Luftfart, Howard Hughes Medical Institute, og Las Vegas
Mens du lager filmer, Hughes var også involvert i luftfarten. I 1932 grunnla han Hughes Aircraft Company i Culver City, California. September 12, 1935, i et fly av sin egen design, etablerte han verdens landplane speed rekord for 352.46 miles (567.23 km) per time. 19. januar 1937, i samme håndverk, han gjennomsnitt 332 miles per time i å senke den transkontinentale flight-time ta opp til 7 timer og 28 minutter., Fly et Lockheed 14, han beveget seg rundt Jorden i en post 91 timer 14 minutter i juli 1938. Det følgende året Hughes kjøpte en del av Trans World Airlines (TWA), og han til slutt kjøpte 78 prosent av sine aksjer.
Under andre Verdenskrig, Hughes ‘ s fokus slått til militære fly, og hans selskap hadde flere offentlige kontrakter, særlig for den Hughes XF-11 og H-4 Hercules. Flyene gikk over tidsplanen, men som gjorde hans filmer, og var ikke ferdig før etter krigen. I 1946 han fløy Hughes XF-11, en rekognoserings-fly, på sin jomfrutur test flight og opplevde en nesten fatal ulykke. De Hercules, et åtte-motor parkett flygende båt beregnet på å bære 750 passasjerer, var ikke ferdig før i 1947., Det året Hughes ble brakt en Senatets komité for å undersøke krigen åger. I den meget omtalte hørsel, han sparred med Sen. Owen Brewster og til slutt seiret. Hughes senere fløy (1947) de Hercules, populært kjent som Spruce Goose, på dens eneste flight—1 mile (1,6 km).
Alltid noe av en einstøing, Hughes gikk i fullstendig isolasjon i 1950., Men i 1953 etablerte han Howard Hughes Medical Institute, ved hjelp av inntektene fra Hughes Aircraft Company. Ifølge Hughes, den centre ble etablert for å utforske «genesis av selve livet.»Det ble en ledende biologisk og medisinsk forskningsinstitutt og var en av verdens største og mektigste veldedige organisasjoner. Følgende tiåret han nektet å møte i retten for å svare på antitrust kostnader vedrørende TWA og dermed mistet kontrollen av virksomheten som standard. I 1966 han solgte sine aksjer for mer enn $500 millioner kroner.,
følgende år Hughes kjøpte Desert Inn resort casino i Las Vegas. Han angivelig kjøpte den etter å ha blitt bedt om å forlate sin penthouse. Dette utløste en kjøper rangel som inkluderte andre kasinoer og store deler av uutviklet land; i 1950-årene hadde han kjøpt eiendom utenfor Las Vegas, og det som senere skulle bli den planlagte samfunnet kjent som Summerlin. Hughes senere spilt en betydelig rolle i Las Vegas, utvikling, endring av byens image—som var sterkt knyttet til Mafia—og bringe mer bedrifts investeringer.