Mistanker vokse som nanopartikler i Pfizer COVID-19 vaksine utløse sjelden allergiske reaksjoner

Science COVID-19 rapportering er støttet av Pulitzer Center og Heising-Simons Foundation.

Alvorlig allergi-reaksjoner som i minst åtte personer som mottok COVID-19 vaksine produsert av Pfizer og BioNTech i løpet av de siste 2 uker kan være grunn til en sammensatt emballasje av budbringer RNA (mRNA) som danner vaksine viktigste ingrediens, forskere sier., En lignende mRNA-vaksine utviklet av Moderna, som ble godkjent for bruk i en nødsituasjon i Usa på fredag, inneholder også det sammensatte, polyetylen glykol (PEG).

PEG har aldri vært brukt før i en godkjent vaksine, men den finnes i mange legemidler som har noen ganger utløst anafylaksi—en potensielt livstruende reaksjon som kan føre til utslett, en plummeting blodtrykk, kortpustethet, og en rask hjerterytme., Noen allergologer og immunologer tror et lite antall mennesker tidligere vært utsatt for PEG kan ha høye nivåer av antistoffer mot PEG, sette dem i fare for en anafylaktisk reaksjon på vaksinen.

Andre er skeptiske til koblingen. Likevel, det AMERIKANSKE National Institute of Allergy og Smittsomme Sykdommer (NIAID) var bekymret nok til å innkalle flere møter i forrige uke for å diskutere den allergiske reaksjoner med representanter fra Pfizer og Moderna, uavhengige forskere og leger, og Food and Drug Administration (FDA).,

NIAID er også sette opp en studie i samarbeid med FDA for å analysere respons på vaksinen i personer som har høye nivåer av anti-PEG-antistoffer, eller har opplevd alvorlige allergiske reaksjoner på medisiner eller vaksiner før. «Før vi vet det er virkelig en PEG historien, må vi være svært forsiktig i å snakke om det som en ferdig avtale, sier Alkis Togias, branch chief av allergi, astma, og luftveiene biologi ved NIAID.

Pfizer, også, sier det er «aktivt søker å følge opp.,»En uttalelse sendt til Vitenskap nevnt det allerede anbefaler at «hensiktsmessig medisinsk behandling og overvåkning skal alltid være lett tilgjengelig i tilfelle en vaccinee utvikler anafylaksi.

Anafylaktiske reaksjoner kan forekomme med hvilken som helst vaksine, men er vanligvis svært sjelden—om en per 1 million doser. Som 19 desember, de Forente Stater hadde sett seks tilfeller av anafylaksi blant 272,001 personer som mottok COVID-19 vaksinen, ifølge en fersk presentasjon av Thomas Clark i det AMERIKANSKE Centers for Disease Control og Prevention (CDC); Storbritannia har spilt inn to., Fordi Pfizer og Moderna mRNA vaksiner bruk en ny plattform, reaksjoner call for grundig gransking, sier Elizabeth Phillips, et stoff overfølsomhet forsker ved Vanderbilt University Medical Center som deltok på et NIAID møte den 16. desember. «Dette er nytt.»

Nyheter rapporter om allergiske reaksjoner har allerede skapt angst. «Pasienter med alvorlig allergi i USA blir nervøs for muligheten for at de kan være i stand til å få vaksinert, i hvert fall med de to vaksiner,» Togias skrev i en invitasjon til å møte deltakerne., «Allergier generelt er så vanlig i befolkningen om at dette kan skape en motstand mot vaksiner i befolkningen, sier Janos Szebeni, en immunolog på Semmelweis Universitet i Budapest, Ungarn, som har lenge studert overfølsomhetsreaksjoner overfor PEG og som også deltok den 16. desember gathering.

Forskere som tror PEG kan være den skyldige understreke at vaksinasjon bør fortsette. «Vi trenger å få vaksinert,» Phillips sier. «Vi må prøve og begrense denne pandemi.»Men mer data er stort behov for, legger hun til: «Disse neste par ukene i USA, kommer til å bli svært viktig for å definere hva de skal gjøre neste.»

Tannkrem, sjampo og

Pfizer og Moderna er klinisk utprøving av vaksiner, som er involvert titusener av mennesker, ikke finne alvorlige uønskede hendelser forårsaket av vaksinen. Men begge studiene ekskluderte personer med en historie med allergisk mot komponenter av COVID-19 vaksiner; Pfizer også ekskludert de som tidligere har hatt en alvorlig negativ reaksjon fra noen vaksine. Personer med tidligere allergiske reaksjoner på mat eller medisiner var ikke utelukket, men kan ha vært underrepresentert.,

De to vaksiner begge inneholder mRNA innpakket i lipid nanopartikler (LNPs) som hjelper til med å bære den til menneskelige celler, men også fungere som en adjuvans, en vaksine ingrediens som sikrer immunrespons. Den LNPs er «PEGylated»—kjemisk knyttet til PEG molekyler som dekker utsiden av partikler og øke deres stabilitet og lengre levetid.

Plugger er også brukt i det daglige produkter som tannkrem, sjampo og som thickeners, løsemidler, myknere, og fuktighet operatører, og de har vært brukt som avføringsmiddel i flere tiår., Et økende antall av biopharmaceuticals inkluderer PEGylated forbindelser som godt.

Knagger ble lenge antatt å være biologisk inert, men en økende mengde bevis tyder på at de ikke er. Så mye som 72% av mennesker har i det minste noen antistoffer mot Knagger, i henhold til 2016 studie ledet av Samuel Lai, en pharmaco-ingeniør ved University of North Carolina, Chapel Hill, antagelig som et resultat av eksponering for kosmetikk og legemidler. Ca 7% har et nivå som kan være høye nok til å disponere dem til anafylaktiske reaksjoner, han fant., Andre studier har også funnet antistoffer mot PEG, men på lavere nivåer.

«Noen selskaper har falt PEGylated produkter fra deres rørledningen som et resultat,» sier Lai. Men han peker på at sikkerhet posten av mange PEGylated narkotika har overtalt andre at «bekymringer om anti-PEG-antistoffer er overdrevet.»

Szebeni sier mekanismen bak PEG-conjugated anafylaksi er relativt ukjent fordi det ikke innebærer immunglobulin E (IgE), antistoff type som fører til klassiske allergiske reaksjoner. (Det er grunnen til at han foretrekker å kalle dem «anafylaktoid» reaksjoner., I stedet, PEG utløser to andre klasser av antistoffer, immunglobulin M (IgM) og immunglobulin G (IgG), som er involvert i en gren av kroppen er medfødt immunitet kalt komplement-systemet, som Szebeni har brukt tiår på å studere i en gris modell utviklet han.

I 1999, mens du arbeider på Walter Reed Army Institute of Research, Szebeni beskrevet en ny type narkotika-indusert reaksjon han kalt komplementaktivering-relaterte pseudoallergy (CARPA), en uspesifikke immunforsvar til å nanopartikkel-baserte legemidler, ofte PEGylated, som er feilaktig gjenkjent av immunsystemet som virus.,

Szebeni mener CARPA forklarer alvorlig anafylaktoide reaksjoner noen PEGylated legemidler er noen ganger kjent for å forårsake, inkludert kreft blockbuster Doxil. Et team satt sammen av Bruce Sullenger, en kirurg ved Duke University, opplevd lignende problemer med en eksperimentell antikoagulant inneholder PEGylated RNA. Laget hadde til å stanse en fase III-studie i 2014 etter ca 0,6% av 1600 personer som har mottatt stoffet hadde alvorlige allergiske reaksjoner og en deltaker døde. «Som stoppet rettssaken,» Sullenger sier., Teamet fant at hver deltaker med en anafylaksi hadde høye nivåer av anti-PEG IgG. Men noen med ingen negativ reaksjon hadde høye nivåer, så vel, Sullenger legger til. «Så, det er ikke tilstrekkelig å bare ha disse antistoffene.»

Før vi vet det er virkelig en PEG historien, må vi være svært forsiktig i å snakke om det som en ferdig avtale.

På NIAID møte, flere deltakere understreket at PEGylated nanopartikler kan forårsake problemer gjennom en mekanisme for andre enn CARPA., Bare siste måned, Phillips og forskere ved FDA og andre institusjoner publisert en artikkel som viser pasienter som led en anafylaktisk reaksjon til PEGylated narkotika hadde IgE-antistoffer mot PEG tross alt, tyder de kan være involvert, snarere enn IgG og IgM.

Andre forskere, i mellomtiden, er ikke overbevist om PEG er involvert i det hele tatt. «Det er mye overdrivelse når det gjelder risikoen for Plugger og CARPA, sier Moein Moghimi, en nanomedicine forsker ved Newcastle University som har mistanke om en mer konvensjonell mekanisme som forårsaker reaksjoner., «Du er teknisk levere en adjuvans ved injeksjonsstedet å opphisse det lokale immunforsvaret. Det skjer at noen mennesker får for mye spenning, fordi de har et relativt høyt antall lokale immunceller.»

Andre oppmerksom på mengden av PEG i mRNA-vaksiner er størrelsesordener lavere enn i de fleste PEGylated narkotika. Og mens disse stoffene er ofte gitt intravenøst, de to COVID-19 vaksiner er injiseres i en muskel, noe som fører til en forsinket eksponering og et mye lavere nivå av PEG i blodet, hvor de fleste anti-PEG antistoffer.,

Likevel, selskaper var klar over risikoen. I et aksjemarkedet prospektet innlevert 6. desember 2018, Moderna erkjent muligheten for «reaksjoner til PEG fra noen lipider eller PEG annen måte er forbundet med LNP.»Og i September papir, BioNTech forskere foreslått et alternativ til PEG for terapeutisk mRNA levering, og bemerker: «De PEGylation av nanopartikler kan også ha betydelige ulemper om aktivitet og sikkerhet.,'»

Katalin Karikó, senior vice president i BioNTech som co-oppfant mRNA-teknologi underliggende både vaksiner, sier hun diskuterte med Szebeni om PEG i vaksinen kunne være et problem. (De to kjenner hverandre godt; både er ungarsk og på 1980-tallet, Karikó lært Szebeni hvordan å gjøre liposomes i sin lab.) De var enige om at gitt den lave mengden av lipid og intramuskulær administrasjon, risikoen var ubetydelig.

Karikó understreker at basert på hva vi vet så langt, er risikoen fortsatt lav. «Alle vaksiner er forbundet med risiko., Men fordelen av vaksinen oppveier risikoen, sier hun.

Szebeni enig, men sier han håper det er også sant i det lange løp. Han peker på at både mRNA vaksiner krever to skudd, og han bekymrer anti-PEG-antistoffer utløst av det første skuddet som kan øke risikoen på en allergisk reaksjon til den andre eller til PEGylated narkotika.

Opphold i 30 minutter.

for Å forstå risiko, Phillips sier, det er viktig å avdekke de mekanismer som ligger til grunn for immune reaksjoner og finne ut hvor ofte de er sannsynlig å skje. Den kjente AMERIKANSKE, sakene er nå under studien, men viktige ledetråder kan ha forsvunnet: Anafylaktiske reaksjoner produsere biomarkører som bare forblir i blodet for et par timer. På NIAID møtet, deltakerne diskuterte måter å sikre at blodprøver fra fremtidige saker er tatt umiddelbart og testet for de som markører.

Hvis PEG slår ut for å være den skyldige, spørsmålet er, hva kan gjøres? Screening av millioner av mennesker for anti-PEG-antistoffer før de er vaksinert er ikke mulig., I stedet, CDC retningslinjer anbefaler ikke å gi Pfizer eller Moderna vaksiner til noen med en historie med alvorlig allergisk reaksjon på noen av komponentene i vaksinen. For personer som har hatt en alvorlig reaksjon til en annen vaksine eller injeksjon av medisin, risiko og fordeler ved vaksinasjon bør være nøye veid, CDC sier. Og folk som kan være høy risiko for en anafylaktisk reaksjon skal bo på vaksinasjon i stedet for 30 minutter etter sine skudd, slik at de kan behandles dersom det er nødvendig.

«minst er noe som skjer raskt,» Philips sier., «Så, det er noe som du kan være veldig mye varsles til, forberedt på å gjenkjenne tidlig og være forberedt på å behandle tidlig.”