i begynnelsen av 2017, pasienter med inoperabel hepatocellulært karsinom (HCC) eller leverkreft, var sulten på romanen behandlinger: Det hadde vært et tiår siden målrettet bedøve Nexavar (sorafenib) ble godkjent av Food and Drug Administration (FDA). Ved utgangen av året, onkologer’ toolbox finnes to eller flere medikamenter som kan brukes etter Nexavar i tilfelle av sykdom progresjon — målrettet behandling Stivarga (regorafenib) og immunterapi Opdivo (nivolumab).,
Nå, mer målrettede medikamenter og immunotherapies beveger seg gjennom rørledningen, sammen med et virus laget for å infisere og drepe leveren kreft celler, men reservedeler omliggende friske celler.
SISTE GODKJENNINGER
«Dette har vært et utrolig år og positiv tid om våre behandlinger for (pasienter med) leverkreft, sier Ghassan K. Abou-Alfa, M. D., en medisinsk onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York City., «Vi har prøvd de siste 10 år for å se hvordan vi kan forbedre på utfallet av sorafenib ved å prøve forskjellige ting — gå inn kombinasjon terapi eller selv ser på andre-linje behandling. Mange store anstrengelser har blitt gjort, og, dessverre, alle av dem har vært negativ. Men dette året har vært ganske imponerende.»
Nexavar var «den første systemisk terapi med en overlevelse fordel for HCC,» i henhold til Amit G. Singal, M. D.,, professor i indremedisin og medisinsk direktør i parken Lever Svulst Program ved University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas. Stoffet er kjent som en tyrosin kinase inhibitor (TKI) fordi det fungerer ved å målrette og deaktivere bestemte kreft – kjøring proteiner, eller kinases.
I April 2017, FDA godkjente en annen TKI, Stivarga (regorafenib), fordi det ble vist bedre overlevelse sammenlignet med placebo etter tidligere eksponering for Nexavar, Abou-Alfa sier. I en fase 3 studie, median samlet overlevelse var 10.,6 måneder med Stivarga plus beste støttende omsorg mot 7,8 måneder for placebo pluss beste støttende omsorg. Stivarga, som deaktiverer proteiner som hjelper vokse blodkar som fôr svulster, er ment å bli brukt etter Nexavar hvis progresjon av sykdommen oppstår.
I rettssaken som førte til godkjenning, og den vanligste alvorlige eller alvorlige bivirkninger forbundet med Stivarga var hypertensjon, hånd-fot hudreaksjon, tretthet og diaré., Andre vanlige bivirkninger inkludert smerte, redusert appetitt, infeksjon, dysphonia (en talestyring problem), forhøyet bilirubin (som kan indikere en lever problem), feber, mukositt (sår i slimhinnen i fordøyelseskanalen), vekttap, utslett og kvalme.
En annen klasse av stoffet ble godkjent i September 2017. Opdivo er en immunterapi kjent som et sjekkpunkt inhibitor fordi den er rettet mot et protein som normalt ville holde immunforsvaret innsjekking; dette frigjør immunsystemet til å kjempe hardere mot kreft.,
I en fase 2-studie, 15 prosent til 20 prosent av pasienter med leverkreft svarte til Opdivo, som førte til at den FDA-godkjenning i den andre-linje innstilling, noe som betyr at det bør brukes etter første behandling med et medikament som Nexavar, hvis det er nødvendig. Som andre-linje betegnelse kunne endre seg, men når resultatene av en stor fase 3 studie, sjakk matt-459, kommer i, Abou-Alfa sier; rettssaken vurderer om Opdivo kan være mer effektive enn Nexavar i firstline innstillingen.,
KLAR FOR GODKJENNING
I fase 2-studie, de vanligste bivirkningene samlet med Opdivo var kløe, tretthet, utslett og diaré. Den vanligste alvorlige eller alvorlige bivirkninger var indikatorer for potensielle leveren eller bukspyttkjertelen skade.
en Annen TKI synes egnet til å være godkjent for innledende behandling av leverkreft, i henhold til Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) ble sammenlignet med Nexavar i en klinisk studie, og ingen meningsfull forskjell i overlevelse resultater ble funnet, sier han.,
I juni 2017, resultatene av en fase 3 forsøket viste at median samlet overlevelse med Lenvima var 13,6 måneder sammenlignet med 12.3 måneder for Nexavar, tall som statistisk anses å være på linje med hverandre. Lenvima var mer effektive i å forlenge progresjon-fri overlevelse, men med en median 7.4 måneder versus 3.7 måneder med Nexavar.
Alvorlige bivirkninger ble mer vanlig med Lenvima enn med Nexavar (57 prosent mot 49 prosent, henholdsvis)., Den vanligste alvorlige eller alvorlige bivirkninger med begge legemidler ble hypertensjon, redusert vekt, redusert antall blodplater, forhøyet aspartat aminotransferase som angir potensiell skade leveren, redusert appetitt, diaré og hånd-fot hudreaksjon.
kinase inhibitor Cabometyx (cabozantinib), en hemmer av protein c-MET, ser lovende ut for secondline behandling. I det siste, eksperimentelle bedøve tivantinib, noe som også hemmer c-MET, ikke viser seg å være effektive når sammenlignet med placebo i c-MET-positive pasienter med leverkreft., Men når Cabometyx ble studert versus placebo i en bredere gruppe av tidligere behandlede pasienter — de som lever kreft uttrykt muterte c-MET og de som har sykdom var negative for protein — rettssaken brakte positive resultater, Abou-Alfa sier.
De data som ble rapportert i løpet av januar årlige Gastrointestinal Kreft Symposium arrangert av American Society of Clinical Oncology. Forskere sitert en median samlet overlevelse 10.2 måneder med Cabometyx versus 8 måneder for placebo, og en median progressionfree overlevelse på 5,2 måneder med Cabometyx versus 1.9 måneder med placebo., Samlet svarprosent blant deltakerne var 4 prosent med Cabometyx og 0,4 prosent med placebo.
FØRSTE LINJE MOT ANDRE LINJEN
Den vanligste alvorlige eller alvorlige bivirkninger som forekom oftere i Cabometyx gruppen inkludert hånd-fot hudreaksjon, hypertensjon, tegn på leverskade, tretthet og diaré.
Hvis alle eller mange av disse stoffene får godkjent, forskere og leger vil bli stående grappling med spørsmål som bør brukes som en innledende behandlinger, og som i den andre linjen., Abou-Alfa beskriver dette sekvensering problemet som en av sine største utfordringer. Svarene vil avhenge av data fra pågående kliniske studier på Cabometyx, Opdivo og andre rusmidler, sier han.,
PÅ HORISONTEN
Hvis fase 3 Sjakkmatt-459 rettssaken viser at Opdivo er mer effektiv enn Nexavar som et første-linje behandling, og andre studier også favør første immunterapi, pasienter vil forvente at leger å bruke checkpoint-hemmere som en innledende behandling, presser TKIs i den andre-linje innstilling, Abou-Alfa sier, og legger til at det ennå ikke nok data til å gjette hvilket TKIs vil bli brukt før andre..
Andre potensielle behandlinger er lenger ut i horisonten.,
Som en firstline behandling, forskere tester en kombinasjon av checkpoint-hemmere Imfinzi (durvalumab) og tremelimumab i HIMALAYA studie.
I den andre-linje innstilling, Keytruda (pembrolizumab), en annen checkpoint inhibitor, blir testet. Resultatene utgitt på Gastrointestinal Kreft Symposium viste at medisinen ble satt i gang en reaksjon i 16,1 prosent av pasienter med avansert leveren kreft, som tidligere er behandlet med Nexavar, som deltok i en rettssak.
Seks måneder ut, av de første responders, 43.,1 prosent fortsatte å utlede dra nytte av stoffet og 77.9 prosent ikke hadde opplevd progresjon av sykdommen.
bivirkninger oppstått i 73.1 prosent av pasienter med tretthet og tegn på leverskade sett i mer enn 10 prosent, og alvorlige bivirkninger, inkludert en som er død, sett i 25 prosent.
Det er ennå ikke bestemt om ved hjelp av immunotherapies og TKIs sammen vil gi bedre resultater, men ideen er på bordet, Abou-Alfa sier. Han er også ganske håp om tilnærminger til behandling som er lokale, snarere enn systematisk., «Jeg er veldig glad for å se, og veldig stolt av at jeg er involvert i, arbeidet med Pexa-Vec, som blir sett på som en intratumoral injeksjon på toppen av sorafenib,» Abou-Alfa sier av oncolytic virus, utformet for å målrette og drepe leveren kreft celler. «Vi vil se at fase 3 rettssaken snart. Det er pågående, og vi vil se hvor det kommer til å ta oss.
«Det er en imponerende innsats,» fortsetter han, «men den andre tingen som vil ha et stort potensial, men vi har ikke sett noe data ennå, vil være BIL (chimeric antigen-reseptor)-T-celle terapi.,»Dette innebærer å fjerne immun celler fra pasienter, engineering dem til å gjenkjenne og drepe kreft celler som er forbundet med bestemte proteiner, og reinfusing den kraftige T-celler. Foreløpig er det antatt at BILEN T-celle terapi rettet mot leveren kreft som kan være mest effektive hvis de mål alfa-fetoprotein, men spørsmål gjenstår, Abou-Alfa sier.,
Et år fra nå, med mer data i, Abou-Alfa forventer at det vitenskapelige samfunnet vil ha flere svar om Opdivo vil beste Nexavar i firstline behandling, samt om Imfinzi og tremelimumab, brukes sammen, vil gi en meningsfull nytte. «Enda viktigere,» sier han, «vi vil se noen innsats om svar om sekvensering, og jeg vil gjerne se mer aktivitet fra romanen komponenter jeg har nevnt, for eksempel Pexa-Vec virus BIL eller T-celle terapi.”