introductie
Streptococcus pyogenes of streptococcus betahemolítico groep (USG) is de meest voorkomende oorzaak van acute faryngitis (FA) bacterieel, veroorzaakt tussen 15 en 30% van de gevallen van faryngitis bij kinderen1, en de rest van de etiologie van virale., In vergelijking met andere oorzaken van faryngoamigdalitis, zijn de diagnose en behandeling van AF door SGA essentieel om de verdere ontwikkeling van reumatische koorts en andere suppuratieve complicaties zoals periamygdalinabcessen, retrofaryngeale abcessen, cervicale adenitis, sinusitis, otitis media en mastoïditis te vermijden2.
reumatische koorts blijft de belangrijkste niet-verzadigde complicatie van AF door SGA., Onlangs heeft de Wereldgezondheidsorganisatie geschat dat er wereldwijd ongeveer een half miljoen gevallen van reumatische koorts per jaar zijn, waarbij de ontwikkelingslanden het meest worden getroffen. 3
bij het selecteren van de behandeling van AF door SGA dient de arts rekening te houden met verschillende factoren, waaronder de klinische en bacteriologische werkzaamheid, het gemak waarmee het aanbevolen regime kan worden gevolgd (frequentie van dagelijkse toediening, duur van de behandeling en smaak), de kosten, het activiteitenspectrum van het geselecteerde middel en mogelijke bijwerkingen., Geen enkele behandeling elimineert SGA uit de keelholte bij 100% van de patiënten, ondanks het feit dat er in vitro geen resistentie tegen bètalactammiddelen (penicillinen en cefalosporinen) is aangetoond.
de voorkeursbehandeling voor ASD die wordt aanbevolen door de American Academy of Pediatrics is penicilline V oral4. Ondanks deze aanbeveling wordt de smaak van dit antibioticum in oplossing niet goed verdragen. Een geaccepteerd en vaak gebruikt alternatief is amoxicilline, meestal gebruikt voor de betere acceptatie van de orale suspensie van dit antibioticum.,
studies voor de behandeling van AF met amoxicilline amoxicilline in de afgelopen jaren zijn toegenomen en hebben een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond als penicilline. Er zijn zelfs studies, met enkele methodologische beperkingen, die een grotere klinische en microbiologische effectiviteit ten gunste van amoxicilline5-7 aantonen. In één van hen, betere therapeutische naleving van amoxicilline werd gevonden in vergelijking met penicilline V7.
de gebruikelijke dosering met amoxicilline is 25-40 mg/kg en verdeeld om de 8-12 uur gedurende 10 dagen8., De mate van naleving van deze richtlijn, hoewel onbekend, wordt mogelijk niet getrouw gevolgd omdat de symptomen verdwijnen in de eerste paar dagen. Een eenvoudige manier om de therapeutische naleving van deze richtlijn te verbeteren zou zijn door amoxicilline eenmaal per dag toe te dienen.
in 2009 vermeldt het Red Book van de American Academy of Pediatrics het bestaan van voorbereidende studies die erop wijzen dat amoxicilline, toegediend 1 keer per dag gedurende 10 dagen, even effectief is als penicilline V (3 keer per dag gedurende 10 dagen)4., In 2010, nam de American Heart Association voor het eerst in zijn richtlijnen het beleid van amoxicilline 1 keer per dag voor de behandeling van AF door SGA op, ondanks geen systematische beoordelingen (RS) gepubliceerd, tot nu toe, op de doeltreffendheid van deze posologie9.,
doelstellingen
het hoofddoel van deze studie is om te bepalen of amoxicilline, in de FA door EMS, eenmaal daags toegediend, een werkzaamheid heeft van niet minder dan andere doseringen van hetzelfde antibioticum (om de 8-12u) of niet minder dan penicilline V om de 8-12u toegediend voor de microbiologische eradicatie 14-21 dagen na de behandeling. De incidentie van bijwerkingen en klinische recidieven werd geëvalueerd als secundaire doelstellingen.,
materialen en methoden
de criteria voor het beoordelen van de studies waren als volgt:
- –
soorten studies: gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies waarin amoxicilline eenmaal daags werd vergeleken met hetzelfde antibioticum dat om de 8-12 uur werd toegediend of met penicilline V dat om de 8-12 uur werd toegediend. de kenmerken ervan worden beschreven in Tabel 1.
Tabel 1.,Aantal doses/dagTotaal, mg/dag Aantal onderwerpen per filiaal Patiënten met de behandeling mislukken 14-21 dagen treatment Failure (%) percentage Verschil van falen van de behandeling Shvartzmann et al10, Israël 1 > 3 AmoxicilinaPenicilina V 13 of 4 50 mg/kg/día250 mg/dosis (750-1.,000 mg/Dag) 7582 05 0% 6% -0,06 Feder et al11, EstadosUnidos 3 3-18 AmoxicilinaPenicilina V 13 750 mg/mg dosis dia250 (750 mg/Dag) 7973 48 5% 11% 0,6 Clegg et al12, EstadosUnidos 3 3-18 Amoxicilina 1 40 kg: 1.,000 mg/día 294 59 20% 0,45 Amoxicilina 2 40 kg: 500 mg/dosis (1.000 mg/día) 296 46 15% Lennon et al13, NuevaZelanda 3 5-12 AmoxicilinaPenicilina V 12 30 kg: 1.500 mg/día 20 kg: 500 mg/dosis (1.,000 mg/dag) 155162 2019 12% 11% 0,65 - –
typen deelnemers: kinderen jonger dan 15 jaar met een diagnose van af door SGA aangetoond door positieve orofaryngeale kweek.
- –
soort outcome measures: main measure: aantal en percentage deelnemers met een positieve faryngeale kweek (voor hetzelfde type Streptococcus en/of een ander type) op 14-21 dagen na aanvang van de interventie., Secundaire maatstaven: aantal en percentage van recidief (patiënten met een positieve kweek van hetzelfde serotype na een eerder negatief uitstrijkje van de keel) tot 14-21 dagen; aantal en percentage deelnemers met persistentie of recidief van klinische afwezigheid van het verdwijnen van de tekenen en symptomen van FA door EMS of terugkeer van deze aan het einde van de behandeling) tijdens de behandelingsperiode en 14-21 dagen erna, en het aantal en percentage deelnemers die bijwerkingen vertoonden tijdens de periode van toediening van het actieve geneesmiddel of placebo.,
zoekstrategie voor de identificatie van studies
het zoeken werd uitgevoerd zonder taal-of tijdsbeperking., Tot oktober 2010 werden gescreend op alle artikelen die kunnen worden gerecycled door middel van de volgende bronnen: metabuscadores: TRIP-Database; databases: Centrale, EMBASE en Medline via de interface PubMed, Google Scholar; betalingskenmerken: faryngitis, Streptococcus pyogenes, tonsillitis, amoxicilline penicilline V, therapie, anti-infectieuze middelen, gerandomiseerde, gecontroleerde trials als onderwerp, gerandomiseerde, gecontroleerde studie, kind, peuter, kind en adolescent.,
van de artikelen die uiteindelijk werden teruggevonden, werd hun bibliografie herzien om aanvullende studies van belang te verkrijgen.
beoordelingsmethoden selectie van studies
twee auteurs (JCB en ELS) hebben de referenties van de herwonnen studies onderzocht door de titel en de samenvatting ervan te onderzoeken. Uit de studies die van belang werden geacht, werd het volledige artikel verkregen. In geval van discrepanties werd een consensus bereikt.
figuur 1 beschrijft het proces van selectie van studies. 4 gerandomiseerde klinische onderzoeken voldeden aan de selectiecriteria. 10-13,
figuur 1.stroomdiagram van het itemselectieproces .
(0,1 MB).gegevensextractie en methodologische kwaliteitsbeoordeling
nadat de studies waren geselecteerd, hebben twee onderzoekers (EFG en RCM) de gegevens onafhankelijk geëxtraheerd. In geval van discrepanties werd een consensus bereikt en, als de discrepantie bleef bestaan, was een derde onderzoeker (JCB of ELS) verantwoordelijk voor het nemen van de uiteindelijke beslissing.,1-6 dagen, 14-21 dagen, 24-36 dagen en 38-45 dagen na aanvang van de interventie), aantal en percentage deelnemers met persistentie of klinische terugval (afwezigheid van verdwijning van tekenen en symptomen van streptokokken faryngitis of herhaling daarvan aan het einde van de behandeling) tijdens de behandelingsperiode en op 14-21 dagen en 24-35 dagen na aanvang van hetzelfde en aantal en percentage deelnemers die bijwerkingen hadden tijdens de periode van toediening van actief geneesmiddel of placebo.,
twee andere onderzoekers (DPF en JSP) evalueerden onafhankelijk de methodologische kwaliteit met behulp van de jadad-schaal14. In geval van discrepanties werd een consensus bereikt tussen de twee beoordelaars die verantwoordelijk waren voor het nemen van de definitieve beslissing.
statistische analyse
de resultaten van de studies werden gecombineerd door berekening van een gecombineerde globale schatter, het risicoverschil (Dr), berekend met de inverse variantiemethode waarbij een vast of willekeurig effectenmodel wordt toegepast op basis van de afwezigheid of aanwezigheid van statistische heterogeniteit., De aanwezigheid van heterogeniteit werd geschat met de Cochrane Q-test (een waarde van p
0,1 is indicatief voor de aanwezigheid van heterogeniteit) en met de I2-test. De mogelijke aanwezigheid van publicatiebias werd onderzocht met Begg ‘ s methode. De hypothese die werd beoordeeld was dat amoxicilline eenmaal daags niet inferieur was aan andere doseringen of andere antibiotica toegediend met andere doseringen (elke 8-12 uur). Er werd uitgegaan van een non-inferioriteitsmarge van 10% (bovengrens van 95% BI van DR minder dan 10%)12,13.,Resultaten
73 bibliografische referenties werden teruggevonden (fig. 1). Hiervan werden er 68 uitgesloten omdat de opzet niet overeenkwam met een gerandomiseerd klinisch onderzoek. Vier voldeden aan de selectiecriteria (het totale aantal deelnemers: 1.216)10-13. Een klinisch onderzoek met Pichichero et al15 werd uitgesloten omdat in het onderzoek een amoxicillinepreparaat met verlengde afgifte werd gebruikt dat niet in de handel werd gebracht of qua farmacodynamische kenmerken vergelijkbaar was met het amoxicilline dat in de geïncludeerde assays10 – 13 werd gebruikt. De kenmerken ervan worden beschreven in Tabel 1.,
De gemiddelde kwaliteitsscore voor alle onderzoeken was 3 in drie studies10-13, op een maximale score van 5. Van de 4 onderzoeken beschrijven er 3 adequaat de redenen voor het overlopen van de patiënt naar het algemene onderzoek. Bijna alle patiënten die zich terugtrokken uit de studies deden dit omdat SGA Niet geïsoleerd was in de initiële faryngeale cultuur.
drie studies gebruikten verschillende systemen om de therapeutische compliance te meten 11-13., Het EFRO heeft op al11 de aanwezigheid van antibiotica in de urine gemeten op de zevende dag van de start van het onderzoek, waarbij geen verschillen werden vastgesteld in het percentage van de naleving van de voorschriften tussen de vergelijkingsgroepen (percentages niet weergegeven). Clegg et al12 maten de compliance door de ouders bij het tweede follow-upbezoek (14-21 dagen) het dagelijkse overzicht van de symptomen en het aantal medicatiepakketten terug te geven., De dagboeken werden teruggestuurd door 92% van de ouders van wie het kind elke 24 uur een dosis antibioticum kreeg en door 91% van degenen die het elke 12 uur kregen. 84 en 86% van de kinderen in beide groepen kregen de geplande doses (cijfer afgetrokken van het aantal geretourneerde pakketten). Lennon et al13 maten de therapietrouw aan de hand van het aantal medicatiepakketten dat aan het einde van de behandeling (10 dagen) werd geretourneerd. 97% van de kinderen in de amoxicillinegroep en 98% van de kinderen in de penicillinegroep kregen ≥ 80% van de geplande doses.,
De gemiddelde gebruikte dosis was 750 mg amoxicilline per dag en werd in drie studies vergeleken met penicilline V en in een andere met tweemaal daags toegediende amoxicilline.
Figuur 2.elke positieve cultuur na 14-21 dagen follow-up. Vergelijking van beide doseringstypen (random effect model).
(0,24 MB).
Figuur 3.,positieve cultuur van hetzelfde serotype na 14-21 dagen follow-up. Vergelijking van beide doseertypen (fixed effects model).
(0,19 MB).
Figuur 4.bijwerkingen van beide dosistypen.
(0,19 MB).het kleine aantal studies maakte het niet mogelijk om de aanwezigheid van een publicatiebias vast te stellen., de resultaten van deze RS tonen aan dat amoxicilline, toegediend 1 keer per dag gedurende 10 dagen, niet inferieur is ten opzichte van 2 soorten dosering: amoxicilline (2 keer per dag) of penicilline V (2-4 keer per dag), voor de behandeling van AF door SGA.
alle klinische onderzoeken in deze SR werden uitgevoerd op poliklinische basis en omvatten kinderen ouder dan drie jaar, behalve in één studie (Shwartzman et al10), waarin enkele patiënten ouder dan 20 jaar waren opgenomen (22 van 157 deelnemers, 14% van de totale steekproef)., Opgemerkt moet worden dat de studie van Lennon et al13 kinderen tussen 5 en 12 jaar oud omvatte, in tegenstelling tot de rest, die ook kinderen tussen 3 en 5 jaar oud en ouder dan 12 jaar10-12 omvatte (de bovengrens was 18 jaar, met de uitzondering die reeds werd vermeld in de studie van Shwartzman et al10) (Tabel 1). Om in het onderzoek te worden opgenomen, moesten de deelnemers aan alle vier de onderzoeken tekenen en symptomen hebben die overeenkomen met AF (in alle vier de onderzoeken moesten de patiënten ten minste de volgende vaak voorkomende klinische bevindingen hebben: koorts, faryngeale exsudaat, pijnlijke adenopathieën en keelpijn)., In alle onderzoeken was de duur van de interventie in de vergelijkingsgroepen 10 dagen.
in alle studies 11-13 behalve één (Shwartzman et al10) hebben de onderzoekers de therapietrouw gemeten met verschillende methoden, die als zeer hoog kunnen worden beschouwd, zowel in de groep die eenmaal per dag amoxicilline kreeg als in de groep die om de 6, 8 of 12 uur andere antibiotica en/of doseringen kreeg., De hoge compliance waargenomen in beide groepen, en vooral bij kinderen die elke 6, 8 of 12 uur antibiotica kregen, kan te wijten zijn aan het feit dat ze deelnemen aan een klinische proef, die ouders meer zou kunnen “motiveren” om te voldoen aan de toegewezen dosering. Het is bekend dat deelname aan een studie het gedrag van zowel studie-als controlegroep individuen kan veranderen door hen meer compliant te maken, wat het Meidoorneffect wordt genoemd.16,
culturen die positief waren voor elk type Streptococcus (inclusief persistentie van hetzelfde serotype bij aanvang van de behandeling of verwerving van een nieuw serotype) op 14-21 dagen na aanvang van de behandeling waren voor alle drie de doseringstypen vergelijkbaar (fig. 2). Ondanks de verwerving van een nieuw serotype, zijn de resultaten van amoxicilline eenmaal daags niet inferieur aan die van andere doseringen.,
het bacteriologische falen (positieve kweek van hetzelfde streptokokkenserotype op 14-21 dagen) van de verschillende doseringen werd op twee manieren geanalyseerd: volgens protocol en volgens intentie om te behandelen. Het was mogelijk om deze analyses uit te voeren in 3 studies, en er werd vastgesteld dat de bovengrens van de 95% BI van het gecombineerde effect niet hoger was dan 10% in beide soorten analyses (Fig. 2 en 3). Ook moet worden opgemerkt dat het percentage klinische recidief na 10-21 dagen, geëvalueerd in twee studies, ook vergelijkbaar was.,ongetwijfeld is de dosering van elke antimicrobiële eenmaal per dag een manier om de therapeutische naleving van veel infectieuze pathologieën te verbeteren. In het geval van SGA faryngitis, amoxicilline is niet het eerste antibioticum dat, na verloop van tijd, is gegaan van wordt toegediend 3 keer/dag tot slechts 1 of 2 keer/dag. Vóór amoxicilline werd penicilline V 3 of 4 keer per dag toegediend voor de behandeling van AF door SGA., Vervolgens werd een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond met 2 toedieningen per dag17, 18 maar de eenmaal daagse dosering werd niet goedgekeurd vanwege een toegenomen recidief.19, 20. Vervolgens bleek cefdinir zowel 2–als 1-maal daags werkzaam te zijn voor sga21-23 faryngitis. Andere antibiotica, zoals azithromycin 24,cefadroxylo25 en cefixime 26.27, zijn effectief gebleken bij eenmaal daags doseren en zijn goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van AF door SGA1., Hoewel cefalosporinen28 en macroliden29 een grotere bacteriologische werkzaamheid hebben, zijn zij vanwege hun brede therapeutische spectrum en het hoge percentage resistentie dat zij genereren, niet de eerstelijnsbehandeling. Het bereiken van een hypothetische amoxicilline-presentatie met vertraagde afgifte zou de therapietrouw kunnen vergemakkelijken., Pichichero et al15 bestudeerden echter de werkzaamheid van een amoxicillinepreparaat met langzame afgifte versus 4 maal daags toegediend penicilline V, waarbij een lager percentage bacteriologische eradicatie werd verkregen dan werd gerapporteerd in de studies die in dit overzicht werden opgenomen en waarbij conventionele amoxicilline werd gebruikt. Waarschijnlijk veroorzaakten de farmacodynamische veranderingen in de presentatie van amoxicilline gebruikt door Pichichero et al, paradoxaal genoeg, een afname in de eradicatie effectiviteit.,
amoxicilline heeft een breder antibioticaspectrum dan penicilline en de intestinale absorptie is superieur omdat het niet wordt veranderd door voedsel30. Aanvankelijk werd het ook 3 keer per dag31 toegediend en later bleek het even effectief tweemaal per dag32. De resultaten van deze RS suggereren dat eenmaaldaagse toediening van amoxicilline vergelijkbaar is met andere doseringen (fig. 2) en versterkt ook de non-inferioriteitshypothese die sommige klinische proeven al hadden gesuggereerd. 12,13,
eenmaal daags toegediend amoxicilline heeft zijn werkzaamheid in deze pathologie alleen bewezen. In otitis media studies zijn ook uitgevoerd met behulp van deze dosering, maar een recente meta-analyse concludeerde dat er onvoldoende bewijs om deze dosering over others aan te bevelen 33.
Het is nog te bepalen of kortere amoxicillineschema ’s (6-7 dagen) even effectief zouden zijn als toediening gedurende 10 dagen, aangezien er slechts één studie in de literatuur is waarin deze 2 schema’ s werden vergeleken 7.,
de bijwerkingen beschreven in de 3 behandelschema ‘ s waren vergelijkbaar tussen de vergelijkingsgroepen, de belangrijkste waren buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en niet-specifieke huiduitslag. Ondanks het toedienen in één keer van alle noodzakelijke dosis gedurende één dag, namen de gastro-intestinale bijwerkingen niet toe.
deze RS heeft enkele beperkingen die besproken moeten worden. Het aantal teruggevonden onderzoeken was klein en in 3 werd een vergelijking gemaakt met penicilline V (slechts één studie vergeleek twee verschillende amoxicillinedoseringen)., Nochtans, zijn er klinische proeven die gelijkaardige doeltreffendheid van beide antibiotica met identieke dosering voor de behandeling van AF door SGA aantonen. Een extra beperking is dat er geen manier is om te weten of de patiënten met virale AF die dragers van ASD waren in sommige patiënten werden behandeld. Dit feit kan belangrijk zijn omdat het bekend is dat de meeste AF van virale etiologie zijn., Het zou wenselijk zijn om in de toekomst soortgelijke klinische proeven uit te voeren als die welke hier zijn opgenomen, waarbij door middel van snelle technieken die beschikbaar zijn in pediatrische raadplegingen, de virale etiologie van AF of niet duidelijk kan worden onderscheiden. De methodologische kwaliteit van de klinische onderzoeken in deze review kan als goed worden beschouwd (3 onderzoeken met een score op de jadad-schaal ≥ 3) (Tabel 1). De studie van Shvartzman et al10 toonde een lagere score (1 punt)., De impact van de resultaten van deze studie op de Globale gecombineerde schatters van de uitgevoerde meta-analyse moet als laag worden beschouwd, omdat het ook de studie was die een kleiner aantal deelnemers omvatte (157 van een totaal van 1.314 patiënten die in deze SR zijn opgenomen). Aan de andere kant waren de resultaten van deze studie in dezelfde richting gericht als die van hogere methodologische kwaliteit11-13.
wat de mogelijkheid van de aanwezigheid van een vertekening van de publicatie betreft, verhindert het geringe aantal ECA ‘ s de schatting ervan., Er moet echter aan worden herinnerd dat dit vooroordeel meestal aanwezig is wanneer ECA ‘ s worden gevonden die gunstig zijn voor een bepaalde interventie, wat niet het geval is in de studies die in deze evaluatie zijn opgenomen 34.
als conclusie, en gezien de resultaten van de huidige RS, kan het bij patiënten met AF door SGA aanbevolen worden om de behandeling te starten met amoxicilline toegediend als één enkele dagelijkse dosis gedurende 10 dagen in de doses die gebruikt zijn in de opgenomen klinische studies.,
ondanks het feit dat penicilline het enige antimicrobiële middel is waarvan is aangetoond dat het de incidentie van fever reumática35,36 vermindert, kan amoxicilline misschien ook aan deze rol voldoen, vanwege het hoge percentage eradicatie van bacteriële faryngeale, hoewel deze hypothese moet worden bevestigd, vooral in ontwikkelingslanden, waar een hogere incidentie van deze ziekte is geconstateerd., In deze landen kan intramusculaire toediening van penicilline benzathine ook nuttig zijn, en het kan interessant zijn om studies uit te voeren die in deze landen beide behandelingspatronen vergelijken die hun doeltreffendheid en kosteneffectiviteit bepalen.
Het is zeer belangrijk om onderscheid te maken tussen Af door USG en AF van virale etiologie om antibiotische of alleen symptomatische behandeling vast te stellen., Men moet eraan herinneren dat AF één van de frequentste redenen is om antibiotica in kinderen voor te schrijven en dat zijn wijdverspreide en ongerechtvaardigde beleid nadelige gevolgen zoals gastro-intestinale problemen of de verschijning van huiduitslag in het geval van af secundair aan besmettelijke mononucleosis kan hebben. Om deze potentiële problemen te vermijden, is de beschikbaarheid van snelle screeningstests voor streptokokkenantigeen essentieel, zowel in de eerstelijnszorg kindergeneeskunde als in de spoedeisende hulp van het ziekenhuis., In het geval van een dergelijke positieve test voor SGA, tonen de resultaten van de huidige RS aan dat de toediening van amoxicilline eenmaal per dag niet inferieur is aan andere doseringen van hetzelfde antibioticum of penicilline V om de 6, 8 of 12 uur. in geval van negativiteit, zou de toediening van symptomatische behandeling met antithermica de optie zijn om te kiezen.
belangenverstrengeling
De auteurs verklaren dat zij geen belangenverstrengeling hebben.
- –