Portal Hypertensjon og Cirrhose: mot stadig nye Konsepter for å Bedre Behandlingsformer - Bosch - 2020 - Kliniske leversykdom

Portal hypertensjon, definert som en økning i trykkgradient mellom portalen venøse systemet og nedsatt vener, er en viktig konsekvens av progresjon av kronisk leversykdom, fordi det gir opphav til de fleste av de komplikasjoner som fører til død eller til notering for leveren transplantasjon hos pasienter med cirrhose., Prognosen av disse pasientene har økt dramatisk i de siste tre tiårene, som illustrert med den observasjon at kortsiktige dødelighet etter variceal blødning har sunket fra 50% i 1980s1 verdiene ~10% i aktuelle serien,2, 3, noe som fører til forslaget om at en dødelighet som er større enn 20% bør vurderes overdreven i dag.2, 3

Dette markert bedring i prognosen reflekterer fremskritt i ledelse, det ville ikke vært mulig uten en bedre forståelse av patogenesen av portal hypertensjon., Som med mange konsepter i medisin, fremskritt i vår kunnskap om det underliggende grunnleggende mekanismer forklare hvorfor vårt syn på patogenesen av portal hypertensjon har utviklet seg over tid (Fig. 1).

Figur 1

Hvordan endringer i pathophysiological begrepene føre til nye behandlingsformer.,

Det tradisjonelle synet i begynnelsen av det 20. århundre var at den harde cirrhotiske leveren «blokker» portal blodstrømmen, noe som fører til «congestion» av portal-systemet,4 som var basert på den banebrytende nedsatt perfusjon eksperimenter på Mayo-Klinikken ved fremtiden legendarisk plastisk kirurg Archibald McIndoe.5 resultatene av McIndoe er studier tilbakevist fin de siècle hypotesen om Guido Banti at økt portal tilsig kom fra en syk milt, som skrumplever var et sekundært fenomen., «Portal lunger» medførte økt press med treg og redusert flyt. Følgelig, terapi var basert på å skape kirurgisk shunter som kan omgå cirrhotiske leveren, eller på lokale terapi rettet mot mekanisk arrestere variceal blødning ved hjelp av en ballong tamponade eller på å utrydde varicer ved hjelp av endoskopisk injeksjon sclerotherapy; ascites ble avløst av parasentese (Fig. 1A). Dette var situasjonen i 1981 på tidspunktet for publisering av landmark papir av Graham og Smith,1 som rapporterte en 50% dødelighet i variceal blødning.,

Dette konseptet ble utfordret hovedsakelig gjennom en rekke kliniske og translasjonsforskning studier av Roberto Groszmann og colleagues6, 7 indikerer at heller enn å være «overbelastet,» portal sirkulasjon var faktisk «hyperdynamic» i avansert cirrhose, et konsept som innebar at det er en økt blodtilførsel og forkortet transitt tid i portalen sirkulasjon forårsaket av splanchnic vasodilatasjon., Mange påfølgende studier analysert de molekylære mekanismene som er involvert i denne hyperdynamic splanchnic sirkulasjon og konstaterte sin rolle i å bestemme en økt cardiac index og redusert perifer motstand fører til «effektiv hypovolemia» (eller redusert sentrale blod volum) som i sin tur spiller en sentral rolle i skjerpende natrium oppbevaring og forårsaker nedsatt nyrefunksjon hos pasienter med ascites.

Fig.,2 illustrerer et viktig øyeblikk i historien til moderne portal hypertensjon, når konseptet av hyperdynamic portal sirkulasjon reist av den eksperimentelle studier av Groszmann6, 7 inspirert Didier Lebrec til å foreslå fortsatte administrasjon av propranolol for langvarig medikamentell behandling av portal hypertensjon,8 som var enda et landemerke oppdagelsen av moderne hepatology der jeg kunne bidra med fra begynnelsen., Det faktum at propranolol er fortsatt bærebjelken i behandling av portal hypertensjon, mer enn 35 år etter lanseringen,9, 10 illustrerer betydningen, relevans og prescience av Lebrec bidrag. Den samme begrunnelsen brukes til innføring av intravenøs vasoactive legemidler (vasopressin, somatostatin, og sin langtidsvirkende derivater terlipressin og oktreotid)11, 12 i behandling av akutt variceal blødning (Fig. 1B)., Disse behandlingene ble så kombinert med mer avanserte endoskopiske behandlingsformer som endoskopisk band ligation,13 forsiktig bruk av blodoverføring,14 og forebyggende bredt spekter antibiotika som sammen er ansvarlig for å redusere dødelighet fra akutt variceal blødning til gjeldende verdier.9

Figur 2

Fra eksperimentelle funnene til kliniske formål: en inspirerende wild water møte, Colorado River, juli 1981., til portal hypertensjon i skrumplever er ikke en faste, irreversible konsekvens av de strukturelle skader forårsaket av fibromyalgi, nodulær regenerering, vaskulær ombygging, og parenkymatøs kollaps etter venøs obstruksjon, men at det kan justeres over tid, for eksempel ved vellykket etiologiske behandling eller intensiv livsstil intervensjon, og at denne strukturelle element er ledsaget av en dynamisk komponent på grunn av økt hepatisk vaskulær tone, hovedsakelig bestemmes av endotelial dysfunksjon og redusert nitrogenoksid tilgjengelighet i sammenheng med økt vasokonstriktor stimuli (Fig., 1C). Dette har ført til en intens forskning på de underliggende mekanismene og for potensielt terapeutiske mål. Selv nå, dette har resultert i innføring av simvastatin for portal hypertension16 avledet, på den ene siden, fra dens evne til å forbedre endotelial dysfunksjon og downregulate fibrogenesis,17-19, og på den andre fra sin leveren‐beskyttende effekt mot skader forårsaket av endotoxemia, hypovolemic sjokk, og akutt‐på‐kronisk leversvikt.20, 21 Mange andre legemidler som er undersøkt, som kan forventes å resultere i ytterligere forbedringer i prognosen av kroniske leversykdommer., Fordelene av tradisjonelle ikke-selektive beta‐blokkere (NSBBs), for eksempel propranolol eller nadolol har blitt forbedret ved bruk av carvedilol, en ny generasjon NSBB som har en iboende vasodilaterende effect22 på grunn av anti‐alfa‐adrenerge aktivitet og ved å fremkalle frigjøring av nitrogenoksid. Disse aktivitetene gi carvedilol en større portal press–senkende effekt enn propranolol, selv ved anbefalt lave doser av 6.25 til 12,5 mg/dag.,23 Carvedilol er bedre tolerert enn propranolol, sannsynligvis fordi på anbefalte doser, fører det til mindre beta‐blokade enn vanlige doser av propranolol og dermed gir bedre trening toleranse. Carvedilol er i økende grad demonstrere sin sikkerhet i avansert skrumplever og blir NSBB av valget.,

Denne korte gjennomgangen ville ikke være komplett uten å anerkjenne andre teknologiske fremskritt som kan påvirke prognosen, alt fra bedre metoder for ikke-invasiv evaluering til nye behandlingsformer, best eksemplifisert ved innføring av transjugular intrahepatisk portosystemic shunter (TIPSs) ved hjelp av polytetrafluorethylene‐dekkede stenter,24, som har obviated nesten utelukkende bruk av kirurgisk shunter. Også, tidlig bruk av TIPSs i høy‐risiko pasienter som ytterligere reduserer dødelighet fra variceal blødning til mindre enn 20% i 1 år, selv hos pasienter med Barn‐Turcotte‐Pugh klasse C.,25 TIPSs har også vist seg å være det beste alternativ behandling for pasienter med refraktær eller som er vanskelige å behandle ascites.26 Andre viktige teknologiske nyvinninger inkluderer bruk av dedikert dekket esophageal stenter som et tryggere alternativ til å ballong tamponade27 og bruk av ballong‐okkludert retrograd transvenous utslettelse (BRTO) og variantene for behandling av mage varicer hos pasienter som ikke er kandidater for TIPS.,

til Slutt, en patogenesen‐basert tilnærming til behandling av portal hypertensjon basert på effektivt å redusere den økte trykket portalen har fordelen av å forebygge ikke bare variceal blødning og rebleeding, men også andre komplikasjoner av portal hypertensjon. Dette er av stor relevans i tidlige stadier av skrumplever, for eksempel kompensert cirrhose med portal hypertensjon, men uten varicer som krever behandling., I denne fasen, resultatene av nyere studier har vist at fortsatt behandling med propranolol eller carvedilol betydelig minske forekomsten av decompensation28 hovedsakelig gjennom en markert reduksjon av risiko for utvikling av ascites, som ikke forebyggende behandling tidligere var tilgjengelig og som er en mye hyppigere decompensating event enn variceal blødning.,

Ser på fremtiden er farlig, eller som den humoristiske aforisme går (knyttet til danske nobelprisvinner Niels Bohr, men sannsynligvis en gammel dansk ordtak), «Det er vanskeligt på spa, især naar det gælder Fremtiden» (Det er vanskelig å spå, særlig om fremtiden.), men i dette feltet himmelen er ikke dekket av storm skyer; tvert imot, det ser ut som en klar sommerkveld med en myriade av funklende stjerner belyse drømmer for unge forskere som er å akseptere utfordringen ved å fortsette å forbedre prognosen for pasienter med cirrhose.

Legg igjen en kommentar Avbryt svar