alcoholconsumptie als risicofactor voor auto-immuunziekten van de schildklier: een prospectieve studie

Abstract

Achtergrond: alcoholconsumptie is geïdentificeerd als een beschermende factor voor sommige auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. Doelstelling: we veronderstelden dat alcoholconsumptie het risico op het ontwikkelen van auto-immune schildklierziekte (aitd) zou verminderen., Studieopzet: twee geneste case-control studies in de prospectieve Amsterdamse aitd cohort. De Follow-up bedroeg 5 jaar, met jaarlijkse evaluaties. In studie A hebben we alcoholgebruik vergeleken tussen gevallen (proefpersonen die tijdens de follow-up euthyreoïd bleven maar schildklierperoxidase-antilichamen (TPO-Ab) ontwikkelden, het zogenaamde event) en controles (proefpersonen die euthyreoïd en TPO-Ab-negatief bleven). In studie B hebben we alcoholgebruik vergeleken tussen gevallen (proefpersonen die tijdens de follow-up een openlijke hypothyreoïdie ontwikkelden, event genoemd) en controles (proefpersonen die geen openlijke hypothyreoïdie ontwikkelden)., Voor elk geval werden 2 controles geselecteerd, afgestemd op leeftijd, duur van de follow-up en rookgedrag bij aanvang en op het moment van de gebeurtenis. Resultaten: in studie A verschilde het alcoholgebruik op geen enkel moment tussen gevallen en controles. In studie B was het aantal proefpersonen dat >10 eenheden alcohol per week consumeerde niet verschillend tussen gevallen en controles bij aanvang van de studie (8,3 vs. 14,5%, NS), maar lager 1 jaar ervoor (5,3 vs. 19,7%, p = 0,041) en op het moment van de gebeurtenis (6,7 vs. 23,7%, p = 0,044); 0.54 (0.14–2.06), 0.23 (0.05–1.,04) en 0,23 (0,05-1,06). Conclusie: alcoholgebruik is niet geassocieerd met de novo ontwikkeling van TPO-Ab, maar is lager bij proefpersonen die openlijk hypothyreoïdie ontwikkelden. De gegevens suggereren dat alcoholgebruik kan beschermen tegen openlijke auto-immune hypothyreoïdie.

© 2012 European Thyroid Association gepubliceerd door S. Karger AG, Bazel

Introduction

Auto-Immuunthyroid disease (Aitd) is een multifactoriële aandoening en er wordt aangenomen dat genetische factoren en omgevingsfactoren een rol spelen in de pathogenese ervan., Twin studies suggereren dat genetische factoren verantwoordelijk zijn voor ongeveer 70% van het risico om AITD te krijgen . De resterende 30% is waarschijnlijk te wijten aan omgevingsfactoren die auto-immuunreacties kunnen veroorzaken. Jodiuminname, stress, roken, drugs (b.v. oestrogenen), zwangerschap en infecties zijn allemaal onderzocht als vermeende determinanten van AITD.

recente studies suggereren een beschermend effect van alcohol op de ontwikkeling van reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus . Beschikbare literatuurgegevens ondersteunen inderdaad de mogelijkheid dat alcohol een modulator van het immuunsysteem is .,

in deze studie werd verondersteld dat alcoholgebruik het risico op het ontwikkelen van AITD zou verminderen. We onderzochten het effect van alcohol op zowel vroege als late stadia van AITD. Het optreden van schildklierperoxidase-antilichamen (TPO-Ab) in serum vertegenwoordigt een vroeg stadium van AITD, en het optreden van openlijke hypothyreoïdie kan het late eindstadium van AITD vertegenwoordigen . Zo hebben we twee geneste case-control studies uitgevoerd in de toekomstige Amsterdamse aitd cohort. In onderzoek A hebben we de alcoholconsumptie vergeleken bij euthyroïde patiënten die wel of geen TPO-Ab ontwikkelden., In studie B hebben we alcoholgebruik vergeleken bij personen die wel of niet evolueerden naar openlijke hypothyreoïdie.

proefpersonen en methoden

deelnemers

deze studie werd uitgevoerd onder de 803 proefpersonen uit het Amsterdamse aitd-cohort. Het cohort is eerder in detail beschreven . Kortom, het cohort bestond uit vrouwen tussen de 18 en 65 jaar in zelfverklaarde goede gezondheid zonder een voorgeschiedenis van schildklierziekte, die ten minste één eerste-of tweedegraads familielid met gedocumenteerde auto – immune hyper-of hypothyreoïdie hadden., Proefpersonen werden gevolgd gedurende 5 jaar, of korter als openlijke hyper – of hypothyreoïdie had plaatsgevonden (gedefinieerd als TSH <0.4 mU/l in combinatie met fT4 >20.1 pmol/l, of TSH >5.7 mU/l in combinatie met fT4 <9.3 pmol/l, respectievelijk). De resultaten van schildklierfunctietests bij aanvang van de studie onthulden openlijke hypothyreoïdie bij 10 proefpersonen en openlijke hyperthyreoïdie bij 3 proefpersonen, zodat 790 proefpersonen in deze studie konden worden opgenomen.,

bij elk jaarlijks bezoek werden bloedmonsters verzameld om TSH, fT4, TPO-Ab, thyroglobuline-antilichamen (Tg-Ab) en TSH-bindende remmende immunoglobulinen (TBII) te meten, en de proefpersonen werd gevraagd vragenlijsten in te vullen over alcoholgebruik (aantal alcoholische dranken per week) en rookgewoonten (momenteel roken gedefinieerd als roken nu of gestopt met roken in het afgelopen jaar). Alle proefpersonen gaven schriftelijke toestemming en de Commissie medische ethiek van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam keurde de studie goed.

we hebben twee geneste case-control studies uitgevoerd (A en B).,

studie a: alcoholconsumptie en de novo ontwikkeling van TPO-Ab

om het verband tussen alcoholconsumptie en het de novo voorkomen van TPO-Ab te evalueren, selecteerden we deelnemers uit de eerste cohort van de 790 euthyreoïdepatiënten, met uitzondering van vrouwen die schildklierantilichamen hadden bij baseline (d.w.z. serumconcentraties van ofwel TPO-Ab ≥100 kU/l, Tg-Ab ≥100 kU/L of TBII ≥12 E/L), die subklinische hyper – of hypothyreoïdie bij baseline, en degenen die geen follow-up hadden., Bijgevolg werden 521 euthyreoïd-deelnemers zonder enige serologische tekenen van AITD bij baseline geïncludeerd. Een proefpersoon werd als geval gerekruteerd toen zij euthyroid was gebleven, maar tijdens de follow-up TPO-Ab had ontwikkeld. Het eindpunt van een case was het moment waarop ze voor het eerst positief was geworden voor TPO-Ab zonder abnormale TSH (event) te ontwikkelen. Dit gebeurde bij 81 proefpersonen.,

patiënten uit het Amsterdamse aitd-cohort kwamen in aanmerking om als controlegroep te fungeren als zij euthyreide en seronegatief bleven voor TPO-Ab tot het moment waarop het geval waarop zij werden vergeleken haar eindpunt had gekregen.

studie B: alcoholconsumptie en ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie

om de relatie tussen alcoholconsumptie en de ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie te evalueren, hebben we als volgt een geneste case-control studie in de beginnende cohort ontworpen. Een proefpersoon werd als geval gerekruteerd toen zij tijdens de follow-up (event genoemd) openlijke hypothyreoïdie had ontwikkeld., Het eindpunt voor een geval was het moment waarop ze openlijke hypothyreoïdie had ontwikkeld. Proefpersonen kwalificeerden als controlegroep als ze niet waren gevorderd tot uitgesproken hypo – of hyperthyreoïdie tot het moment waarop het geval waarop ze werden vergeleken haar eindpunt had gekregen.

in beide onderzoeken A en B werden voor elk geval 2 controles geselecteerd. Een proefpersoon kon slechts eenmaal worden bemonsterd als controlegroep. De controles voor beide onderzoeken kwamen overeen voor leeftijd, duur van de follow-up en rookstatus bij aanvang en op het moment van het voorval., Alcoholgebruik bij aanvang, 1 jaar voor het optreden van de gebeurtenis en op het moment van de gebeurtenis werd vergeleken tussen gevallen en controles.

laboratoriummetingen

serum TSH en fT4 werden gemeten met behulp van tijd-opgelost fluoroimmunoassay (Delphia, Turku, Finland). Referentiewaarden zijn voor TSH 0,4-5,7 mU/l en voor fT4 9,3-20,1 pmol / l.schildklierperoxidase (TPO)-antilichamen en thyroglobuline (Tg)-antilichamen werden gemeten met chemiluminescentie-immunoassays (respectievelijk LumiTest anti-TPO en LumiTest anti-Tg; Brahms GmbH, Berlijn, Duitsland)., Verbeterde versies van beide assays kwamen beschikbaar tijdens de follow-up: de detectielimieten van deze nieuwe assays waren voor TPO-Ab 30 kU/l en voor TG-Ab 20 kU/l. TPO-Ab concentraties verkregen met de oude assay werden vermenigvuldigd met een factor 0,72 om vergelijkende waarden in de nieuwe assay te verkrijgen. TPO-Ab en Tg-Ab concentraties werden als positief beschouwd bij waarden ≥100 kU/l. TSH receptor antilichamen werden bepaald als tbii met behulp van de TRAK assay (Brahms GmbH), detectielimieten in de eerste en tweede generatie TRAK assays waren respectievelijk 5 en 1 IU/l, en waarden >12 en 1.,5 E / l werd als positief beschouwd.

statistische analyse

normaal verspreide gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde ± SD en groepsverschillen werden geanalyseerd door de T-test van de Student. Gegevens die normaal niet worden gedistribueerd, worden uitgedrukt als mediaan en 25e en 75e percentiel en werden geanalyseerd door Mann-Whitney U-test. Categorische gegevens worden uitgedrukt in percentages. De significantie van de verschillen tussen de groepen werd geanalyseerd met de χ2-test of met de exacte test van Fisher in het geval van kleine aantallen. De statistische significantie werd vastgesteld op 5%.,

resultaten

onderzoek a: alcoholgebruik en de novo ontwikkeling van TPO-Ab

tijdens de 5-jarige follow-upperiode hadden 81 van de 521 proefpersonen (15,5%) TPO-Ab ontwikkeld onder handhaving van een normale TSH, en zij werden beschouwd als gevallen. Er konden 162 overeenkomende controles worden geselecteerd. De gevallen en controles verschilden niet in leeftijd (bij baseline respectievelijk 36 ± 12 en 36 ± 12 jaar) of in duur van de follow-up (respectievelijk 2,8 ± 1,3 en 2,8 ± 1,3 jaar). Hetzelfde geldt voor het percentage huidige rokers., De schildklierfunctie veranderde niet tijdens de follow-up, noch in gevallen noch in controles. Ten tijde van de seroconversie had de TPO-Ab-concentratie een mediane waarde van 140 kU/l (interkwartielbereik 110-160 kU/l) (tabel 1).,

studie B: alcoholgebruik en ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie

tijdens de 5-jarige follow-upperiode traden 38 gevallen van openlijke auto-immune hypothyreoïdie op, zoals elders gerapporteerd ., Er konden 76 overeenkomende controles worden geselecteerd bij wie geen sprake was van een uitgesproken hypo – of hyperthyreoïdie. De gevallen en controles verschilden niet met betrekking tot de gemiddelde leeftijd (bij baseline respectievelijk 38 ± 12 en 38 ± 12 jaar), de gemiddelde follow-up (respectievelijk 3,2 ± 1,3 en 3,2 ± 1,2 jaar) en het aandeel van het huidige roken bij baseline, 1 jaar vóór de gebeurtenis en op het moment van de gebeurtenis. De gevallen hadden reeds hogere serum TSH-en lagere serum fT4-concentraties dan de controles bij baseline (tabel 1).

Discussie

het doel van De onderhavige case-control studies genest in de observationele Amsterdam AITD cohort studie was om te evalueren in een prospectieve wijze de betrokkenheid van alcohol in zowel de vroege stadia (wanneer de schildklier antilichamen ontwikkelen, maar de werking van de schildklier is nog steeds normaal) en late stadia (als openlijke schildklier dysfunctie komt) van de natuurlijke loop van AITD. We vinden dat alcoholgebruik niet geassocieerd is met het de novo voorkomen van TPO-Ab., We merkten echter op dat alcoholgebruik het risico op de ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie vermindert bij personen die gevoelig zijn voor het ontwikkelen van AITD. Bij aanvang van de studie verschilde de alcoholconsumptie niet tussen degenen die later openlijke hypothyreoïdie ontwikkelden en degenen die dat niet deden; het effect van alcoholconsumptie werd duidelijk tijdens de follow-up, hoewel de odds ratio bij baseline al 0,54 was.

deze studie is de eerste die de relatie tussen alcoholconsumptie en schildklier auto-immuniteit op een prospectieve manier evalueert., De prospectieve aard garandeert solide bewijs. De gevallen en controles werden afgestemd op leeftijd, duur van de follow-up en rookgedrag naarmate de hogere leeftijd en langere Blootstellingstijd toenemen, terwijl roken de kans op het ontwikkelen van auto-immune hypothyreoïdie en schildklierantilichamen vermindert . De perfecte matching procedure tussen cases en controles effectief uit te sluiten van de potentiële vooroordelen en verbeteren de geldigheid van onze resultaten., Een zwakte van onze studie is het beperkte aantal proefpersonen die van euthyreoïdie naar openlijke hypothyreoïdie (n = 38), maar zelfs met deze kleine steekproefgrootte vinden we bewijs dat alcoholconsumptie een omgekeerde associatie vertoont met openlijke auto-immune hypothyreoïdie. Nochtans, kan de beperkte steekproefgrootte hebben uitgesloten om een dosis-responsverhouding in onze studie te vinden., We zagen geen verschillen tussen gevallen en controles toen we alcoholconsumptie in drie groepen categoriseerden: niet-drinkers, laag verbruik (>0 maar ≤10 eenheden/week) en hoog verbruik (>10 eenheden/week).

de externe validiteit van dit onderzoek is beperkt omdat we alleen vrouwen bestudeerden die een familiegeschiedenis van AITD hadden. Onze bevindingen liggen in een overeenkomst met een recente case-control studie uit Denemarken waarin ook bewijs werd verkregen dat alcoholgebruik beschermend is voor de ontwikkeling van auto-immune hypothyreoïdie., De gevallen waren 140 patiënten met incidentele auto-immune openlijke hypothyreoïdie, geïdentificeerd in een Deense populatie-gebaseerde studie en ze werden vergeleken voor leeftijd en geslacht met 560 controlepersonen uit dezelfde populatie die een normale schildklierfunctie hadden en geen voorgeschiedenis van schildklierziekte. De odds ratio voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie voor alcoholconsumenten van 1-10 eenheden/week was 0,58 (95% BI 0,35–0,96) en voor alcoholconsumenten van >11 eenheden/week was 0,40 (95% BI 0,21–0,78) terwijl niet-drinkers (geheelonthouders) als referentiegroep werden gebruikt., De waargenomen odds ratio ‘ s veranderden niet na multivariate aanpassing voor rookgewoonten en familiegeschiedenis van hypothyreoïdie (respectievelijk 0,59 (95% BI 0,35–0,99) en 0,41 (95% BI 0,21–0,79)). Onze gegevens over een beschermend effect van alcohol op auto-immune hypothyreoïdie doen denken aan het beschermende effect van alcohol op de ontwikkeling van systemische lupus erythematosus zoals gevonden in een meta-analyse . Alcohol beschermt ook tegen reumatoïde artritis: niet-drinkers hebben een odds ratio van 4.,17 vergeleken met proefpersonen die alcohol gebruikten >10 dagen / maand, en in een andere studie is de odds ratio 0,5-0,6 voor proefpersonen in het kwartiel met het hoogste alcoholgebruik in vergelijking met het laagste kwartiel .

het mechanisme achter het effect van alcohol op de auto-immuniteit van de schildklier is niet duidelijk. Hoewel experimentele en klinische gegevens suggereren dat alcohol een potentiële modulator van het immuunsysteem is, suggereren onze bevindingen geen verband tussen alcohol en de immuunrespons in vroege stadia van schildklier auto-immuniteit., Men kan dus de vraag stellen of onze bevindingen met betrekking tot de ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie te wijten zijn aan een direct effect van alcohol op de schildklier. Studies in het verleden hebben gemeld verminderde serum schildklierhormonen, normale TSH en een afgestompte TSH respons op TRH onder alcohol-afhankelijke patiënten . Een direct en onomkeerbaar toxisch effect van alcohol op de schildklier is voorgesteld als verklaring voor de vermindering van de schildklierhormonen in serum., Een direct toxisch effect kan ook verklaren dat alcohol beschermt tegen de ontwikkeling van struma, zoals blijkt uit een significante afname van schildkliervolume waargenomen bij alcoholafhankelijke patiënten . Echter, in onze studie, alcoholconsumptie beschermd tegen schildklierhormoondeficiëntie, waardoor een direct toxisch effect van alcohol op de schildklier in onze studie zeer onwaarschijnlijk.

onlangs hebben wij en anderen gemeld dat roken een beschermend effect heeft op de ontwikkeling van schildklierantilichamen en ook op de ontwikkeling van Hashimoto ‘ s hypothyreoïdie., De mechanismen achter het beschermende effect van roken op AITD zijn ook tot nu toe niet goed begrepen. Omdat zowel het roken als alcohol schijnen te beschermen tegen auto-immune hypothyreoïdie, kan het worden verondersteld dat het roken en alcohol via dezelfde immune wegen handelen; nochtans, schijnt dit minder waarschijnlijk te zijn als men zich realiseert dat de associatie tussen alcoholconsumptie en openlijke hypothyreoïdie in onze studie onafhankelijk van het roken was. Een alternatieve hypothese kan gebaseerd zijn op genetica., Twee studies en studies op geselecteerde stammen van proefdieren wijzen op een sterke genetische invloed op de aansprakelijkheid voor zowel alcohol-als nicotineafhankelijkheid. Vanuit dat perspectief kan worden verondersteld dat genetische factoren die predisponeren voor verslavingsgedrag ook betrokken zijn bij de pathogenese van schildklier auto-immuniteit.concluderend kan alcoholgebruik van >10 eenheden/week beschermen tegen de ontwikkeling van openlijke hypothyreoïdie, onafhankelijk van roken. Het mechanisme achter dit verschijnsel moet nog worden opgehelderd.,