KLINISK FARMAKOLOGI
Generelt
Propranolol er en ikke-selektive beta-adrenerge reseptor blokkerende agent har ingen andre autonome nervesystemet aktivitet. Det er spesielt konkurrerer med beta-adrenerge reseptor agonist agenter for tilgjengelig receptor områder. Når tilgang til beta-reseptor nettsteder er blokkert av propranolol, den chronotropic, inotropic, og vasodilator svar på beta-adrenerg stimulering er redusert proporsjonalt., Ved doser som er større enn nødvendig for beta-blokaden, propranolol utøver også en kinidin-like eller bedøvende-som membran handling, noe som påvirker hjerte handling potensial. Betydningen av membranen aktivitet i behandling av arytmi er usikkert.
virkningsmekanisme
mekanismen av den antihypertensive effekten av propranolol har ikke blitt etablert., Faktorer som kan bidra til den antihypertensive virkningen inkluderer: (1) redusert minuttvolum, (2) hemming av renin-utgivelsen av nyrene, og (3) reduksjon av tonic sympatisk nerve utstrømningen fra vasomotor sentre i hjernen. Selv om total perifer motstand kan øke i utgangspunktet, det justerer til eller under forbehandling nivå med kronisk bruk av propranolol. Effektene av propranolol på plasma volum synes å være mindre og noe variabel.,
I angina pectoris, propranolol generelt reduserer oksygen krav om hjertet på et gitt nivå av innsats ved å blokkere katekolaminer-indusert økning i hjertefrekvens, systolisk blodtrykk, og hastigheten og omfanget av myocardial sammentrekning. Propranolol kan øke oksygen krav ved økt venstre ventrikkel fiber lengde, avslutt diastolisk press, og systolisk utstøting periode. Netto fysiologisk effekt av beta-adrenerg blokade er vanligvis en fordel og er manifestert under trening ved forsinket start av smerte og økt arbeidskapasitet.,
Propranolol utøver sin antiarytmika virkninger i konsentrasjoner som er forbundet med beta-adrenerg blokade, og dette ser ut til å være den viktigste antiarytmika mekanismen for handling. I doser som er større enn nødvendig for beta-blokaden, propranolol utøver også en kinidin-like eller bedøvende-som membran handling, noe som påvirker hjerte handling potensial. Betydningen av membranen aktivitet i behandling av arytmi er usikkert.
mekanismen av antimigraine effekten av propranolol har ikke blitt etablert., Beta-adrenerge reseptorer har vært påvist i pial blodårene i hjernen.
Den spesifikke mekanisme propranolol er antitremor virkninger har ikke vært etablert, men beta-2 (noncardiac) reseptorer kan være involvert. En sentral effekt er også mulig. Kliniske studier har vist at Inderal (propranolol) er til nytte i overdrevet fysiologiske og essential (familiær) tremor.
Farmakokinetikk Og Stoffet Stoffskiftet
Absorpsjon
Propranolol er svært lipofile og nesten fullstendig absorbert etter oral administrasjon., Men, det gjennomgår høy first-pass metabolisme i leveren og i gjennomsnitt bare ca 25% av propranolol når systemisk sirkulasjon. Topp plasma konsentrasjoner forekommer ca 1 til 4 timer etter en oral dose.
Administrasjon av protein-rik mat kan øke biotilgjengeligheten av propranolol med om lag 50% med ingen endring i tid til topp konsentrasjon, plasma bindende, half-life, eller mengden av uendret stoffet i urinen.
Distribusjon
Omtrent 90% av sirkulerende propranolol er bundet til plasma protein (albumin og alphai surt glykoprotein)., Bindingen er nedbrytingen-selektiv. S – (-)-nedbrytingen er fortrinnsvis knyttet til alpha1 glykoprotein og R(+)-nedbrytingen, fortrinnsvis bundet til albumin. Volumet av distribusjon av propranolol er ca 4 liter/kg.
Propranolol krysser blod-hjerne-barrieren og morkaken, og er distribuert i morsmelk.
Metabolisme og Eliminasjon
Propranolol er metaboliseres i utstrakt grad med de fleste metabolitter som vises i urinen., Propranolol er metaboliseres gjennom tre primære ruter: aromatisk hydroksylering (hovedsakelig 4-hydroksylering), N-dealkylation etterfulgt av ytterligere side-chain-oksidasjon, og direkte glucuronidation. Det har blitt anslått at den prosentvise bidrag av disse rutene til total metabolisme er 42%, 41% og 17%, henholdsvis, men med betydelig variasjon mellom individer. De fire viktigste metabolittene propranolol glucuronide, naphthyloxylactic syre og glucuronic syre, og sulfat konjugater av 4-hydroxy propranolol.,
In vitro-studier har indikert at den aromatiske hydroksylering av propranolol er catalyzed hovedsakelig av polymorfe CYP2D6. Side-chain-oksidasjon er mediert hovedsakelig av CYP1A2 og til en viss grad av CYP2D6. 4-hydroxy propranolol er en svak hemmer av CYP2D6.
Propranolol er også et substrat av CYP2C19 og et substrat for intestinal efflux transporter, p-glykoprotein (p-gp). Studier tyder imidlertid på at p-gp er ikke dose-begrensende for intestinal absorpsjon av propranolol i vanlige terapeutiske dose utvalg.,
I friske forsøkspersoner, ingen forskjell ble observert mellom CYP2D6 omfattende metabolizers (EMs) og poor metabolizers (PMs) med hensyn til muntlige klarering eller eliminering av half-life. Delvis åpning av 4-hydroxy propranolol var betydelig høyere og naphthyloxyactic syre betydelig lavere i EMs enn PMs.
plasma halveringstid propranolol er fra 3 til 6 timer.
Enantiomers
Propranolol er en racemisk blanding av to enantiomers, R (+) – og S – ( -). S – (-)-nedbrytingen er omtrent 100 ganger så potent som R(+)-nedbrytingen i blokkerer beta-adrenerge reseptorer., I normale personer får orale doser av racemisk propranolol, S (-) nedbrytingen konsentrasjoner overskredet de av R(+)-nedbrytingen av 40-90% som et resultat av stereoselective hepatisk metabolisme. Klarering av farmakologisk aktive S(-)-propranolol er lavere enn R(+)-propranolol etter intravenøse og perorale doser.
Spesielle Populasjoner
Eldres
Klarering av propranolol er redusert med aldring på grunn av nedgang i oksidasjon kapasitet (ring oksidasjon og side-chain-oksidasjon). Konjugasjon kapasitet forblir uendret., I en studie av 32 pasienter i alderen 30 til 84 år gitt én 20 mg dose propranolol, en invers korrelasjon ble funnet mellom alder og delvis metabolsk klaringer til 4-hydroxypropranolol (40HP-ring oksidasjon) og til naphthoxylactic syre (NLA-side kjede oksidasjon). Ingen korrelasjon ble funnet mellom alder og delvis metabolsk clearance å propranolol glucuronide (PPLG-konjugasjon).,
Kjønn
I en studie av 9 friske kvinner og 12 friske menn, verken administrasjon av testosteron eller regelmessig løpet av menstrual syklus påvirket plasma bindende av propranolol enantiomers. I motsetning, det var en signifikant, selv om ikke-enantioselective innskrenkning av binding av propranolol etter behandling med ethinyl estradiol., Disse funnene er i overensstemmelse med en annen studie, der administrasjon av testosteron cypionate bekreftet den stimulerende rolle av dette hormonet på propranolol metabolisme, og konkluderte med at klarering av propranolol i menn er avhengige av sirkulerende konsentrasjoner av testosteron. I kvinner, og ingen av metabolske klaringer for propranolol viste noen signifikant sammenheng med enten estradiol eller testosteron.,
Race
En studie utført i 12 Kaukasiske og 13 Afrikansk-Amerikansk mann fag tar propranolol, viste at ved steady state, klarering av R(+)- og S – (-)-propranolol var på 76% og 53% høyere i Afrikansk-Amerikanere enn i Kaukasiere, henholdsvis.
Kinesisk fag hadde en større andel (18% til 45% høyere) av ubundne propranolol i plasma sammenlignet med Kaukasiere, som var assosiert med en lavere plasma konsentrasjon av alpha1 surt glykoprotein.,
nyresvikt
i en studie utført I 5 pasienter med kronisk nyresvikt, 6 pasienter på vanlig dialyse, og 5 friske personer, som fikk en enkel oral dose på 40 mg propranolol, peak-plasmakonsentrasjon (Cmax) av propranolol i kronisk nyresvikt-konsernet var 2 til 3 ganger høyere (161±41 ng/mL) enn de som er observert i dialyse pasienter (47±9 ng/mL) og i den friske forsøkspersoner (26±1 ng/mL). Propranolol plasma clearance ble også redusert i pasienter med kronisk nyresvikt.,
Studier har rapportert en forsinket absorpsjon pris og en redusert halveringstid propranolol hos pasienter med nyresvikt av varierende alvorlighetsgrad. Til tross for dette kortere plasma half-life, propranolol maksimal plasmakonsentrasjon var 3-4 ganger høyere og total plasmakonsentrasjon av metabolitter var opp til 3 ganger høyere hos disse pasientene enn hos personer med normal nyrefunksjon.
Kronisk nyresvikt har vært assosiert med en reduksjon i stoffet metabolisme via downregulation av nedsatt cytokrom P450-aktivitet som resulterer i en lavere «første pass» – klarering.,
Propranolol er ikke signifikant dialyzable.
Nedsatt Nyrefunksjon
Propranolol er mye metaboliseres i leveren. I en studie utført i 7 pasienter med cirrhose og 9 friske personer som mottar 80-mg propranolol hver 8 timer for 7 doser, steady-state ubundne propranolol konsentrasjon hos pasienter med cirrhose ble økt 3-fold i forhold til kontroller. I skrumplever, half-life økt til 11 timer i forhold til 4 timer (se FORSIKTIGHETSREGLER).,
Bedøve Vekselsvirkningene
Interaksjoner med Substrater, – Hemmere eller Indusere av Cytokrom P-450 Enzymer Fordi propranolol er metabolisme innebærer flere veier i cytokrom P-450-systemet (CYP2D6, 1A2, 2C19), samtidig administrering med legemidler som metaboliseres av, eller virkning aktivitet (induksjon eller hemming) av en eller flere av disse kildene kan føre til klinisk relevant bedøve vekselsvirkningene (se INTERAKSJONER under FORSIKTIGHETSREGLER).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Ingen interaksjon ble observert med omeprazol.
Indusere av Nedsatt Stoffet Stoffskiftet
Blod nivåer av propranolol kan bli redusert ved samtidig administrering med indusere som rifampicin, etanol, fenytoin og fenobarbital. Sigarettrøyking også induserer hepatisk metabolisme og har vist seg å øke opp til 77% klarering av propranolol, noe som resulterer i redusert plasmakonsentrasjon.
Kretsløpssystem Medisiner Antiarrhythmics
AUU av propafenone er økt med mer enn 200% av co-administrasjon av propranolol.,
metabolismen av propranolol er redusert ved samtidig administrering av kinidin, fører til en to-tre ganger økt blod konsentrasjon og større grad av klinisk beta-blokaden.
metabolismen av lidokain er hemmet av co-administrasjon av propranolol, noe som resulterer i en 25% økning i lidocaine konsentrasjoner.
Kalsium Kanal Blockers
gjennomsnittlig Cmax og AUU av propranolol er økt, henholdsvis 50% og 30% av co-administrasjon av nisoldipine og med 80% og 47% ved samtidig administrering av nikardipin.,
gjennomsnittlig Cmax og AUU av nifedipin økt med 64% og 79%, henholdsvis, av co-administrasjon av propranolol.
Propranolol påvirker ikke farmakokinetikk av verapamil og norverapamil. Verapamil påvirker ikke farmakokinetikk av propranolol.
Ikke-Kretsløpssystem Medisiner
Migrene Medisiner
Administrasjon av zolmitriptan eller rizatriptan med propranolol resulterte i økte konsentrasjoner av zolmitriptan (AUU økt med 56% og Cmax med 37%) eller rizatriptan (AUU og Cmax ble økt med 67% og 75%, henholdsvis).,
Teofyllin
Co-administrasjon av teofyllin med propranolol reduserer teofyllin oral klarering fra 30% til 52%.
Benzodiazepiner
Propranolol kan hemme metabolismen av diazepam, noe som resulterer i økt konsentrasjon av diazepam og dets metabolitter. Diazepam ikke endre farmakokinetikk av propranolol.
farmakokinetikk oxazepam, triazolam, lorazepam, og alprazolam påvirkes ikke av samtidig inntak av propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Samtidig administrering med aluminium hydroksid gel (1200 mg) kan resultere i en nedgang i propranolol konsentrasjoner.
Co-administrasjon av metoclopramide med langtidsvirkende propranolol ikke har en signifikant effekt på propranolol er farmakokinetikk.
Lipid Senkende Medikamenter
Co-administrasjon av kolestyramin eller kolestipol med propranolol resulterte i opp til 50% reduksjon i propranolol konsentrasjoner.
Co-administrasjon av propranolol med lovastatin eller pravastatin, redusert 18% til 23% AUU av begge deler, men ikke endre sin pharmacodynamics., Propranolol ikke har en effekt på farmakokinetikk fluvastatin.
Warfarin
Samtidig administrering av propranolol og warfarin har blitt vist å øke warfarin biotilgjengelighet og økt protrombintid.
Alkohol
Samtidig bruk av alkohol kan øke plasma nivåer av propranolol.
Pharmacodynamics Og Kliniske Effekter
Hypertensjon
I en retrospektiv, ukontrollert studie, 107 pasienter med diastolisk blodtrykk 110 til 150 mmHg mottatt 120 mg propranolol t.jeg har.d., for minst 6 måneder, i tillegg til diuretika og kalium, men med ingen andre antihypertensive agent. Propranolol bidratt til kontroll av diastolisk blodtrykk, men omfanget av effekten av propranolol på blodtrykket ikke kan påvises.
Angina Pectoris
I en dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie av 32 pasienter av begge kjønn i alderen 32 til 69 år, med stabil angina, propranolol 100 mg t.jeg har.d. ble administrert i 4 uker og er vist å være mer effektivt enn placebo i å redusere frekvensen av angina episoder og i å forlenge total treningstid.,
Atrieflimmer
I en rapport som drøfter den langsiktige (5-22 måneder) effekt av propranolol, 10 pasienter i alderen 27 til 80, med atrieflimmer og ventrikulære pris >120 slag per minutt til tross for digitalis, fikk propranolol opp til 30 mg t.jeg har.d. Syv pasienter (70%) oppnådd ventrikulære pris reduksjon til <100 slag per minutt.,
Myocardial Infarction
Beta-Blokker hjerteinfarkt Trial (BHAT) var en National Heart, Lung and Blood Institute sponset av multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie gjennomført i 31 US centers (pluss én i Canada) i 3,837 personer uten historie med alvorlig hjertesvikt eller tilstedeværelse av de siste hjertesvikt; visse conduction feil; angina siden infarction, som hadde overlevd den akutte fasen av hjerteinfarkt. Propranolol ble administrert på enten 60 eller 80 mg t.jeg har.d. basert på blod nivåer oppnås i løpet av en innledende studie av 40 mg t.jeg har.d., Terapi med Inderal (propranolol) , begynt 5 til 21 dager etter infarkt, ble vist å redusere total dødelighet opp til 39 måneder, den lengste perioden av oppfølging. Dette var i hovedsak en reduksjon i kardiovaskulær dødelighet. Den beskyttende effekten av Inderal (propranolol) var konsistent uavhengig av alder, kjønn, eller området av infarkt. Sammenlignet med placebo, total dødelighet var redusert med 39% ved 12 måneder og 26% i løpet av en gjennomsnittlig oppfølging periode på 25 måneder. Norsk Multisenter studie i som propranolol ble administrert på 40 mg sp.jeg har.d., ga den samlede resultater som støtter funnene i BHAT.
Selv om den kliniske studier enten brukes t.jeg har.d. eller sp.jeg har.d. dosering, klinisk, farmakologiske, og farmakokinetiske data gir et rimelig grunnlag for å konkludere med at b.jeg har.d. dosering med propranolol bør være tilstrekkelig i behandling av postinfarction pasienter.
Migrene
I en 34-uke, placebo-kontrollert, 4-perioden, dose-finne crossover-studie med en dobbel-blind, randomisert behandling sekvens, 62 pasienter med migrene fikk propranolol 20 til 80 mg 3 eller 4 ganger daglig., Hodepine enhet-indeksen, sammensatt av antall dager med hodepine og tilhørende alvorlighetsgraden av hodepine, ble betydelig redusert for pasienter som mottar propranolol i forhold til de som er på placebo.
Essensielle Tremor
I 2 uker, dobbelt-blind, parallell, placebo-kontrollert studie av 9 pasienter med essensiell eller familiær tremor propranolol, i en dose titrated som trengs fra 40-80 mg t.jeg har.d. redusert tremor alvorlighetsgraden i forhold til placebo.,
Hypertrofisk Subaortic Stenose
I en ukontrollert serien av 13 pasienter med New York Heart Association (NYHA) klasse 2 eller 3 symptomer og hypertrofisk subaortic stenose diagnostisert ved hjertekateterisering, muntlig propranolol 40-80 mg t.jeg har.d. ble gitt, og pasientene ble fulgt i opptil 17 måneder. Propranolol var assosiert med bedre NYHA klasse for de fleste pasienter.,
Pheochromocytoma
I en ukontrollert serie av 3 pasienter med noradrenalin-sekresjon pheochromocytoma som var pretreated med en alfa-adrenerge blokker (prazosin), perioperative bruk av propranolol ved doser på 40-80 mg t.jeg har.d. resulterte i symptomatisk blodtrykk kontroll.