3.3 Genetiske polymorfismer i gener som koder for xenobiotic enzymer som er involvert i HAA bioactivation
Genetiske polymorfismer i gener som koder for enzymer som katalysere aktivering og/eller avgiftning av HAAs kunne konto for interindividual forskjeller i mottakelighet for denne gruppen av kreftfremkallende stoffer . Det første P450 1A2 mRNA uttrykk nivåer i menneskelig leveren kan variere med så mye som 15 ganger , og interindividual uttrykk for P450 1A2 protein kan variere avhengig av 60-brett ., Miljømessige faktorer og kosttilskudd , varierende grad av CpG metylering og genetiske polymorfismer i oppstrøms for 5′-myndighetskrav-regionen av P450-1A2-genet , som påvirker nivået av P450-1A2 mRNA uttrykk, kan alle føre til variasjoner i P450 1A2 protein nivåer. Imidlertid, genotype ansvarlig for >60-brett spekter av interindividual forskjeller i menneskelig nedsatt P450 1A2 konstituerende uttrykk er fortsatt ikke godt forstått ., I motsetning til det som er sett hos mennesker, mengden av P450-1A2 protein i lever av innavlede gnager varierer fra bare severalfold på tvers av ulike stammer . Nivået av P450-1A2 protein uttrykk i menneskets lever, i gjennomsnitt, er flere – til 10-fold eller større enn det nivået av P450-1A2 uttrykk i leveren av innavlede gnagere . Den interspecies forskjeller i nivået av P450-1A2 uttrykk, katalytisk aktivitet, og regioselectivity av P450-1A2-catalyzed oksidering påvirkning toksikologiske egenskaper av HAAs og må vurderes i enhver vurdering av menneskelig risiko.,
Mer enn 20 genetiske polymorfismer har blitt identifisert i disse NAT gener, og disse polymorfismer, kan påvirke den katalytiske aktiviteten til Barna mot AAs og HAAs . I mennesker, et felles genetisk polymorphism er sett i arylamine NAT2, gir opphav til en rask og langsom acetylator phenotypes. Den NAT2 – *4 wild-type allelet er forbundet med den raske acetylator fenotypen, mens NAT2*5B-allelet er det mest vanlig haplotype forbundet med langsom acetylator fenotypen ., Noen N-hydroxy-AIA og N-hydroxy-pyrolytisk HAAs er fortrinnsvis eller utelukkende aktivert av NAT2-4 protein, men ikke av NAT2-5 protein . Rollen som NAT2-genetiske polymorphism i urin blæren kreft risiko, i fabrikkarbeidere eller tobakk-røykere utsatt for aromatiske aminer, er godt dokumentert . Dette har økt risiko for lungekreft har blitt tilskrevet nedsatt kapasitet på treg N-acetylator enkeltpersoner til å avgifte aromatiske aminer, som er et menneske blæren kreftfremkallende stoffer ., Den epidemiologiske data på den rollen NAT2-genetiske polymorphism, i mottakelighet for ulike kreftformer, tyder på at rollen som denne polymorphism varierer både med spesifikke kreftfremkallende og med orgelet nettstedet .
I motsetning til aromatiske aminer, mange HAAs er ikke detoxified av NAT2, men deres N-hydroxylated metabolitter gjennomgår O-acetylation av NAT2 å danne reaktive N-acetoxy mellomprodukter som binder seg til DNA . Den epidemiologiske studier på rollen som NAT2-genetiske polymorfismer og kreftrisiko av HAAs har gitt inkonsistente funn ., Siden både fase i og II enzymer er nødvendig for å bioactivate HAAs, risiko kan være markant forhøyet hos personer som er både rask N-oksyder og rask O-acetylators. Sigarettrøyking er en kjent risikofaktor for kolorektal kreft . To epidemiologiske studier rapporterte en markant økt risiko for kolorektal kreft blant personer som var tobakk røykere og som ofte spiste kjøtt kokt godt gjort. Både tobakksrøyk og godt gjort kjøtt er kilder til eksponering for å HAAs., Forhøyet risiko for lungekreft ble observert bare hos personer som har høy virksomhet både P450 1A2 og NAT2-enzymer; disse fagene hadde opp til et 8.8-brett økt risiko for kolorektal kreft . Det er verdt å merke seg at AaC, et kreftfremkallende stoff som dannes i store mengder i tobakksrøyk og godt ferdig kokt kjøtt, er en potent genotoxicant i tykktarmen av gnagere .
Enkelt-nukleotid polymorfismer (SNPs) i KV gener kan resultere i funksjonelle endringer i stabilitet eller katalytisk aktivitet oversatt protein., Generelt er disse SNPs er ganske uvanlig i befolkningen, men noen, spesielt for KV isoformen 1A1, er vanlig. De har vært forbundet ikke bare med kreft risiko for en rekke av tumor nettsteder, men også med svar til terapeutiske agenter . Den epidemiologiske studier på genetiske polymorfismer av SULTs og kreft risiko som følge av HAAs er begrenset og har gitt ulike resultater. En GC → VED overgang på codon 213 (CGC/Arg å CAC/Hans) av SULT1A1 genet er et felles genetisk polymorphism ., Genet produkt av dette allelet har vesentlig lavere enzym aktivitet enn ikke genet produkt av villtype-allelet. Kvinner som har Arg/Arg genotype (SULT1A1*1) og som ofte spiste godt gjort kokt kjøtt ble funnet å være i en forhøyet risiko for brystkreft (odds ratio 3.6); ingen slik assosiasjon var tydelig hos kvinner med Hans/Hans genotype, i at subpopulasjon av kvinner som spiste kjøtt . Dermed, Hans/Hans genotype, preget av dårlig bioactivation av HONH-HAAs og HONH-AAs , var beskyttende mot brystkreft i dette, som beskrevet ovenfor utsatt befolkning., Andre studier er garantert å bekrefte denne observasjonen. Imidlertid, genetiske polymorfismer i SULT1A1 og SULT1A2 har ikke vist å påvirke kolorektal kreft-risiko , og den varianten SULT1A1*2 allel ikke viser en forening med prostata kreft risiko .