På 1990 APLA fordel med Don Johnson
Griffith med Antonio Banderas i Shrek Forever Etter premieren (2010)
I en alder av 14, Griffith begynte å date 22-år gamle skuespilleren Don Johnson. Han co-stjerne med sin mor i Harrad Eksperiment. Griffith var en ekstra. De hadde en seks-måneders ekteskap i 1976., Tatum O ‘ Neal sa i sitt 2004 selvbiografi at rundt den tiden, hun (den gang 12) og Griffith (da 18) var i en opium-drevet orgie på et hotell i Paris rommet.
I September 1981, Griffith giftet seg med Steven Bauer. Han var hennes co-star i TV-filmen er Hun i Hæren Nå. De har en sønn, Alexander, født på August 22, 1985. Paret skilte seg i 1987. Griffith senere sa hun hadde problemer med kokain og brennevin etter skilsmissen fra Bauer. «Det jeg gjorde var å drikke meg selv å sove i natt,» sa hun. «Hvis jeg ikke var med noen, jeg var en ulykkelig jente.»
Hun sjekket inn på rehab i 1988., I løpet av denne tiden, fikk hun tilbake sammen med Johnson, ble edru og gravid. De giftet seg på nytt i juni 1989. Deres datter, Dakota Johnson, ble født 4. oktober 1989. De ble separert i juni 1994. De ble skilt i 1996.
Griffith og Antonio Banderas begynte et forhold i Mai 1995 da de begynte å filme To Mye. Paret har vært gift siden Mai 14, 1996. Deres datter, Stella del Carmen Banderas Griffith, ble født 24. September 1996. Det er rapporter om problemer i ekteskapet på grunn av Antonio ‘ s nærhet til en Indisk Skuespiller Mallika Sherawat., I juni 2014, Griffith og Banderas uttalt at de er til skilsmisse. Skilsmissen ble ferdigstilt i 2015.
Hennes far, Peter Griffith, døde i en alder av 67 Mai 14, 2001.
I 1988, Griffith søkt behandling for avhengighet til smertestillende og alkohol etter filming av Working Girl. Hun gikk inn på rehab i 2000 for et smertestillende medikament avhengighet. Hun vendte tilbake til rehabilitering i August 2009 for rus-problemer. Hun forlot tre måneder senere, og gjennomgikk kirurgi for hudkreft i desember 2009.