PMC (Norsk)

I 1960, Peter C. Nowell (Figur (Figure1),1), og deretter en junior ansatt ved University of Pennsylvania School of Medicine, sammen med en graduate student, David Hungerford, beskrevet en uvanlig liten kromosom stede i leukocytter fra pasienter med kronisk myelogen leukemi (CML) (1). Dette abnormitet, utpekt Philadelphia kromosom etter byen der den ble oppdaget (2), ble ikke funnet i vanlig leukocytter, men var til stede i de ondartede cellene i CML-pasienter., Selv om en rekke tidligere studier hadde vist kromosomavvik i menneskelig kreft, Philadelphia-kromosom var den første dokumentasjon av en bona fide genetisk signatur av malignitet, og denne oppdagelsen førte Nowell til å oppfatte hva andre tenker at denne genetiske endringer kan en eller annen måte gir en vekst fordel til unormale celler.

Nowell beskrivelse av Philadelphia kromosom innledet en ny æra i kreftforskning. Som med nesten alle paradigme-skifte eksperimenter, den første rapporten fra Philadelphia-kromosom og dens åpenbare forhold til kreft reist mange flere spørsmål enn den svarte. Blant de viktigste av disse spørsmålene var om Philadelphia-kromosom representert en genetisk endring som var årsak eller konsekvens av CML., Hvis årsakssammenheng, hva var det med den kromosomale avvik som førte til sykdom, og dersom en unormal genet produktet var den skyldige, kan kunnskap om dette genet produktet føre til nye terapeutiske intervensjoner? Viktigere, det var også avgjørende for å lære om genetisk ustabilitet forbundet med KML var generalizable til andre malignitet eller hvis det representerte en unik situasjon for en viktig, men fortsatt relativt uvanlig mennesker kreft.

Den siste 47 årene har sett en eksplosjon av kunnskap som svar til hver av disse og andre spørsmål har blitt søkt., Som cytogenetic teknikker for forbedret, unormal kromosom visualisert ved Hungerford og Nowell var fast bestemt på å være et resultat av en gjensidig translocation mellom den lange arm av kromosom 9 og 22 (3). Senere arbeidet avdekket at denne translocation resulterte i en fusjon protein som ble uttrykt i den ondartede celler (4-8). Dette arbeidet ansporet intens evaluering av andre kreftformer å finne ut om andre cytogenetic endringene kan være knyttet til malignitet, og dermed generalisere dette nye paradigmet., Som lesere av denne serien vil sette pris på, resultatene av disse studiene har hatt vidtrekkende implikasjoner i vår forståelse av den genetiske basis av kreft, som kromosomavvik er nå kjent for å være signaturer av malignitet i flere vev.

Den potensielle betydningen av fusion protein stoppunkt klynge region–v-Abl Abelson murin leukemi viral-onkogenet homolog (BCR-Abl), produsert som genet produkt av t(9;22) translocation, ble det klart parallelt med studier i andre laboratorier identifisert og begynte å karakterisere protein tyrosin kinases., Med oppdagelsen av denne klassen av enzymer, banebrytende eksperimenter viste at de var absolutt critical control points i cellenes vekst og differensiering, og at dysregulation av disse enzymene kan føre til unormal, dvs., ondartet, cellevekst (9-15). Koblingen til CML ble klart, så sekvens homologi og enzymatisk analysene viste at Abl komponent i seg selv var et protein tyrosin kinase (16) og at fusion protein hadde mistet sin riktige forordning (17)., Senere, en rekke viktige studier ved hjelp av dyremodeller har vist at BCR-Abl er oncogenic (18-21) og er årsaken, ikke resultatet av CML.

Med denne beskjed i hånden, var det duket for forsøk på rasjonell drug design. Inntil da, standard behandling for CML var lik behandling for andre ondartede: administrasjon av cytotoksiske midler i håp om at ondartede celler ville bli drept uforholdsmessig og at drapet ville være robust og selektiv nok, slik at det vert til slutt kan montere en effektiv antitumor respons., Dessverre, dette positive resultatet var sjelden tilfelle, og uten spesifikk behandling mot ondartede celler, helbredelsene var sjelden oppnås. Å identifisere genet produktet årsakssammenheng for sykdom, men oppmuntret undersøkere til søk for agenter som ville spesifikt forstyrre funksjonen av BCR-Abl fusion protein. Dette søket til slutt førte til identifisering av imatinib mesylate (Gleevec) som en BCR-Abl-hemmer (22-24), og har dramatisk påvirket livskvaliteten til pasienter som lider av CML (25-27)., Dermed er historien om Philadelphia-kromosom står som en modell for hvordan en klinisk observasjon kan være etterfulgt av strenge grunnforskning ved hjelp av romanen tilnærminger, som fører til nye hypoteser som kan bli oversatt til klinisk praksis.

I September 2006, Avdeling for Patologi og laboratoriemedisin og Abramson Cancer Center ved University of Pennsylvania School of Medicine sponset et symposium til ære Peter Nowell ‘ s bidrag etter 50 år på sitt fakultet., Vi var i stand til å bringe sammen noen av de personer som har gjort banebrytende oppdagelser som er direkte relatert til eller som er inspirert av Nowell arbeid (Figur (Figure1).1). Denne Anmeldelsen serien er en samling av artikler av de som er presentert på symposium.

Den første artikkelen i serien er skrevet av Nowell seg selv (28). I sin Anmeldelse, Nowell presenterer et historisk perspektiv som beskriver hva som var kjent i 1960 om kreft og genetikk og hva de tekniske problemene var at begrenset evne til undersøkere til å forfølge deres arbeid til neste nivå av stringens., Denne Anmeldelsen minner leseren på den fremgang som har blitt gjort i løpet av de siste tiårene for å overvinne tekniske barrierer, som vi er nå i stand til å gjennomføre definitive studier for å undersøke den molekylære grunnlaget for malignitet. Viktigere, Nowell perspektiv understreker hvordan andres arbeid påvirket hans tenkning og hvordan innsatsen til flere etterforskere fra hele verden samlet ført til nye store funn. Denne anmeldelsen setter scenen for de fem andre artikler i serien.,

Tony Hunter av Salk Institute for Biological Studies ble invitert til å delta i den symposium på grunn av hans banebrytende arbeid undersøker biologi protein tyrosin kinases og hvordan dysregulation av disse enzymene kan bidra til malignitet. Som Nowell, Hunter gir en bred historisk perspektiv på hvordan vår forståelse av tyrosin kinases utfoldet seg, med vekt på hvordan studier kan katalysere nye funn på uventede måter (29)., Hunter gir en detaljert kronologi av eksperimenter som er utført etter identifisering av Philadelphia-kromosom som førte til vår forståelse av de molekylære grunnlag for CML og til slutt til utvikling av en effektiv terapi.

Owen Witte fra University of California, Los Angeles, arbeider med David Baltimore, utført noen av de mest kritiske studier viser tyrosin kinase aktivitet av c-Abl, den dysregulation av kinase funksjon når Abl er smeltet sammen til BCR, og transformere evne til fusion protein., I Anmeldelsen sin, Devon Lawson og Witte gi den konseptuelle kobling fra tidlig oppdagelse av Philadelphia kromosom og genetiske endringer som er kjennetegn av kreft til den gjeldende oppfatningen av cancer stamceller (30). Undersøkelse av disse viktige celler, spesielt deres rolle i prostata kreft, har blitt et stort fokus, og de mest aktuelle studier fra felt er merket i Gjennomgangen.

neste artikkel i vår serie er levert av Mark Greene og kolleger (31)., Greene, en kollega av Nowell er ved University of Pennsylvania, ble rekruttert av Nowell til å bli med fakultetet på Penn, for en stor del på grunn av Greene konsernets andel protein tyrosin kinases (i dette tilfellet, medlemmer av EGFR familie) som de forholder seg til kreft (32-34). I Anmeldelsen sin, Greene og kolleger beskriver historien om oppdagelsen av den rollen disse kinases i malignitet, med vekt på det molekylære grunnlaget for hvordan mutant kinases utstilling dysregulated funksjon., Deretter vil de beskrive utviklingen av nye therapeutics rettet mot EGFR familiemedlemmer, som gir et spennende eksempel på hvordan grunnleggende oppdagelse av den molekylære patogenesen av sykdom fører til spesifikke intervensjoner.

Den femte Gjennomgang for vår serie er bidratt av George Calin og Carlo Croce, som for tiden er ved Ohio State University (35). Før han flytte til Columbus, Croce tilbrakt mange år i Philadelphia, og var en aktiv samarbeidspartner med Nowell på en rekke spennende prosjekter., Den Nowell/Croce samarbeid ført til flere viktige oppdagelser undersøke andre kromosomavvik endringer i malignitet, spesielt den slutning at proto-onkogenet Myc var transcriptionally aktivert på grunn av en translocation forbundet med Burkitt lymfom (36-38). I Anmeldelsen sin, Croce og Calin beskrive mye mer de siste arbeid, å undersøke muligheten for at genene som koder microRNAs kan fungere som kreft mottakelighet loci.

Det endelige Vurdering i serien bringer grunnleggende oppdagelser rundt Philadelphia kromosom tilbake til sengen (39)., Denne Anmeldelsen, har bidratt med Brian Druker og Daniel Sherbenou fra Oregon Health Sciences University, understreker utvikling av imatinib. Druker, som har bidratt mer enn noen andre etterforsker for å bringe denne agenten fra laboratoriet til pasienten, beskriver kronologi av bruken. Selv om dette stoffet har revolusjonert CML terapi (så vel som behandling av andre ondartede), finne nye behandlinger for CML tilbakefall på grunn av utvikling av resistens er den neste utfordringen., Druker og Sherbenou beskrive strategier som blir tatt som neste generasjon av hemmere blir vurdert.

enkeltpersoner som deltok på symposiet ved University of Pennsylvania i September i fjor ble behandlet på en spesiell dag, som brakte sammen forfatterne av disse anmeldelsene sammen med Janet Rowley fra University of Chicago , og hver av dem holdt en engasjerende seminar. Vi håper at artiklene er samlet i denne gjennomgangen serien vil gjøre det mulig for leserne av JCI til å fange noen av spenning på den dagen.