Kronisk progenitorceller leukemi
Kronisk progenitorceller leukemi (CMML) er en clonal stamceller lidelse som har funksjoner for både myelodysplastic syndrome (MDS) og en myeloproliferativ neoplasm (MPN), og er dermed klassifisert av World Health Organization (WHO) som en blandet MDS/MPN lidelse. Den typiske manifestasjon av CMML er perifert blod monocytosis. Pasienter vanligvis til stede med cytopenier og splenomegaly. Det er en sjelden lidelse, med dårlig langsiktig prognose og få effektive behandlingstilbud.,
Er du sikker på at pasienten har kronisk progenitorceller leukemi? Hva bør du forvente å finne?,eater enn 1×109/L)
det er Færre enn 20% blaster i blod eller benmarg (inkludert myeloblasts, monoblasts, og promonocytes)
Fravær av Philadelphia kromosom og BCR/ABL fusion genet
Myelodysplastic funksjoner: Katter som involverer én eller flere myelogen linjene
Hvis myelodysplastic funksjoner er fraværende, diagnostisering av CMML kan fortsatt bli gjort hvis de tre andre kriteriene ovenfor er oppfylt og en ervervet clonal unormalt er til stede, eller det er vedvarende perifert blod monocytosis og alle andre årsaker til monocytosis har vært styrt ut.,
CMML kan videre deles inn i to kategorier, avhengig av antall eksplosjoner funnet i perifert blod og benmarg, CMML-1 med mindre enn 5% blaster i perifert blod og mindre enn 10% i beinmargen, og CMML-2 med 5 til 19% blaster i perifert blod og/eller 10 og 19% i benmargen.
Den kliniske, hematologisk, og morphologic funksjoner av CMML er heterogene, og sykdom presentasjon kan variere fra det meste myelodysplastic variant til det meste myeloproliferativ utseende., Vanlige tegn og symptomer er tretthet, splenomegaly og hepatomegaly, vekttap, feber og nattesvette. Ca 50% av pasientene har normal eller lett redusert antall hvite blodceller (WBC) med monocytosis. Pasienter kan være neutropenic, og har andre funksjoner av MDS. I resten av pasienter, WBC-tallet er økt på tidspunktet for diagnose og sykdom har funksjoner som er myeloproliferativ i naturen.
Cytogenetic avvik er funnet i 20 til 40% av pasienter med CMML, men det er ingen konsekvent periodiske funksjoner.,
Pass av andre forhold som kan etterligne kronisk progenitorceller leukemi:
for å bekrefte diagnosen av CMML, andre myelogen malignitet må utelukkes.
Kronisk myelogen leukemi (CML) bør utelukkes ved screening for BCR-ABL genet fusion. I tillegg, atypisk Philadelphia kromosom negativ (Ph-) CML behov for å bli ekskludert., Tilfeller av MDS/MPN med eosinofili assosiert med t(5;12) (31-33;p12)/ETV6-PDGFRBwhich var tidligere inkludert i CMML kategori er nå lagt til et eget gruppe av myelogen neoplasmer forbundet med eosinofili, og abnormaliteter i PDGFRA, PDGFRB, eller FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).Denne gruppen av myelogen svulster er vanligvis følsom for imatinib-behandling.
Andre maligne og ikke-maligne lidelser som kan føre til perifert blod monocytosis må vurderes i differensial diagnose., Disse inkluderer akutte og kroniske infeksjoner (tuberkulose, herpes virus), kroniske inflammatoriske tilstander (sarcoid), og andre maligne tilstander som hodgkins lymfom.
Som individer er mest i faresonen for å utvikle kronisk progenitorceller leukemi:
Det er ingen pålitelig forekomsten data tilgjengelig for CMML, som det ofte ble gruppert i ulike diagnostiske kategorier som CML eller MDS.
CMML er en hann-dominerende lidelse, med omtrent dobbelt så mange menn som kvinner har sykdommen. Median alder ved presentasjon er i størrelsesorden 65 til 75 år.,
etiologien av denne hematologisk malignitet er ukjent. Miljø kreftfremkallende stoffer, ioniserende stråling, og tidligere eksponering for cytotoksiske midler kan være ansvarlig for noen av tilfellene.
Hva laboratoriestudier bør du for å bidra til å gjøre diagnose og hvordan skal man tolke resultatene?
følgende laboratorie testing er nødvendig for diagnostikk og behandling av mistanke om CMML
Rutine blodprøver
Komplett blodprosent med grundig undersøkelse av perifere smøre -, nyre-og leverfunksjonsprøver, elektrolytter, urinsyre og laktat dehydrogenase., Cytogenetics og FISK analysen, bør utføres. Perifert blod monocytosis er nøkkelen å finne på perifere smøre. Eksplosjoner og promonocytes kan bli sett, men bør være mindre enn 20%. Andre endringer i perifert blod er variabel. Nøytrofile forløpere vanligvis konto for mindre enn 10% av WBCs. Eosinofile er vanligvis normal i antall, men i spesielle tilfeller kan være økt dramatisk; det siste er som regel forbundet med spesifikke cytogenetic misdannelser. Mild anemi er et vanlig funn. Platederivert teller variere, men trombocytopeni er ofte til stede. Store blodplater som kan observeres.,
Invasive prosedyrer
Bein marg biopsi og aspirasjon. Beinmargen av CMML er vanligvis hypercellular og kan vise monocytic eller granulocytic hyperplasia. Monocytic spredning er alltid til stede, men kan være vanskelig å sette pris på. Dysgranulopoiesis er til stede i marg for de fleste pasienter og dyserythropoiesis er observert i over halvparten av pasientene. Micromegakaryocytes eller megakaryocytes med unormalt lobated kjerner er funnet i flertallet av pasienter. En viss grad av fibrose er sett i opp til 30% av pasienter med CMML.,
Hva imaging studier (hvis noen) vil være nyttig i å gjøre eller utelukke diagnosen kronisk progenitorceller leukemi?
Det er ingen spesifikke imaging studier som er nødvendig for diagnostisering av CMML.
Hvis du bestemmer deg for at pasienten har kronisk progenitorceller leukemi, hva terapi bør du starte umiddelbart?
Ingen emergent behandling er vanligvis nødvendig. I tilfelle av transformasjon til akutt myelogen leukemi (AML), riktig behandling kan behovet for å være innstiftet raskt.
Mer definitive terapi?,
Behandling for CMML er svært uensartet, alt fra beste støttende omsorg, cytoreductive behandlinger og hypomethylating agenter, for å allogenic stamcelletransplantasjon.
Siden CMML var, inntil nylig, inkludert i MDS-kategorien, som de fleste av data på behandling av CMML kommer fra MDS prøvelser, og på dette punktet de to hypomethylating agenter, azacitidine og decitabine er det bare to Food and Drug Administration (FDA) godkjente agenter for behandling av CMML. Det er imidlertid bare et lite antall pasienter med CMML var inkludert i forsøk for å teste disse agentene i MDS.,
Et par små studier som undersøker hypomethylating agenter spesielt hos pasienter med CMML også vise aktivitet. Ett enkelt senter azacitidine studie så på 38 pasienter med CMML. Samlet svarprosent var 39%, med 11% komplett remisjon (CR), 3% delvis remisjon (PR), og 28% som viser hematologisk forbedringer som per International Working Group (IWG) kriterier. Median samlet overlevelse var 12 måneder. Det var en overlevelse fordel i å respondere i forhold til ikke-respondenter; 15.5 måneder versus 9 måneder, henholdsvis.,
I en annen studie ser på decitabine, 19 pasienter med CMML som ble behandlet med decitabine ble analysert. Samlet svarprosent var 69%, med 58% av pasientene som oppnår komplett respons og 11% har hematologisk forbedring. Disse og andre studier viser at hypomethylating agenter er i stand til å forårsake hel eller delvis svar i en undergruppe av pasienter med CMML med akseptabel toxicities, men flere studier er nødvendig.
Allogenic stilk cellen transplantasjon er fortsatt den eneste mulige kurative alternativ for CMML., Fordi median alder ved diagnose er 65 til 75 år, vil dette alternativet er bare tilgjengelig for et mindretall av pasientene. Både fullt myeloablative regimer og redusert intensitet condition har blitt brukt i denne gruppen av pasienter, med redusert intensitet bad som åpner for en større kohort av pasienter som skal vurderes for transplantasjon. På grunn av den sjeldne forekomsten av denne lidelsen, og høy alder hos de fleste pasienter, begrensede data finnes på utfallet av allogenic stamceller transplantasjoner for pasienter med CMML.,
Behandling relatert dødelighet er rapportert til å være 30 til 40%, med 2 til 3 år total overlevelse av 25 til 40%. Pasienter som mottar transplantasjoner i en relativt tidlig fase av sykdommen synes å ha de beste resultatene.
Hva andre behandlingsformer er nyttig for å redusere komplikasjoner?
Cytoreductive terapi er ofte brukt i CMML og inkluderer lav-dose cytarabine, etoposide, og topotecan, selv om responsen priser er svært lav.,
kombinasjonen av hydroxyurea med støttende omsorg (transfusjon støtte, vekstfaktorer) er ofte brukt for pasienter med dårlig ytelse status og eldre pasienter.
Hva skal du fortelle pasienten og familien om prognose?
Median overlevelse for pasienter med CMML er rapportert til å være ca 12 til 40 måneder. Progresjon til akutt leukemi forekommer i ca 15 til 30% av tilfellene.
Siden den Internasjonale Prognostiske Scoring System (IPSS) bør ikke brukes for CMML, andre prognostiske modeller har blitt foreslått., En rekke kliniske og hematological parametere, inkludert alvorlighetsgraden av anemi, grad av leukocytosis, cytogenetics, og andelen av blod og benmarg sprenger har blitt rapportert å være viktige faktorer i prognostication.
MD Anderson Prognostiske Score er basert på en studie av en kohort av 213 pasienter med CMML, hvor sykdom egenskaper var korrelert med overlevelse ganger. Median overlevelse var 12 måneder i denne gruppen av pasienter. Hemoglobin nivå under 12g/dL, tilstedeværelse av sirkulerende umodne myeloide celler, absolutt lymfocytt teller over 2.,5 x109/L, og benmarg med 10% eller mer var uavhengig assosiert med kortere overlevelse ved multivariat analyse, og ble brukt for å generere en prognostisk score. Denne modellen identifisert fire undergrupper av pasienter med median samlet overlevelse av 24, 15, 8, og 5 måneder, og ble senere bekreftet i en prospektiv studie.,
I en annen modell ser spesielt på cytogenetics av 414 pasienter fra spanske-Registret for Myelodysplastic Syndromer, som ble diagnostisert med CMML i henhold til kriterier SOM, en unormal karyotype var assosiert med dårligere total overlevelse og høyere risiko for leukemic transformasjon.
«Hva hvis» – scenarier.
Hva hvis pasienter har eosinofili?
CMML med eosinofili er diagnostisert når kriteriene for CMML er til stede, og eosinophil teller i perifert blod er mer enn 1,5 x 109/L., Disse pasientene står i fare for komplikasjoner relatert til degranulation av eosinofile.
Pasienter med t(5:12) (31;p12) som resulterer i dannelsen av fusion gen TEL/PDGFßR er nå inkludert i en unik helhet av myelogen neoplasmer forbundet med eosinofili og misdannelser av PDGFRA, PDGFRB, eller FGFR1. Disse translocations resultat i første aktivering av tyrosin kinase funksjon av PDGFRB og disse pasientene bør behandles med imatinib.
Focal økning av eosinofile kan også være grunn til medfølgende mastocytosis., CMML er den mest hyppige tilhørende myelogen neoplasm i systemiske mastocytosis med tilhørende clonal haematological ikke-mast celle avstamning sykdom.
Pathophysiology
Clonal cytogenetic avvik er funnet i 20 til 40% av pasienter med CMML, men ingen er bestemt sykdom. Den mest hyppig tilbakevendende abnormaliteter inkluderer trisomi 8, sletting 7/7q-og strukturelle forandringer i 12p., Aktivering punkt mutasjoner i RAS-onkogenet synes å være mer utbredt i CMML enn i andre MPN eller MDS lidelser og kan sees i opp til 40% av pasientene ved diagnose eller i løpet av sykdommen. Pasienter med myeloproliferativ CMML synes å ha en høyere mutasjon pris sammenlignet med myelodysplastic variant. Pasienter med myeloproliferativ CMML har vist seg å ha dårligere overlevelse, og det er mulig at RAS-mutasjoner er relevante for utviklingen av CMML.
Runt-relaterte transcription factor 1 (RUNX1) spiller en viktig rolle i normal hematopoiesis., Sekvensering studier viste RUNX1 mutasjoner i 37% av pasienter med CMML på diagnosetidspunktet. Mutasjoner i TET2 genet har blitt identifisert i flere myelogen malignitet, og en høy frekvens av TET2 mutasjoner som har blitt beskrevet i CMML (15 til 50% i forskjellige studier). Faktisk, det ser ut til å være mutert i mye høyere frekvens i CMML i forhold til andre undertyper av MDS. Mutasjoner i CBL genet, IDH1 og IDH2, og ASXL1have også blitt beskrevet å eksistere i høyere frekvenser i CMML., Studier som ser på prognostiske betydningen av disse mutasjonene i CMML er motstridende, og videre etterforskning pågår.
Omtrent 5% av pasienter med CMML havn JAK2 V617F mutasjon. Disse pasientene har myeloproliferativ variant av sykdommen, og presentere med splenomegaly, bein marg fibrose, og økt megakaryopoiesis. Analyse av mutasjoner i CMML viser molekylær mangfold av denne sykdommen, og at det kan være assosiert med flere mutasjoner som sannsynligvis samle seg under forløpet av sykdommen., I fremtiden ytterligere sub-klassifisering av pasienter basert på mutasjoner stede vil sikkert hjelpe deg i prognose og behandling beslutninger.
Hva andre kliniske manifestasjoner kan hjelpe meg til å diagnostisere kronisk progenitorceller leukemi?
milt, lever, hud og lymfeknuter er de mest vanlige stedene extramedullary leukemic infiltrasjon, og generalisert lymphodenopathy kan være å presentere manifestasjon av CMML.
Splenomegaly er vanligvis resultatet av infiltrasjon av det røde fruktkjøttet av leukemi celler., Lymphodenopathy er en uvanlig presentasjon, men det kan være et tegn på sykdom akselerasjon og transformasjon til en mer akutt fase.
Hva andre laboratoriestudier kan bestilles?
Cytochemical studier som hjelpemiddel i identifisering av monocytter, for eksempel alpha naphthyl acetate esterase eller alfa naphthyl butyrate esterase er sterkt anbefalt når diagnosen CMML er mistenkt.
Hva er bevis?
Bacher, U, Haferlach, T, Schnittger, S. «Nylige fremskritt i diagnose, molekylær patologi og behandling av kronisk progenitorceller leukemi». Br J Haemat., vol. 153. 2011. s. 149-67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. «Prognostiske faktorer og scoring systemer i kronisk progenitorceller leukemi: en retrospektiv analyse av 213 pasienter». Blod. vol. 99. 2002. s. 840-9,2002.
Beran, M, T, S, Shen, Y. «Prognostiske faktorer og risiko vurdering i kronisk meylomonocytic leukemi: Validering studie av M. D. Anderson Prognostiske Scoring System». Leukemi og Lymfom. vol. 48. 2007. s. 1150-60.
Emanuel, S. «Blandet myeloproliferativ og myelodysplastic lidelser». Gjeldende Hematologisk Maligancy Rapporter. vol. 2. 2007. s. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, ZY, Nagi, W. «Allogen haematopoietic stamcelletransplantasjon (SCT) for kronisk progenitorceller leukemi: en single-sentrum-opplevelse». Bein Marg Transplantasjon. vol. 45. 2010. s. 1502-7.
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A. «Molecular prediktorer av respons til decitabine i avansert kronisk progenitorceller leukemi: en fase II trial». Blod. vol. 118. 2011. s. 3824-31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. «RAS-mutasjoner bidra til utvikling av kronisk progenitorceller leukemi til proliferativ variant». Klinisk Kreftforskning. vol. 16. 2010. pp., 2246-56.
C, AE, Mohamedali, AM, Kulasekararaj, A. «Neste-generasjons sekvensering av TET2 genet i 355 MDS og CMML pasienter avslører lav overflod mutant kloner med tidlig opprinnelse, men angir ingen bestemt prognostisk verdi». Blod. vol. 116. 2010. s. 3923-32.