KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
EMLA Krem (lidokain 2.5% og prilocaine 2.5%), anvendt på intakt hud underocclusive dressing, gir dermal analgesi ved utgivelsen av lidocaine and prilocaine fra cream i theepidermal og dermal lag av huden og av akkumulering av lidocaine and prilocaine i nærheten ofdermal smerte reseptorer og nerveender. Lidocaine and prilocaine er amide-type lokal bedøvelse agenter., Bothlidocaine and prilocaine stabilisere neuronal membraner ved å hemme ioniske fluks som kreves for initiationand ledning av impulser, og dermed påvirker lokal bedøvelse handling.
utbruddet, dybde og varighet av dermal analgesi på intakt hud gitt av EMLA Krem avhenger primarilyon varigheten av programmet. For å gi tilstrekkelig analgesi for kliniske prosedyrer, som for eksempel intravenouscatheter plassering og venepunksjon, EMLA Krem bør brukes under en occlusive dressing for minst 1 hour., For å gi dermal analgesi for kliniske prosedyrer, som for eksempel delt hud pode fangst, EMLA Creamshould brukes under occlusive dressing for minst 2 timer. Tilfredsstillende dermal analgesi er oppnådd 1 hourafter programmet, når maksimalt i 2 til 3 timer, og varer i 1 til 2 timer etter fjerning. Absorpsjon suge genital slimhinnene er mer rask og utbruddet tid er kortere (5 til 10 minutter) enn etter søknad til intakt hud.,Etter en 5 til 10 minutters program av EMLA Krem til kvinnelig genital slimhinnen, og gjennomsnittlig varighet av effectiveanalgesia til en argon laser stimulus (som produserte en skarp, stikkende smerte) var 15 til 20 minutter (individualvariations i størrelsesorden 5 til 45 minutter).
Dermal bruk av EMLA Krem kan føre til en forbigående, lokale blanchering etterfulgt av en forbigående, localredness eller erytem.
Farmakokinetikk
EMLA Krem er en eutectic blanding av lidokain 2.5% og prilocaine 2.5% formulert som anoil i vann emulsjon., I denne eutectic blanding, både bedøvelse er flytende ved romtemperatur (se BESKRIVELSE) og penetrasjon og påfølgende systemisk absorpsjon av både prilocaine og lidocaine areenhanced over det som ville bli sett hvis hver komponent i krystallinsk form ble brukt som en separat 2.5%aktuell krem.
Absorpsjon
mengden av lidocaine and prilocaine systemisk absorbert fra EMLA Krem er directlyrelated til både varigheten av programmet og til området over hvor det er brukt. I to pharmacokineticstudies, 60 g av EMLA Krem (1,5 g lidocaine og 1.,5 g prilocaine) ble brukt til 400 cm2 på intakt hud på thelateral låret og deretter dekket med et occlusive dressing. Forsøkspersonene ble deretter randomisert, slik at en halfof fagene hadde occlusive dressing og rester av fløte fjernet etter 3 timer, mens resten venstre thedressing i stedet for 24 timer. Resultatene fra disse studiene er oppsummert nedenfor.,
TABELL 1: Absorpsjon av Lidocaine and Prilocaine fra EMLA Krem: Normal Frivillige (N=16)
Når 60 g av EMLA Krem ble brukt over 400 cm2 for 24 timer, peak blod nivåer av lidokain areapproximately 1/20 systemiske toksiske nivå. Likeledes, den maksimale prilocaine nivå er om 1/36 den toxiclevel. I en farmakokinetiske studier, EMLA Krem ble brukt til penis hud i 20 voksne mannlige pasienter i dosesranging fra 0,5 g til 3,3 g i 15 minutter. Plasmakonsentrasjon av lidocaine and prilocaine følgende EMLACream program i denne undersøkelsen var gjennomgående lav (2.,5 til 16 ng/mL for lidocaine og 2,5-7 ng/mL forprilocaine). Bruk av EMLA Krem til ødelagte eller betent hud, eller til 2000 cm2 eller flere av huden wheremore av både bedøvelse er absorbert, vil kunne resultere i høyere plasma-nivåer som kan, hos følsomme individer,produsere en systemisk farmakologiske respons.
absorpsjon av EMLA Krem brukes til å genital slimhinner ble studert i to åpne-label clinicaltrials. Twenty-ni pasienter fikk 10 g av EMLA Krem brukes for 10 til 60 minutter i vaginal fornices.,Plasmakonsentrasjon av lidocaine and prilocaine følgende EMLA Krem programmet i disse studiene rangedfrom 148 til å 641 ng/mL for lidocaine og 40 346 ng/mL for prilocaine og tid til å nå maximumconcentration (tmax) varierte fra 21 til 125 minutter for lidocaine og fra 21 til 95 minutter for prilocaine.Disse nivåene er godt under de konsentrasjoner forventet å gi opphav til systemisk toksisitet (ca 5000ng/mL for lidocaine and prilocaine).,
Distribusjon
Jo større distribusjon volum for prilocaine gir lavere plasmakonsentrasjon av prilocaine observedwhen like mengder prilocaine og lidokain er administreres. Ved konsentrasjoner som er produsert av programmet ofEMLA Krem, lidokain er på rundt 70% bundet til plasma proteiner, først og fremst alfa-1-surt glykoprotein.Ved mye høyere plasmakonsentrasjon (1 til 4 µg/mL gratis base) plasma protein binding av lidokain isconcentration avhengige. Prilocaine er 55% bundet til plasma proteiner., Både lidocaine and prilocaine cross theplacental og blod-hjerne barrieren, antagelig ved passiv diffusjon.
Metabolisme
Det er ikke kjent om lidokain eller prilocaine metaboliseres i huden. Lidocaine er metabolizedrapidly av leveren til en rekke metabolitter inkludert monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX), som begge har farmakologiske aktivitet lik, men mindre potent enn at oflidocaine. Den metabolitt, 2,6-xylidine, har ukjent farmakologiske aktiviteten., Følgende intravenousadministration, MEGX og GX-konsentrasjoner i serum varierer fra 11 til 36%, og fra 5 til 11% av lidocaineconcentrations, henholdsvis. Prilocaine metaboliseres i både lever og nyrer ved amidases å variousmetabolites inkludert ortho-toluidine og N-n-propylalanine. Det er ikke metaboliseres av plasma esterases. Theortho-toluidine metabolitten har vist seg å være kreftfremkallende i flere dyremodeller (se Carcinogenesis ledd, FORSIKTIGHETSREGLER)., I tillegg, ortho-toluidine kan produsere methemoglobinemia followingsystemic doser av prilocaine tilnærmet 8 mg/kg (se BIVIRKNINGER). Svært unge pasienter,pasienter med glukose-6-fosfat dehydrogenase mangler og pasienter som tar oksiderende stoffer asantimalarials og sulfonamider er mer utsatt for å methemoglobinemia (se Methemoglobinemia ledd, FORSIKTIGHETSREGLER).
Eliminering
terminal eliminering half-life lidokain fra plasma følgende IV administrasjon isapproximately 65 150 minutter (gjennomsnitt 110, ±24 SD, n=13)., Mer enn 98% av et absorbert dose av lidocainecan bli gjenfunnet i urin som metabolitter eller overordnede stoffet. Systemisk clearance er 10 til 20 mL/min/kg(gjennomsnitt 13, ±3 SD, n=13). Eliminering av half-life av prilocaine er omtrent 10 til 150 minutter (gjennomsnittlig 70,±48 SD, n=13). Systemisk clearance er 18 til 64 mL/min/kg (gjennomsnitt 38, ±15 SD, n=13). Under intravenousstudies, eliminering av half-life lidokain var statistisk signifikant lengre i eldre pasienter (2,5 timer)enn hos yngre pasienter (1,5 timer)., Ingen studier er tilgjengelige på intravenøs farmakokinetikk prilocainein eldre pasienter.
Pediatri
Noen farmakokinetiske (PK) data er tilgjengelig hos spedbarn (1 måned til <2 år) og barn (2to <12 år gammel). En PK studien ble utført i 9 full-term neonates (mean alder: 7 dager, og mener gestationalage: 38.8 uker)., Undersøkelsen viser at neonates hadde sammenlignbare plasma lidocaine og prilocaineconcentrations og blod methemoglobin konsentrasjoner som de som finnes i tidligere pediatric PK studier andclinical prøvelser. Det var en tendens til en økning i methemoglobin dannelse. Imidlertid, på grunn av assaylimitations og svært liten mengde blod som kan bli samlet inn fra neonates, med store variasjoner i abovereported konsentrasjonene ble funnet.
Spesielle Populasjoner
Ingen spesifikke PK studier ble gjennomført. Half-life kan økes i hjertets orhepatic dysfunksjon., Prilocaine ‘ s half-life også kan være økt hos lever-eller nyre dysfunksjon siden både ofthese organer er involvert i prilocaine metabolismen.
Kliniske Studier
EMLA Krem programmet i voksne før INTRAVENØS kanylering eller venepunksjon ble studert i 200 pasienter i fourclinical studier i Europa. Program for minst 1 time gitt betydelig mer dermal analgesi thanplacebo krem eller ethyl klorid. EMLA Krem var sammenlignbar til subkutan lidokain, men var lessefficacious enn intradermal lidocaine., De fleste pasienter funnet EMLA Krem behandling foretrekke å lidocaineinfiltration eller ethyl klorid spray.
EMLA Krem ble sammenlignet med 0,5% lidokain infiltrasjon før huden pode fangst i en åpen labelstudy i 80 voksne pasienter i England. Bruk av EMLA Krem for 2 til 5 timer gitt dermal analgesiacomparable å lidocaine infiltrasjon.
EMLA Krem programmet i barn ble undersøkt i syv ikke-AMERIKANSKE studier (320 pasienter) og en studie fra USA(100 pasienter)., I kontrollerte studier, bruk av EMLA Krem for minst 1 time med eller uten presurgicalmedication før nålen innsetting gitt betydelig mer smerte reduksjon enn placebo. I barn underthe alder av syv år, EMLA Krem var mindre effektive enn eldre barn eller voksne.
EMLA Krem ble sammenlignet med placebo i behandling med laser ansikts-port-vin flekker i 72 pediatricpatients (i alderen 5 til 16). EMLA Krem var effektiv på å gi smertelindring under behandling med laser.,
EMLA Krem alene ble sammenlignet med EMLA Krem etterfulgt av lidokain infiltrasjon og lidocaineinfiltration alene før cryotherapy for fjerning av mannlige kjønnsvorter. Data fra 121 patientsdemonstrated at EMLA Krem var ikke effektiv som en eneste bedøvende middel i å håndtere smerten fra thesurgical prosedyre., Administrasjon av EMLA Krem før lidocaine infiltrasjon gitt betydelig reliefof ubehag forbundet med lokal bedøvelse infiltrasjon og dermed var effektive i den samlede reduksjon av painfrom prosedyren bare når den brukes i forbindelse med lokal bedøvelse infiltrasjon av lidokain.
EMLA Krem ble studert i 105 full sikt neonates (gestational age: 37 uker) for blod tegning andcircumcision prosedyrer., Når de vurderer bruk av EMLA Krem i neonates, den primære bekymring er thesystemic absorpsjon av aktive ingredienser og den påfølgende dannelse av methemoglobin. I clinicalstudies utført i neonates, en plasma-nivåer av lidokain, prilocaine, og methemoglobin var ikke reportedin et utvalg forventes å forårsake kliniske symptomer.
Lokale dermal effekter forbundet med EMLA Krem programmet i disse studiene på intakt hud inkludert blekhet,rødhet og ødem og var forbigående i naturen (se BIVIRKNINGER).,
bruk av EMLA Krem på genital slimhinner for mindre, overfladiske kirurgiske prosedyrer (f.eks.,fjerning av condylomata acuminata) ble studert i 80 pasienter i en placebo-kontrollerte kliniske forsøk (60 patientsreceived EMLA Krem og 20 pasienter fikk placebo). EMLA Krem (5 til 10 g) brukes mellom 1 og 75minutes før operasjonen, med en median tid 15 minutter, gitt effektiv lokal anestesi for minorsuperficial kirurgiske prosedyrer. Den største grad av analgesi, målt med VAS score, ble oppnådd after5 15-minutters program., Bruk av EMLA Krem til genital slimhinner som pretreatmentfor lokal bedøvelse infiltrasjon ble studert i en dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie i 44 kvinnelige pasienter (21patients mottatt EMLA Krem og 23 pasienter fikk placebo) planlagt for infiltrasjon før en surgicalprocedure av eksterne vulva eller genital mucosa. EMLA Krem brukes til genital slimhinner for5 til 10 minutter resulterte i tilstrekkelig lokal anestesi for lokal bedøvelse injeksjon.,
Individualisering Av Dosen
dosen av EMLA Krem som gir effektiv analgesi avhenger theduration av programmet over det behandlede området.
Alle farmakokinetiske og kliniske studier ansatt et tykt lag av EMLA Krem (1 til 2 g/10 cm2). Theduration av programmet før venepunksjon var 1 time. Varigheten av programmet før du tar splitthickness hud grafts ble 2 timer. En tynnere programmet har ikke blitt studert, og kan resultere i mindre completeanalgesia eller kortere varighet av adekvat analgesi.,
Den systemiske absorpsjonen av lidocaine and prilocaine er en bivirkning av ønsket lokal effekt. Mengden ofdrug absorbert avhenger overflate og varighet av programmet. Den systemiske blod nivåer avhengig av theamount absorbert og pasienten størrelse (vekt) og frekvensen av systemisk bedøve eliminering. Lang varighet ofapplication, stort område, små pasienter, eller nedsatt eliminering kan resultere i høy blod nivåer. Thesystemic blod nivåer er vanligvis en liten brøkdel (1/20 å 1/36) av blod nivåer som produserer toksisitet.,Tabell 2 nedenfor gir maksimalt anbefalte doser, bruksområder og programmet ganger for spedbarn andchildren.,/td>
* Dette er bredt retningslinjer for å unngå systemisk toksisitet ved anvendelsen av EMLA Krem til pasienter med normal intakt hud og med normal nyre og nedsatt funksjon.
** For mer individualisert beregning av hvor mye lidocaine and prilocaine kan bli absorbert, leger kan bruke følgende estimater av lidocaine and prilocaine absorpsjon for barn og voksne:
estimert gjennomsnittlig (±SD) absorpsjon av lidokain er 0.045 (±0.016) mg/cm2/time.
estimert gjennomsnittlig (±SD) absorpsjon av prilocaine er 0.077 (±0.036) mg/cm2/time.,
En I. V. antiarytmika dose lidokain er 1 mg/kg (70 mg/70 kg) og gir en blod nivå på 1 µg/mL.Toksisitet ville være forventet på blod nivåer over 5 µg/mL. Mindre områder med behandling er anbefalt i adebilitated pasienten, et lite barn eller en pasient med nedsatt eliminering. Redusere varigheten av programmet islikely å redusere analgetisk effekt.