Frontiers i Nevrovitenskap Cellular

Innledning

Nevropatisk smerte er vanligvis vedvarende og sta type kronisk smerte. Denne tilstanden er ikke et symptom på en sykdom, men en patologisk tilstand forårsaket av en primær lesjon eller dysfunksjon i nervesystemet (Backonja, 2003)., Det er vel kjent at nevropatisk smerte er et uttrykk for neuroplasticity og oppstår fra både det perifere nervesystemet (PNS) og det sentrale nervesystemet (CNS).

Tidligere forskning på diabetisk nevropati har fokusert mest på den rollen nevroner (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Etter en nerve skade, både perifer og sentral sensitivisering fungere som viktige sykdom mekanismer, inkludert sensibilisering og hyperexcitability av primære sensoriske nevroner samt forbedret excitatory synaptisk overføring eller redusert hemmende synaptisk transmisjon i nevroner i CNS (Gull og Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallelt med endringene i aktivitet i nevrale systemer, ikke-nevronale celler, spesielt glial cells, er i økende grad anerkjent som viktig i utvikling og vedlikehold av nevropatisk smerte (Ji et al., 2013, 2016)., Om glial cells i CNS, både astrocyttene og microglia har godt dokumentert roller i regulering av nevropatiske smerter, først og fremst i ryggmargen og hjernen (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

glial cells av PNS primært omfatte Schwann celler og satellitt-glial cells. Den satellitt-glial cells rundt somata av dorsal root ganglion (DRG) nevroner er aktivert før sentral glial cells etter nerveskade og spille en avgjørende rolle i utviklingen av nevropatisk smerte (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Schwann celler ikke bare fysisk støtte lang axons men også ut en rekke vekstfaktorer for å gi næring og myelinate det store forbundet axons (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; Su et al., 2016). Etter hoftenervene skade, aktivert Schwann celler gjennomgår dramatiske endringer i respons, inkludert fenotypen modulasjon, spredning, overføring og utgivelsen av en rekke faktorer, som til slutt fremme nerve regenerering (Scheib og Höke, 2013). Det er vel kjent at nerveskade er av største betydning i den generasjon av nevropatisk smerte., Dermed Schwann cellene spiller en sentral rolle i studiet av nevropatiske smerter, men lite er kjent om hvordan disse cellene regulere denne tilstanden. I denne review-artikkelen vil vi diskutere og oppdatere gjeldende kunnskap om hvordan Schwann celler modulere nevropatisk smerte, og vi vil gi en bedre forståelse av de underliggende mekanismene (Figur 1).

Schwann Celler og Deres Multipotency

Schwann celler, er de mest tallrike glial cells i PNS, inkluderer to store phenotypes: myelinating Schwann celler og ikke-myelinating Schwann celler. Begge typer stammer fra embryonale Schwann celle forløpere avledet fra det nevrale crest., I utgangspunktet er disse cellene som omgir de ytre rammene av axon bunter (Kidd et al., 2013). Schwann celler støtte aksoner (utvekst i denne fasen ved å produsere en rekke vekstfaktorer, som nerve growth factor (NGF), glial cellelinje-avledet neurotrophic factor (GDNF), og hjernen-avledet neurotrophic factor (BDNF; Kidd et al., 2013). Mens modning og i samspill med axons, myelinating Schwann cellene brytes større axons på en en-til-en-forhold for å produsere myelin skjede, mens nonmyelinating Schwann celler legge mindre axons, danner en Remak-pakke (Kidd et al., 2013).,

Etter nerveskade, den tidligere myelinating celler forringe deres myelin og bli en klasse for nonmyelinating celler, reparasjon Schwann celler, som gjenvinne deres utviklingsmessige potensial, herunder evne til spredning, vekst faktor produksjon, sortering, eller spirende og myelination hvis de mottar egnet nevrale signaler (Griffin og Thompson, 2008; Scheib og Höke, 2013)., Viktigere, signaliserer systemer som er avgjørende for utviklingen av Schwann celle avstamning, men de har liten eller ingen rolle i generering av reparasjon Schwann celler og nerve regenerering (Jessen og Arthur-Farraj, 2019). Dette oppfordrer til å vise at de forskjellige fenotypen av Schwann celler og deres overganger er sannsynlig å spille en annen rolle i regulering av nevropatiske smerter, men det venter fortsatt selektiv verktøy for å kontrollere bestemte celler og avsløre sin spesielle rolle i prosessen med å nevropatisk smerte., Spesielt er flere reseptorer, tv og aktive molekyler er endret eller aktivert i forskjellige nevropatisk smerte forhold. Glial meklere, blant annet cytokiner, chemokines og vekst faktorer som produseres og skilles ut fra aktivert Schwann celler.

– Reseptorer, Tv og Aktive Molekyler av Schwann Celler Megle Nevropatisk Smerte

Som vist i Tabell 1, flere reseptorer og tv er uttrykt i Schwann celler og regulert i ulike smerter forhold., Selv om disse molekylene er ikke utgitt, kan de aktivere intracellulære signalering for å slippe vekstfaktorer, cytokiner, og chemokines som regulerer smerte stater (Tabell 2).

Adenosin trifosfat (ATP) er et viktig molekyl i prosessen av smerte informasjon overføring (Kuan og Shyu, 2016). Dette stoffet modulerer glial aktivering primært via aktivering av P2X ion-kanal reseptor og G-protein-koblede reseptor (GPCR)-koblet reseptor P2Y (Lecca et al., 2012). Selv om begge P2X og P2Y reseptorer uttrykt i Schwann celler, samler bevis viser at P2X reseptorer spille en avgjørende rolle i reguleringen av nevropatisk smerte (Mayer et al., 1998)., mrnaer for alle P2X reseptor undertyper er synlig i Schwann celler, med P2X4–7-reseptorer blir svært uttrykt (Su et al., 2019). In vivo og in vitro forsøk har vist at uttrykket av P2X4 reseptor er markert oppregulert i Schwann celler av skadde nerver. Blokkere P2X4 reseptor i microglia kan reversere etablert smerte overfølsomhet etter nerveskade, og utvikling av overfølsomhet for smerte etter nerveskade er forhindret i P2X4 reseptor knockout-mus (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., Vi kan imidlertid ikke observere økt smerte overfølsomhet i mus med spesifikke overexpression av P2X4 reseptor i Schwann celler sammenlignet med kontrollgruppen (Su et al., 2019). Mens uttrykk for P2X7 reseptor i Schwann celler og Schwann celle-som adipose-avledet stamceller har blitt funnet å bidra til ATP-indusert celledød (Faroni et al., 2013). Særlig, studien fra P2X7 knockout-mus har avdekket at P2X7 knockout nerver har mer unmyelinated axons inneholder et høyere antall Remak pakke, noe som øker nociception (Faroni et al., 2014b)., En annen rapport om Schwann celler som er involvert i regulering av nevropatisk smerte viser at transplantasjon av mikroenkapsulerte Schwann celler kan lindre nevropatisk smerte ved å hemme P2X2/3 reseptor overexpression i hoftenervene skade (Zhang et al., 2018). Den underliggende mekanismen for upregulation av P2X reseptorer i nerveskade er sentrert på forbedring av BDNF release (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), mens den andre mekanismer er fortsatt uklart.,

Toll-lignende reseptorer (TLRs) er kjent for å regulere medfødt immunitet og har vært sterkt knyttet til aktivering av glial cells (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 og 4 er høyt uttrykt i Schwann celler i både mRNA og protein nivåer (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) fant at nekrotisk sensoriske nevroner indusert utgivelsen av proinflammatory meklere som tumor nekrose faktor-α (TNF-α) og iNOS av kultivert rotte Schwann celler fra wild-type mus, men ikke de fra TLR2 knockout-mus, noe som tyder på at Schwann celler aktiveres gjennom TLR2 anerkjennelse av skade-associated molecular patterns (DAMPs) i løpet av nerve skade. Spesielt, en in vivo studie av Boivin et al. (2007) viste at Wallerian degenerasjon og uttrykk for proinflammatory molekyler indusert av nerveskade var sterkt svekket i TLR2-knockout-mus., Påfallende, den mannlige spesifisitet av involvering av spinal TLR4 i nevropatisk smerte foreslår en sex forskjell i TLR4 og microglial signalering (Sorge et al., 2011). Til tross for mangel på bevis for at Schwann celler er involvert i sex forskjell i TLR signalering i nevropatisk smerte, noen forskning for å utvikle en TLR-antagonist analgetikum eller karakterisere en Tlr mutasjon må ta effekten av kjønnsforskjeller i betraktning hvis slik informasjon er tilgjengelig.,

endocytic er en av verdens reseptor kjent som LDL-reseptor-relatert protein 1 (LRP1) er en potent regulator av Schwann celler som arrangerer mange av de fysiologiske endringer og aktivering av Schwann celler etter skade (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Når Schwann cellene mister LRP1 funksjon gjennom en celle-type-spesifikke sletting i scLRP1−/− mus eller gjennom en antagonist av reseptor-assosiert protein, både overlevelse og funksjon av disse cellene blir kompromittert (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Før nerveskade, LRP1 genet sletting i Schwann celler resulterte i aktivering av regenerering-forbundet gener i DRG nevroner og potensial til å forårsake kroniske smerter. Selv om tilstedeværelsen av unormal Schwann celler i scLRP1−/− mus primet skadet DRG nevroner for å utvikle diabetisk nevropati, nerve reparasjon i scLRP1−/− mus var assosiert med forandringer i ultrastructure, og først og fremst i Remak bunter (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

Det er vel kjent at forbigående reseptor potensielle ankyrin 1 (TRPA1-tv) er høyt uttrykt av en subpopulasjon av primære sensoriske nevroner (Historien et al., 2003). TRPA1 har vist seg å megle mekanisk overfølsomhet i ulike typer av nevropatiske smerter, inkludert de som er forårsaket av perifer nerveskade (Eid et al., 2008). I 2017, TRPA1 ble funnet å være uttrykt i Schwann celler både i kultur og i hoftenervene trunk (De Logu et al., 2017)., Samme studie fant at TRPA1 lyddemping i nociceptors svekket mekanisk allodynia uten at det påvirker macrophage infiltrasjon, mens TRPA1 lyddemping i Schwann celler redusert både mekanisk allodynia og neuroinflammation. Aktivering av Schwann celle TRPA1 fører til og opprettholder macrophage infiltrasjon til skadet nerve og sender parakrine signaler for å aktivere TRPA1 i ensheathed nociceptors å opprettholde mekanisk allodynia (De Logu et al., 2017).

Lysophosphatidic syre (LPA) er en bioaktive lipid, og som kommuniserer med spesifikke GPCRs (Ishii et al., 2004)., Minst tre konkrete LPA-reseptorer er uttrykt i Schwann celler, og denne cellen er kjent for å først og fremst uttrykke LPA1 reseptor (Weiner et al., 2001). Den LPA1 reseptor er oppregulert følgende hoftenervene skade, og Schwann celler dyrket fra LPA1-null mus utstilling sterkt redusert morfologiske svar til LPA (Weiner et al., 2001). Intrathecal injeksjon av LPA indusert morfologiske, biokjemiske og atferdsmessige endringer som ligner de observert etter nerveskade., Imidlertid, mus mangler LPA1 reseptor ikke utvikler tegn på nevropatiske smerter etter perifer nerveskade, noe som tyder på at reseptor-mediert LPA-signalisering er avgjørende i initiering av nevropatisk smerte (Inoue et al., 2004). Selv om det ikke er noen direkte, nøyaktige bevis som karakteriserer den rollen Schwann celle LPA1 reseptorer i nevropatisk smerte, LPA1 reseptoren er en kritisk faktor i formidling av nevropatisk smerte ved Schwann celler.,

Hydroksyl-karboksylsyre reseptor type 2 (HCAR2), annen klasse av GPCR er først og fremst uttrykt på adipocytter, perifer immunceller og hjernen microglia, og er involvert i lipogenesis, inflammatoriske prosesser (Offermanns, 2017). Nylig, HCAR2 uttrykk har vært markert i hoftenervene, først og fremst i cellene positive for S100 som er spesielt preget av Schwann celler. En opp-regulering av HCAR2 i hoftenervene og DRG er til stede i nevropatisk mus., Videre HCAR2 endogene ligand β-hydroxybutyrate kan redusere den taktile allodynia i nevropatisk smerte modeller i kvinnelige men ikke mannlige mus. Men effekten oppstår bare i wild-type mus, men ikke i HCAR2-null mus (Boccella et al., 2019). Selv om HCAR2 er ikke spesifikt uttrykt i Schwann celler, og ikke har bevis for å undersøke dets rolle i betinget knockout-mus-modeller, HCAR2 kan være en ny reseptor for regulering av nevropatisk smerte.,

γ-aminobutyric acid type B (GABA-B) – reseptoren, er en av de innfødte mål av GABA, og formidler den hemmende overføring i CNS. Nye bevis av GABA-B-reseptor funksjoner i PNS foreslår sitt bidrag i regulering av modning og plastisitet av Schwann celler (Magnaghi et al., 2006). Både GABA-B1 og GABA-B2-reseptorer finnes i nevroner, og også i Schwann celler (Magnaghi et al., 2004)., Betinget mus med spesifikke sletting av GABA-B-reseptorer i Schwann celler er hyperalgesic og allodynia, som er forbundet med en morfologisk fenotypen preget av en særegen økning i antall små unmyelinated fibre og Remak bunter, inkludert nociceptive C-fibre (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). I mellomtiden, GABA-B-reseptor aktivering følgende GABA-B ligander behandling med baclofen og CGP56433, fremmer nerve regenerering og ameliorates nevropatisk smerte (Magnaghi et al., 2014)., Disse funnene støtter viktigheten av GABA-B-reseptorer i de perifere myelination prosessen, og i modulerende den nociceptive fiber aktivitet.

klasse II major histocompatibility complex (MHC-II) er presentert på overflater av antigen presentere celler (Apc) for anerkjennelse av T-celler. Den viktigste profesjonelle Apc er dendrittiske celler, makrofager og B-celler (Neefjes et al., 2011). Men under traumatisk og inflammatoriske tilstander, Schwann celler som har potensial til å uttrykke MHC-II og presentere antigener (Meyer zu Hörste et al., 2010a,b)., Spesielt, Schwann celler upregulate MHC-II under traumatiske tilstander i kvinnelige men ikke hannrotter (Liu et al., 2012). MHC-II på Schwann celler aktiverer T-hjelper celler og fremmer posttraumatic axon tap og påfølgende nevropatisk smerte. I mellomtiden, sletting av MHC-II i myelinating Schwann celler kan redusere mekanisk allodynia og termisk hyperalgesia i en kronisk innsnevring skade (CCI) modell i kvinnelige mus (Hartlehnert et al., 2017).

Andre interessante eksemplene tyder på at Schwann celler direkte styre utviklingen av nevropatisk smerte., Mangel Neuregulin/ErbB celle signaliserer vei induserer en forbedret respons til mekanisk allodynia men ingen endringer i termisk hyperalgesia (Chen et al., 2006). I tillegg mus som uttrykker HIV-1-konvolutt glykoprotein gp120 i nonmyelinating Schwann celler og behandlet med didanosin, en antiretroviral stoffet, hadde endringer i motorisk funksjon (termisk allodynia; Keswani et al., 2006). En annen kandidat målet er acetylkolin system., Botulinum neurotoxins, en hemmer av nevrotransmitter acetylcholine utgivelsen, og utøve sin handling ved å spalte løselig NSF vedlegg proteiner, SNARE proteiner, og er godt etablert i behandling av nevropatisk smerte (Oh og Chung, 2015). In vitro eksperimenter viste at Botulinum neurotoxins var i stand til å samhandle med proliferativ staten Schwann celler, og legge til rette for Schwann celleproliferasjon (Marinelli et al., 2012)., Videre, acetylcholin reseptorene er til stede på Schwann cellemembranen, og aktivering av acetylcholin reseptorene kan indusere myelin struktur omorganisering (Verdiyan et al., 2016). Selv om det er ingen direkte bevis som sterkt preger rollen Schwann celle acetylkolin system i nevropatisk smerte, disse studiene tyder på at Botulinum neurotoxins kan regulere funksjon av Schwann celler av acetylkolin system for å redusere nevropatisk smerte.,

Regulering av Vekst Faktorer, Cytokiner, og Chemokines i Schwann Celler i Nevropatisk Smerte

svar til nerveskade, glial mediatorer som er produsert eller utgitt av aktivert Schwann celler eller rekruttert immunceller er også et sentralt tema i kontroll av nevropatisk smerte ved Schwann celler. Som vist i Tabell 2, Schwann celler produserer både store molekyler, slik som vekst faktorer, cytokiner og chemokines, og små molekyler, inkludert ATP. Disse meklerne fra Schwann cellene spiller en avgjørende rolle i neuronal og synaptisk aktivitet så vel som smerte.,

Proinflammatory cytokiner som TNF-α, IL-1 og IL-6 er godt studert glial meklere. Uttrykket nivåer av disse molekylene er oppregulert i hoftenervene, ryggmargen og DRG av dyr etter at CCI (Martucci et al., 2008). Aktivert Schwann celler og infiltrere makrofager utgivelsen disse meklerne, som bidrar til å aksoner (skade og forbedre nociceptor aktivitet (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, den mest fremtredende proinflammatory cytokin, oppdages så tidlig som 6 t etter hoftenervene skade, men har ingen signifikant forskjell fra kontrollgruppen innen 7 dager etter nerveskade (Scholz og Woolf, 2007). Aktivert bosatt Schwann celler og makrofager er tenkt å være kilder for TNF-produksjon i tidlig stadium av hoftenervene skade (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 og IL-6 er også produsert ved utbruddet av skader, men har en vedvarende effekt på nevropatiske smerter., I CCI-modeller, mRNA-nivåer av disse cytokiner økning på 1 dag etter skade, og nivåene forblir høye for opp til 21 dager etter operasjonen. I tillegg til proinflammatory cytokiner, anti-inflammatoriske mediatorer er også kritisk til regulering av nevropatisk smerte (Martucci et al., 2008). Den samler rapporter viser at IL-10, den dominerende anti-inflammatorisk megler, er oppdaget i hoftenervene etter en lesjon som utvikler (Austin og Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., I mellomtiden er flere strategier med sikte på å øke nivået av det endogene IL-10 har lykkes i å forebygge og lindre smerte overfølsomhet i flere nevropatisk smerte modeller (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

Erytropoietin (Epo), en annen anti-inflammatorisk cytokin, er oppregulert sammen med sin reseptor EpoR etter nerveskade, og den primære mobil kilde av EPO er aktivert Schwann celler (Li et al., 2005). I tidlig stadium av nerveskade, Epo er i stand til å redusere produksjon av TNF-α og legge til rette for utvinning av kronisk smerte stater (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Derfor, balansen av inflammatorisk og anti-inflammatoriske mediatorer kan være en fremtidig mål for terapeutisk intervensjon.

Chemokines, som en annen smerte modulator, er uttrykt i nevroner så vel som i glial cells (Ji et al., 2013, 2016). I Schwann celler, cyklooksygenase-2 (COX-2) og monocytt chemoattractant protein-1 (MCP-1) er uttrykt etter nerveskade (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Men det mobile kilder av disse molekylene er forskjellig mellom de tidlige og sene stadier av nerve skade., Den første økningen i antall positive celler skjedde ca 1 dag etter nerveskade i Schwann celler coexpressing S-100. Andre økt ble det bemerket etter 7-14 dager, og disse cellene ble makrofager coexpressing ED-1 (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Spesielt, en distinkt CCL2 og TRPA1/oksidativt stress vei indusert macrophage akkumulering i Schwann celler (De Logu et al., 2017). Oksidativt stress har vært antatt å utøve en chemoattractant effekt av macrophage infiltrasjon. NADPH oksidase-1 (NOX1) er merkbart til uttrykk i Schwann celler., TRPA1 i Schwann celler aktiverer en NOX1-mediert intracellulære signaler vei til å produsere vedvarende oksidativt stress, og det opprettholder også macrophage infiltrasjon i lesjon nettsteder, som induserer allodynia ved å aktivere TRPA1 på nociceptors (De Logu et al., 2017).

vekstfaktorer er kjent for å spille viktige roller i neuronal overlevelse, myelination og synaptisk plastisitet (Park og Poo, 2013). I respons til hoftenervene skade, Schwann celler skiller ut flere vekstfaktorer, som NGF, BDNF, og neurotrophin-3 og 4 (Scheib og Höke, 2013)., Blant disse faktorene, finner vi at TNF-α-indusert BDNF utslipp utover den basale nivå i Schwann celler avhenger P2X4R (Su et al., 2019). Imidlertid, P2X4R-knockout-mus viser ikke smerte overfølsomhet etter nerveskade, som har en dårlig effekt på utslipp av intracellulære signaler faktorer, inkludert BDNF (Tsuda et al., 2003). På den annen side, som BDNF er en viktig formidler av nevropatiske smerter, BDNF-knockout-mus vise redusert smerte overfølsomhet etter nerve lesjon sammenlignet med vill-type mus (Yajima et al., 2005)., Imidlertid, overexpression av P2X4R i Schwann celler har ikke resultert i økt smerte overfølsomhet. I tillegg, intraplantar injeksjon av BDNF indusert mekanisk allodynia bare i naive mus og ikke i mus med knuse skader av hoftenervene (Su et al., 2019).

ATP er en viktig intracellulære messenger molekyl som fungerer sammen med purinoceptors, spiller en avgjørende rolle i dannelse og regulering av nevropatisk smerte (Burnstock, 2006). Flere undertyper av P2X reseptorer er høyt uttrykt i Schwann celler (Su et al., 2019)., ATP er gitt ut fra Schwann celler under fysiologiske forhold, og etter nerveskade, øker nivået av ATP spille en viktig rolle i både perifer og sentral sensitivisering (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). Utgitt ATP aktiverer nevroner og Schwann cellene til å frigi enkelte meglere, inkludert proinflammatory cytokiner og chemokines (Inoue, 2006)., Spesielt, når bredt spekter P2-reseptor antagonist pyridoxal fosfat-6-azophenyl-2′,4′-disulfonic syre (PPADS) ble gitt etter nerveskade, er det betydelig reduserte nivåer av IL-1 og IL-6, redusert taktil allodynia og termisk hyperalgesia, og fortsatte å gi en effekt for 2-3 uker etter administrering (Martucci et al., 2008).,

Forhold av Demyelinisering og Remyelination Med Nevropatisk Smerte

Det er godt etablert at demyelinisering bidrar til utvikling av nevropatisk smerte ved å ødelegge den nøyaktige molekylære og strukturelle har nervefibre. For eksempel, i kvinner spesielt, algesic MBP fragmenter utgitt fra intakt myelin skjede etter nerveskade via MT1-MMP protolyse kontroll mekanisk allodynia (Hong et al., 2017). Endring av ErbB signalering i myelination Schwann celler fører til demyelinisering og induserer mekanisk overfølsomhet (Tao et al., 2013).,

Imidlertid en direkte sammenheng mellom remyelination og smertelindring har ikke blitt undersøkt. Flere studier har vist en indirekte sammenheng mellom dem. For eksempel, Gabapentin lindrer mekanisk og termisk allodynia og forbedrer nerve remyelination etter kronisk innsnevring av hoftenervene (Camara et al., 2015). Focal lysolecithin-indusert demyelinisering av perifer afferents resultater i nevropatisk smerte atferd, som er reversibel ved cannabinoider etter nerve remyelination nesten 3 uker etter behandling (Wallace et al., 2003)., Vårt arbeid viser at P2X4-LV-gruppen er i slekt å forbedre remyelination og har potensial til å redusere den mekaniske allodynia indusert av hoftenervene skade (Su et al., 2019). Dermed er det nøyaktige forholdet mellom remyelination med nevropatisk smerte vil kreve videre studier.

Konklusjon

Perifer nevropatisk smerte er en lidelse forårsaket av nerve traumer eller sykdom. I denne review-artikkelen, vi hovedsakelig diskutere rollen til Schwann celler i utvikling og lindring av nevropatisk smerte er direkte forårsaket av nerve skade., Faktisk, diabetes kan føre til flere typer nevropatier, noe som resulterer i spontan smerte og eventuell tap av smerte sensasjon (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). Staten Schwann celler og deres kommunikasjon med axons kan bli forstyrret, til slutt fører til fiber tap og smerte. Imidlertid, den mekanistiske forståelsen av Schwann celle respons til diabetes er uklart. I tillegg til betydningen av glial reseptorer og meklere, Schwann celle autophagy representerer en kraftig tilnærming for å hindre utbruddet og chronification av nevropatisk smerte (Marinelli et al., 2014)., Spesielt, kalori begrensning fremmer Schwann celle autophagy via AMP-aktivert protein kinase og forenkler remyelination i nerve skade, som gir nye bevis for Schwann celle autophagy som en terapeutisk tilnærming mot nevropatiske smerter (Coccurello et al., 2018). Totalt sett, samler bevis har avslørt den viktige rollen Schwann celler i reguleringen av nevropatisk smerte. En forbedret og utvidet forståelse av den underliggende nevrobiologiske mekanismer for nevropatisk smerte ville tillate utvikling av vellykket målrettet smerte terapi.,

Fremtidsutsikter

Økt mekanistiske studier av respons av Schwann celler til nerveskade kan avsløre underliggende molekylære mekanismer som er spesifikke for nevropatisk smerte. Den første relevant tilnærming ville være å utvide den siste utviklingen av betinget knockin/knockout-mus modeller for å studere spesifikke roller i mål gener som er uttrykt i Schwann celler følgende nerveskade., For det andre, nonmyelinating Remak Schwann celler er preget av en mangel av myelin, men de er også karakteristisk express celle overflate reseptorer og celle adhesjon molekyler som er downregulated på myelinating Schwann celler. Forskjellen mellom de to typene av Schwann celler er en faktor som fortjener ekstra studere i fremtiden. Tredje, nevropatiske smerter kan skyldes ulike typer av nerve skade eller sykdom, men har en høyere forekomst hos kvinner enn hos menn. Hvordan kjønnsforskjeller innflytelse nevropatisk smerte må også belyses i fremtidige studier., Til slutt, bedøve målretting eller transplantasjon av Schwann celler vil være av stor interesse i søk for terapeutiske strategier mot nevropatisk smerte.

Forfatter Bidrag

GC og ZW bidratt til utforming og design av gjennomgangen og skrev første utkast av manus. ZW, GC, WS og YF skrev deler av manuskriptet. Alle forfatterne har bidratt til manus revisjon, lest og godkjent innsendt versjon.,

Midler

Dette arbeidet ble støttet av de Nasjonale sentrale Forsknings-og utviklingsprogram i Kina (2017YFA0104704), National Natural Science Foundation of China (31872773), Grunnleggende Forskning Program for Utdanning Avdeling av Jiangsu-Provinsen (17KJA180009), Jiangsu-Provinsen Natural Science Foundation of China (BK20181460), og Praktisk Forskning & Praksis Innovasjon Program av Jiangsu-Provinsen (KYCX17-1906).,

interessekonflikt Uttalelse

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller finansielle forhold som kan oppfattes som en potensiell interessekonflikt.