respons hos voksne pasienter med tilbakefall/ildfast (R/R) Philadelphia kromosom-positive B-forløperen akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) etter behandling med blinatumomab: resultater fra en fase 2 single-arm multisenter-studie (ALCANTARA) . Blod. 2015;126(23)(suppl).
Intensiv Behandling Er Ikke Nødvendig, i det Minste i Induksjon
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, er en assisterende professor ved Institutt for Cellular Bio-teknologi og Hematologi ved Universitetet Sapienza i Roma, Italia.,
Ph+ ALL er en klinisk enhet preget av tilstedeværelsen av t(9;22) (sp34;q11) translocation, noe som skaper BCR-ABL1 transkripsjonen. Denne transkripsjonen, som ble anerkjent av Nowell og kolleger tilbake i 1960-årene, er pathognomonic av både kronisk myelogen leukemi og Ph+ ALL. Faktisk, anerkjennelse og kausalitet i denne transkripsjonen har ført til den generasjon av molekyler rettet mot ABL1 kinase.
I det siste, Tlf.+ ALLE ble ansett som ALLE undergruppe med dårligst prognose. Kjemoterapi var ineffektive i de fleste tilfeller mindre etterfulgt av ASCT.,1 prognosen har endret seg drastisk siden innføringen av TKIs, nå i sin tredje generasjon, noe som fører til fullstendig hematologisk remisjon (CHR) i nesten alle tilfeller, og har forbedret både OS og sykdomsfri overlevelse (DFS). Som et resultat, OS og DFS i Ph+ ALLE er nå lik de andre ALLE undertyper—og bedre i eldre—og snart kan selv bli overlegen på tvers av alle aldre.
I lys av det vi nå vet, søker vi svar på 3 store spørsmål: (1) Må vi virkelig trenger intensivert behandling, i det minste i induksjon?, (2) Er intensivert behandling den eneste måten å ytterligere øke minimal residual disease klaring? og (3) Ikke alle pasienter trenger ASCT?
Regimer Basert på Nonintensive Induksjon Behandlinger
forekomsten av Ph+ ALL øker med alder, med mer enn 50% av tilfellene blir registrert etter den femte tiår av livet.2,3 Dette har viktige kliniske implikasjoner fordi eldre pasienter har vanligvis flere comorbidities, og kan derfor ikke anses skikket til å motta intensiv behandling., Dette er grunnen til at Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA gruppe) gjennomført en rettssak (GIMEMA LAL 0201-B) hos eldre pasienter som bruker en induksjon strategi basert på imatinib. Pasientene ble kortikosteroider for profylakse av sentrale nervesystemet (CNS) komplikasjoner, men ikke motta systemisk kjemoterapi. Alle de 29 pasientene (median alder, 69 år, utvalg, 61-83 år) registrert i studien oppnådde CHR, og en molekylær remisjon var dokumentert i 1 ekstra pasient., Selv om denne studien ikke-adresse behandling etter ettergivelse på grunn av alder av pasienter, det var det første beviset på prinsippet om effekten av en induksjon behandling som ikke inkluderer er systemisk kjemoterapi.4
GIMEMA LAL 0904 rettssaken var en naturlig forlengelse av 0201-B rettssaken som er registrert yngre pasienter (n=49; median alder, 45.9 år; utvalg, 16.9-59.7 år). Det samme induksjon strategi ble brukt, etterfulgt av en konsolidering syklus med høy-dose cytarabine pluss mitoksantron (SKINKE) og, når det er mulig, ved allogen eller autologous SCT., Lignende resultater ble oppnådd, med en CHR pris på 96% etter induksjon med imatinib alene, og 100% etter HAM. Den 5-årige OS var 48.8% og den 5-årige DFS var 45.8%; disse representerer den beste langsiktige overlevelse så langt reported5 med unntak for de som er rapportert på 2 år med tredje generasjons TKI ponatinib.6
GIMEMA LAL 1205 tok en lignende tilnærming, selv om det brukes andre generasjons TKI dasatinib, en mer potent TKI som har den begrensning av å være ineffektive mot gatekeeper T315I mutasjon.7 Alle pasienter i dette forsøket (n=55; median alder, 53.,6 år, ingen øvre aldersgrense) oppnådde et CHR ved induksjon. I tillegg BCR-ABL1 nivå falt under 10-3 i 22.7% av tilfellene.
til Slutt, GIMEMA LAL 1509 også brukes dasatinib etterfulgt av kjemoterapi (manuskript under utarbeidelse). I dette forsøket, 58 60 (97%) pasienter oppnådde CHR på slutten av induksjon, DFS var 58.3% og OS var 49% ved 30 måneder, og CMR (ie, BCR/ABL1/ABL1=0) ble innhentet i 19% av tilfellene.
Andre grupper har gitt lignende resultater., Den Programa Español de Tratamiento no Hematología (PETHEMA) Ph-08 rettssaken,8 som var basert på en mindre intensiv kjemoterapi diett og økt dosering av imatinib, førte til CHR priser 100% blant de 29 pasientene registrert (mean alder, 42 år), en CMR i 39% av tilfellene, og forbedret 2-årig EFS sammenlignet med historiske kontroller (67% mot 37%, henholdsvis).
Den Europeiske arbeidsgruppen for ALLE Voksne (EWALL) studie som nylig er brukt mindre intensiv kjemoterapi pluss imatinib hos eldre pasienter (n=71; median alder av 69 år).,9 CHR pris i denne studien var 96%, totalt 20% av pasientene oppnådde en CMR ved induksjon, og den 5-årige OS pris var 36%.
til Slutt, en formell sammenligningen ble nylig beskrevet av Gruppen for Forskning på Voksne Akutt Lymfoblastisk Leukemi (GRAALL).10 forfatterne i forhold til de resultatene som oppnås i 268 pasienter behandlet enten med redusert intensitet kjemoterapi pluss imatinib eller med standard imatinib/hyper-CVAD diett, og viste at CHR prisene var betydelig bedre hos pasienter som får deintensified behandling (98% vs 91%)., Molekylær svar var sammenlignbare i begge armene, og en trend mot små overlegenhet som ikke var statistisk signifikante, ble observert i 5-års OS (48.3% vs 43.0%) og EFS (42.2% vs 32.1%).,
Tatt sammen, og disse resultatene føre til 3 viktige konklusjoner: (1) praktisk talt alle pasienter kan oppnå et CHR ved induksjon; (2) i noen tilfeller, avhengig av styrken av TKI brukt, en stor molekylær remisjon og/eller CMR kan oppnås, peke på den rollen nonintensive tilnærminger i inducing og opprettholde molekylær svar; og (3) i alle studier som er beskrevet ovenfor, ingen eller svært få dødsfall i induksjon ble registrert sammenlignet med historiske kontroller. (Det var ingen dødsfall i GIMEMA studier eller PETHEMA Ph-08 rettssaken, og bare 1 død oppstod i GRAALL studie.,) Dette viser at en nonintensive strategi har fordelen av å unngå toksisitet, som alle studier har rapportert med mer intensiv behandling.
Pågående og Fremtidige Studier
Ponatinib, den eksperimentelle tredje generasjon pan-TKI som er aktivt mot gatekeeper T315I mutasjon, som for tiden er å levere imponerende resultater. Forskere ved MD Anderson Cancer Center nylig publisert resultatene av en rettssak basert på kombinasjonen av ponatinib og hyper-CVAD diett.,6 Av 37 pasienter registrert (en av dem var allerede i CR på tidspunktet for påmelding), som alle har oppnådd en CR—med 26% for å oppnå en CMR ved induksjon. Det 2-års EFS og OS 81% og 80.4%, henholdsvis, er svært oppmuntrende. Likevel, 6 dødsfall knyttet til toksisitet ble registrert blant pasienter som hadde en CR.
I tråd med GIMEMA strategi, vi er for tiden på med å fullføre en prøveperiode for eldre pasienter eller de som er uegnet til å gjennomgå intensiv behandling (GIMEMA LAL 1811)., Denne behandlingen er basert på induksjon med ponatinib (45 mg) og kortikosteroider for CNS-profylakse, etterfulgt av ponatinib til progresjon eller til en alvorlig bivirkning er registrert. Selv om foreløpige data vises svært lovende, studien er fortsatt melde deg inn pasienter på trykk tiden.
En pasient blir behandlet her på Sapienza Universitetet, en 85 år gammel kvinne som ble diagnostisert med Ph+ ALL i februar 2016 og oppnådde et CMR i dag 22 av behandling., Vi midlertidig avbrutt ponatinib behandling på grunn av en episode av hypertensjon, og startet agent 2 uker senere til en redusert dose på 30 mg. Ved 6 måneder fra diagnose, hennes kliniske status er utmerket, og hun har et vedvarende CMR. Funnene styrker oppfatningen om at nonintensified behandling er minst like effektivt som intensivert behandling, uten å produsere dose-begrense toxicities.,
Konklusjon
I konklusjonen, selv om rollen konsolidering behandling med ASCT fortsatt representerer den beste kurative alternativet, i hvert fall for tiden, data herved rapportert som tydelig viser at kjemoterapi-gratis induksjon eller en nonintensified diett gir det beste resultat. Til slutt, innføring av nye immunotherapeutic agenter, for eksempel blinatumomab, er sannsynlig å forbedre dette ytterligere utfallet av disse pasientene, og kan gjøre det mulig å unngå ASCT i en del tilfeller.
1. Pullarkat V, slovakisk ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Virkningen av cytogenetics på utfallet av voksen akutt lymfatisk leukemi: resultater fra Sørvest Oncology Group 9400 studie. Blod. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale En, Cazzaniga G, et al. Clinico-biologiske funksjoner av 5202 pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi registrert i den italienske AIEOP og GIMEMA protokoller og stratifisert i kohorter. Haematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., Imatinib pluss steroider induserer komplett remisjoner og lengre overlevelse hos eldre Philadelphia kromosom-positive pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi uten ytterligere kjemoterapi: resultater av Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B-protokollen. Blod. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale En, Vignetti M, et al. En sekvensiell tilnærming med imatinib, kjemoterapi og transplantasjon for voksne Ph+ akutt lymfatisk leukemi. Endelige resultatene av GIMEMA LAL 0904 studie . Haematologica. pii:haematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Kombinasjon av hyper-CVAD med ponatinib som første-linje behandling for pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi: en single-sentrum, fase 2-studie. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale En, Vignetti M, et al; GIMEMA Akutt Leukemi Arbeider Partiet. Dasatinib som første-linje behandling for voksne pasienter med Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi. Blod. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Orio en, González M, et al; spansk Hematologi behandling program; spansk hemopoietic Transplantasjon Gruppen Grupper. Samtidig intensiv kjemoterapi og imatinib før og etter stilk cellen transplantasjon i nylig diagnostisert Philadelphia kromosom-positive akutt lymfatisk leukemi. Resultatene av CSTIBES02 rettssaken. Haematological. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al, European Working Group on Adult alle (EWALL) gruppe. Dasatinib og lav intensitet kjemoterapi hos eldre pasienter med Philadelphia kromosom-positive for alle. Blod., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al, Gruppe for Forskning på Voksne Akutt Lymfoblastisk Leukemi (GRAALL). Randomisert studie av redusert intensitet kjemoterapi kombinert med imatinib i voksne med Ph-positive akutt lymfatisk leukemi. Blod. 2015;125(24):3711-3719.