Frontiers i Immunologi

Innledning

Primær infeksjon av ungdom og unge voksne ofte resulterer i mononukleose med feber, lymfadenopati, og sår hals (1). Flere tegn og symptomer inkluderer splenomegaly, hepatomegaly, lymphocytosis, og leverdysfunksjon. Feber og lymfadenopati vanligvis løse i løpet av 2 uker etter utbruddet, men kan vedvare i en måned, eller i sjeldne tilfeller enda lenger., EBV er til stede i sirkulerende B-celler, og nivået av EBV-DNA er forhøyet i blodet for den første måneden av sykdom. Både det medfødte immunforsvar (spesielt NK-celler) og det ervervede immunforsvaret (virus-spesifikke CD4 og CD8-celler) har en avgjørende rolle i å fjerne infeksjonen (2).

Første kontroll av EBV i friske personer innebærer NK-celler som kan drepe virus-infiserte celler (3, 4) og avsondre IFN-γ, som hemmer B-celle spredning, og monocytter, som slipper chemokines i respons til virus infeksjon (5)., En stor clonal eller oligoklonale utvidelse av CD8-celler er observert under mononukleose (6). De fleste CD8-celler er rettet til lytiske antigener i utgangspunktet, og disse cellene raskt gjennomgå apoptosis (7). Disse pasientene har beskjedent forhøyet antistoffer mot EBV lytiske antigener samt antistoffer mot EBV kjernefysiske antigener (EBNAs), inkludert EBNA1.

Sjeldne pasienter som blir smittet med EBV, aktivere eller EBV, utvikle sykdom som ikke kan løse. Noen av disse pasientene utvikler fulminant mononukleose og dør i løpet av dager eller uker av primær infeksjon., Andre utvikle en mer kronisk kurs med vedvarende eller tilbakevendende mononukleose-lignende symptomer, som feber, vedvarende lymfadenopati, splenomegaly, og EBV hepatitt. Disse pasientene er i stand til å kontrollere EBV-infeksjon og har infiltrasjon av vev ved EBV-positive T, NK, eller sjeldnere B-celler. De har markert forhøyede nivåer av EBV-som vedvarer i blodet. Denne enheten er referert til som kronisk aktiv EBV (CAEBV) sykdom.

Noen pasienter med CAEBV har blitt rapportert å ha svekket NK-celler (8) eller T-celle aktivitet (9-13) mot EBV-infiserte celler., I tillegg, redusert antall av EBV-spesifikke T celler har blitt beskrevet hos pasienter med CAEBV sykdom (10). I motsetning til friske personer med mononukleose, pasienter med CAEBV sykdom har ofte lave tall av EBV-spesifikke CD8-celler (10). En nylig studie viste at pasienter med CAEBV eller mononukleose har en nedgang i TCR-beta repertoar og utvidet T-celle kloner i deres perifert blod, sammenlignet med friske bærere av EBV (14). Mange har svært høye nivåer av antistoffer mot EBV lytiske proteiner og mangel antistoff mot EBNA1 (13).,

CAEBV Definisjon og Funksjoner

Kronisk aktiv Epstein–Barr virus sykdommen er vanligvis definert som en kronisk sykdom som varer minst 6 måneder, økt EBV-nivå i enten vev eller blod, og mangelen på bevis for en kjent underliggende immunsvikt (15). Andre forfattere, spesielt når du definerer alvorlig CAEBV sykdom, krever både en forhøyet nivå av EBV i blodet, samt infiltrasjon av vev ved EBV-positive lymfocytter (16). Nylig, varighet av sykdommen er nødvendig for å definere sykdommen har blitt forkortet til 3 måneder (17)., Tidligere definisjoner nødvendig forhøyede nivåer av antistoffer mot EBV-viral capsid eller tidlig antigen i blod (18), men vi har funnet ut at forhøyede nivåer av EBV-DNA i blodet er mer spesifikke for CAEBV enn forhøyede nivåer av EBV-antistoffer. De fleste laboratorier nå utføre ELISA-tester for EBV-antistoffer, og disse er ofte mindre nyttig enn de tidligere har brukt kvantitative immunfluorescens-analysen ved bruk av endepunkt fortynning av serum., Det er viktig at DNA-PCR er gjort ved hjelp av enten hele blod eller perifert blod mononukleære celler, snarere enn plasma eller serum som er mye mindre følsom for diagnostisering av CAEBV sykdom.

Kronisk aktiv Epstein–Barr virus-sykdom var opprinnelig rapportert hos barn under primær infeksjon, men i de siste årene, kanskje med økende anerkjennelse av sykdommen, CAEBV sykdom har blitt rapportert hos voksne (19)., CAEBV sykdom kan være treg med episodisk feber, lymfadenopati, og viral hepatitt etterfulgt av perioder som er nesten asymptomatisk, men i løpet av disse asymptomatiske perioder, Epstein–Barr viral load er svært forhøyet. Alternativt, sykdommen kan ha en vedvarende eller fulminant presentasjon med døden som oppstår i et par uker. CAEBV sykdommen er hyppigere hos Asiater og personer fra Sør-og mellom-Amerika og Mexico. I disse pasientene, EBV er hovedsakelig til stede i T-celler (Figur 1) eller NK-celler (20)., I motsetning til pasienter fra Usa med CAEBV oftere har EBV i B-eller T-celler (16). I de fleste friske mennesker, EBV er latent i B-celler, men EBV kan noen ganger bli oppdaget i T-og NK-celler i mandlene (21), og virus har blitt oppdaget i T-celler i mennesker med HIV (22) og andre lymphoproliferative sykdommer (23, 24). I dag er det uklart hvordan viruset kommer inn i T-og NK-celler, og disse cellene ikke uttrykke CD21, de EBV-reseptor.

Epstein–Barr virus genuttrykk hos pasienter med CAEBV sykdommen varierer., Det er fire mønstre av EBV-genuttrykk, alt fra type 0 med ingen virale proteiner uttrykt, selv om EBV EBV-kodet RNA og BART RNAs er uttrykt, til type 3 med alle de latente virale proteiner uttrykt inkludert EBV kjernefysiske antigener (EBNAs) 1, 2, 3A–C, og LP, og latent membranproteiner (LMP) 1 og 2. Type 1-ventetid innebærer uttrykk for EBNA1 og ingen andre proteiner; med type 2-ventetid, EBNA1, LMP1 og LMP2 er uttrykt. Pasienter med mononukleose har type 3 ventetid, mens sunn EBV-bærere har type 0 ventetid., Type 1 ventetid er sett i Burkitt lymfom og type 2 i nasofaryngealt karsinom, Hodgkin lymfom, perifere T-celle lymfom, angioimmunoblastic T-celle lymfom, og extranodal NK/T-celle lymfom (25). De fleste pasienter med CAEBV sykdom uttrykk for et begrenset antall av EBV ventetid gener. Selv om mange pasienter har blitt rapportert med en type 2 ventetid mønster (26, 27), andre mønstre av EBV-genuttrykk har også blitt rapportert, inkludert type 3 (28). Dermed pasienter med T-og NK-celle CAEBV har en ventetid mønster som ligner det man ser i EBV-positive T-celler og NK-celle lymfomer., Disse funnene er konsistente med en fersk studie som viser at mobil genuttrykk profil hos pasienter med NK-celle CAEBV er omtrent som i NK-celle lymfom (29).

Epstein–Barr virus kan være clonal, oligoklonale, eller polyklonale i perifert blod mononukleære celler fra pasienter med CAEBV sykdom. Clonality for CAEBV har vært basert på PCR av T-celle reseptor gener (for T-celle CAEBV) eller IgH gener (for EBV-B-celle sykdom) (16) eller på terminal gjenta struktur av EBV-genom (20). I en studie av 17 pasienter, de fleste pasientene hadde clonal EBV (27)., Clonality indikerer ikke nødvendigvis en dårligere prognose (20).

Celler fra pasienter med CAEBV kan uttrykke både T-helper (TH1) (f.eks., interferon-γ, IL-1β, IL-2) og TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) cytokiner (30). Denne feilen å uttrykke en overveiende antiviral TH1 mønsteret har blitt referert til som et «ubalansert cytokin-profil.»Pasienter med NK-celle CAEBV sykdom, ble rapportert å ha høyere nivåer av IL-13 enn de med T-celle sykdom (27)., Plasma nivåer av visse EBV microRNAs uttrykt fra BamH1 Et fragment mot høgre transkripsjonen (BART) er høyere hos personer med CAEBV sykdom enn i de med mononukleose eller friske kontroller (31). Disse funnene tyder på at disse kan være biomarkører nyttig for å følge disse pasientene.

Etiologi

Første rapporter antydet at CAEBV sykdom kan være på grunn av en uvanlig belastning av EBV-som resulterer i lytiske replikering, men er nedsatt for transformasjon (32, 33), eller en stamme med en sletting i viral genom (34)., Men en senere undersøkelse av en av disse gruppene (35) viste at upåvirket far til pasienten med CAEBV sykdom og noen friske kontrollene hadde samme lytiske belastning av virus som pasienten med CAEBV, noe som indikerer at den uvanlig belastning av EBV var ikke årsaken til sykdommen.

Flere funksjoner av CAEBV som tyder på at det er sannsynlig at en genetisk etiologi. Første, nedsatt cytotoksisk aktivitet av T eller NK-celler (sitert ovenfor) tilsier at sykdommen kan være på grunn av en immunsvikt., For det andre, økt grad av sykdom hos Asiater eller innfødte i Sentral-eller Sør-Amerika tyder på at den genetiske bakgrunnen kan spille en rolle i sykdommen.

En studie rapporterte CAEBV i familie-medlemmer (36), men de fleste nyere saker ikke beskrive flere familiemedlemmer med sykdommen (16, 37). Studier har ikke funnet en konsekvent føre til CAEBV sykdom., Pasienter med møte definisjonen av CAEBV B-celle sykdom, ble senere funnet å ha compound heterozygote mutasjoner i perforin (38), compound heterozygote mutasjoner i Munc13-4 (39), homozygote eller compound heterozygote mutasjoner i Munc 18-2 (39, 40), en heterozygot gain-of-function mutasjon i phosphoinositide 3-kinase p110δ (41), en mutasjon i MAGT1 (42), en mutasjon i GATA2 (43), og homozygote mutasjoner i CTPS1 (44). I hver av de pasientene som ble testet, EBV var hovedsakelig i B-celler., I dag, kan ikke en enkelt genetiske defekten har vært forbundet med en stor andel av pasienter med CAEBV sykdom.

Nylig omfattende genetisk analyse av hele exome sekvensering viste at germline mutasjoner er sjeldne i CAEBV, men somatiske driver mutasjoner er ofte funnet i EBV-infiserte celler (45). Driver mutasjoner inkludert DDX3X og andre gener assosiert med hematologisk malignitet har vist seg å akkumulere i EBV-infiserte T/NK-celler. I en sak der seriell prøvene ble innhentet, clonal utviklingen av EBV-infiserte celler ble bekreftet med forgrening mutasjoner i DDX3X., Mutasjoner i DDX3X er ofte sett i Burkitt lymfom og extranodal NK/T-celle lymfom (46, 47). Disse resultatene indikerer at det seriell kjøp av mutasjoner i EBV-infiserte NK-eller T-celler som har potensial til å resultere i transformasjon av celler, og kan bidra til lymphomagenesis i denne sykdommen.

Selv om ingen enkelt genetisk feil har blitt identifisert i CAEBV sykdom, en positiv sammenheng med human leukocyte antigen (HLA) A26 og en negativ assosiasjon med B52 ble observert (48)., Interessant, både A26 og B52 alleler er ofte sett i Øst-Asia og Mexico, der forekomsten av sykdom er høy. Foreninger med HLA-loci har blitt rapportert i andre EBV-assosiert malignitet som viser geografisk adskilte distribusjoner (49, 50).

CAEBV i Usa

I den største serien av CAEBV rapportert i Usa, EBV ofte ble oppdaget i B-celler i vev fra pasienter, med tilfeller av T-og NK-celle-og karsykdommer mindre vanlige (16). Den debutalder varierte fra 4 til 51 år (gjennomsnittlig 19 år)., Pasienter med T-celle sykdom var yngre (mean alder 7 år) enn de med B-celle sykdom (mean alder 23 år). Lymfadenopati og splenomegaly var de vanligste tegn og symptomer, etterfulgt av feber, hepatitt, hypogammaglobulinemia, pancytopenia, hemophagocytosis, og hepatomegaly. Mindre vanlige symptomer som er inkludert lungebetennelse, sentrale nervesystemet sykdom, og periferi neuropathy. Noen pasienter hadde B-celle lymphopenia, andre hadde redusert antall NK-celler, og noen hadde for lave tall for både celler., Dødsfall var oftest på grunn av progressiv EBV lymphoproliferative sykdom eller opportunistiske infeksjoner.

CAEBV i Asia

T eller NK-celle CAEBV har en geografisk disposisjon, med de fleste tilfeller oppstår i Øst-Asiater og i noen tilfeller i indiansk befolkning i den Vestlige halvkule (16). Denne fordelingen er analogt til at extranodal NK/T-celle lymfom, også referert til som nese NK/T-celle lymfom. I Japan, nesten 60% av tilfellene av CAEBV er T-celle-type, mens 40% er NK-celle-type (37)., EBV-infiserte T-celler er variabel: CD4+ T-celler, CD8+ T-celler, CD4+ og CD8+ T-celler, CD4 og CD8− T-celler, og γδ T-celler har alle blitt rapportert som den dominerende typen celle i enkelte pasienter med CAEBV. EBV-infiserte T eller NK-celler vanligvis express cytotoksiske molekyler, slik som perforin, granzyme, og T-celle intracytoplasmic antigen (TIA)-1 (51, 52), noe som indikerer at de har en cytotoksiske celle fenotypen.

alder ved utbruddet av CAEBV i Asia varierte fra 9 måneder til 53 år (mean, 11.3 år) (20). Tegn og symptomer på CAEBV varierer i hyppighet i USA og i Asia (Tabell 1)., Vanligvis i Asia, pasienter utvikler feber, hepatosplenomegaly, og lymfadenopati; andre vanlige symptomer er trombocytopeni, anemi, utslett, diaré, og uveitt (20). Sykdommen er noen ganger komplisert ved hemophagocytic syndrom, koagulopati, fordøyelseskanalen sår/perforering, sentrale nervesystemet engasjement, myokarditt, interstitiell lungebetennelse, multi-organ svikt og sepsis (20). Interstitiell lungebetennelse, forkalkninger i basal knuter, og koronare aneurismer er av og til sett uten noen symptomer., Noen pasienter kan ha hud symptomer, for eksempel overfølsomhet for myggen biter og hydroa vacciniforme. Pasienter med alvorlig mygg bite allergi vanligvis har EBV-infiserte NK-celler, mens de med hydroa vacciniforme ofte har EBV-infiserte γδ T-celler (37). Pasienter med CAEBV noen ganger utvikler T eller NK-celle svulster som extranodal NK/T-celle lymfom, aggressiv NK-celle leukemi, og perifere T-celle lymfom (37).

Behandling og Prognose

I fravær av behandling, pasienter med CAEBV utvikle progressive cellulær og humoral immunodeficiencies og utvikle opportunistiske infeksjoner, hemophagocytosis, multi-organ svikt eller EBV-positive B, T, eller NK-celle lymfomer (53). CAEBV er refraktære til antiviral terapi, interferon, intravenøs immunglobulin, og konvensjonell kjemoterapi og dermed har en dårlig prognose., Mange andre behandlingsformer har vært forsøkt inkludert immunsuppressive midler, for eksempel ciklosporin eller kortikosteroider, autologous EBV-spesifikke cytotoksiske T-celler, rituximab i tilfelle av B-celle CAEV, og kombinasjonen av bortezomib og ganciclovir. I noen tilfeller, disse andre behandlinger har resultert i en forbigående reduksjon i systemiske symptomer med bedring i laboratoriet misdannelser, men sykdommen til slutt returnerer og pasienter etter å sykdommen hvis de ikke gjennomgå blodkreft stilk cellen transplantasjon.,

overlevelsen av pasienter med T-celle-type CAEBV er betydelig lavere, sammenlignet med pasienter med NK-celle-type CAEBV (20). Blodkreft stilk cellen transplantasjon alene er en kurativ behandling for sykdommen, selv om forekomsten av transplantasjon-relaterte komplikasjoner er høy (54, 55).

Forfatter Bidrag

Alle forfattere som er oppført har gjort en betydelig, direkte og intellektuelle bidrag til arbeidet og godkjent for publisering.,

interessekonflikt Uttalelse

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller finansielle forhold som kan oppfattes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

Dette arbeidet ble støttet av Egenutført Forskning Program av National Institute of Allergy og Smittsomme Sykdommer. Vi takker Dr. Seiichi Kato, Aichi Cancer Institute, Japan for photomicrograph av patologi lysbilder.