chronische myelomonocytaire leukemie
chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) is een klonale stamcelaandoening met kenmerken van zowel een myelodysplastisch syndroom (MDS) als een myeloproliferatief neoplasma (MPN) en wordt daarom door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) geclassificeerd als een gemengde MDS / MPN-aandoening. De typische manifestatie van CMML is perifere bloedmonocytose. Patiënten vertonen doorgaans cytopenieën en splenomegalie. Het is een zeldzame aandoening, met een slechte prognose op lange termijn en weinig effectieve behandelingsopties.,
weet u zeker dat uw patiënt chronische myelomonocytaire leukemie heeft? Wat verwacht je te vinden?,eter dan 1×109/L)
Minder dan 20% van de ontploffing in het bloed of beenmerg (met inbegrip van myeloblasts, monoblasts, en promonocytes)
de Afwezigheid van Philadelphia-chromosoom en BCR/ABL-fusiegen
Myelodysplastisch kenmerken: Dysplasie waarbij één of meer myeloïde lijnen
Als myelodysplastisch functies afwezig zijn, de diagnose van cmml kan nog steeds worden gemaakt als de andere drie genoemde criteria wordt voldaan en een verworven klonale afwijking aanwezig is, of er is persistent in het perifere bloed monocytosis en alle andere oorzaken van monocytosis zijn uitgesloten.,
CMML kan verder worden onderverdeeld in twee categorieën, afhankelijk van het aantal blasten in het perifere bloed en het beenmerg, CMML-1 met minder dan 5% blasten in het perifere bloed en minder dan 10% in het beenmerg, en CMML-2 met 5 tot 19% blasten in het perifere bloed en/of 10 en 19% in het beenmerg.
de klinische, hematologische en morfologische kenmerken van CMML zijn heterogeen, en de presentatie van de ziekte kan variëren van een voornamelijk myelodysplastische variant tot een voornamelijk myeloproliferatieve verschijning., Gemeenschappelijke tekenen en symptomen omvatten vermoeidheid, splenomegalie en hepatomegalie, gewichtsverlies, koorts, en nachtelijk zweten. Ongeveer 50% van de patiënten heeft normale of licht verlaagde witte bloedcellen (WBC) met monocytose. Patiënten kunnen neutropenisch zijn en andere kenmerken van MDS hebben. In de rest van de patiënten, WBC telling is verhoogd op het moment van de diagnose en de ziekte heeft functies die myeloproliferative van aard zijn.
cytogenetische afwijkingen worden gevonden bij 20 tot 40% van de patiënten met CMML, maar er zijn geen consistent terugkerende kenmerken.,
pas op voor andere aandoeningen die chronische myelomonocytaire leukemie kunnen nabootsen:
om de diagnose van CMML te bevestigen, moeten andere myeloïde maligniteiten worden uitgesloten.
chronische myeloïde leukemie (CML) moet worden uitgesloten door screening op BCR-ABL-genfusie. Bovendien moet atypisch Philadelphia-chromosoomnegatieve (Ph-) CML worden uitgesloten., Gevallen van MDS/MPN met eosinofilie geassocieerd met t(5;12) (q31-33;p12) / ETV6-Pdgfrb die voorheen in de cmml-categorie waren opgenomen, worden nu ingedeeld in een aparte groep myeloïde neoplasmata geassocieerd met eosinofilie en afwijkingen van PDGFRA, PDGFRB of FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1).Deze groep myeloïde neoplasmata is gewoonlijk gevoelig voor behandeling met imatinib.
andere maligne en niet-maligne aandoeningen die perifere bloedmonocytose kunnen veroorzaken, moeten in aanmerking worden genomen bij de differentiële diagnose., Deze omvatten acute en chronische infecties (tuberculose, herpesvirussen), chronische inflammatoire aandoeningen (sarcoid), en andere kwaadaardige aandoeningen zoals Hodgkin lymfoom.
welke personen lopen het grootste risico op het ontwikkelen van chronische myelomonocytaire leukemie:
Er zijn geen betrouwbare incidentiegegevens beschikbaar voor CMML, omdat het vaak werd ingedeeld in verschillende diagnostische categorieën, zoals CML of MDS.
CMML is een door mannen overheersende aandoening, waarbij ongeveer twee keer zoveel mannen als vrouwen de ziekte hebben. De mediane leeftijd bij presentatie ligt tussen 65 en 75 jaar.,
de etiologie van deze hematologische maligniteit is onbekend. Milieu carcinogenen, ioniserende straling, en eerdere blootstelling aan cytotoxische stoffen kunnen verantwoordelijk zijn voor een aantal van de gevallen.
welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen Stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?
de volgende laboratoriumtests zijn noodzakelijk voor de diagnose en behandeling van vermoede CMML
routinematige bloedonderzoeken
volledige bloedtelling met zorgvuldig onderzoek van perifere uitstrijkjes, nier-en leverfunctietesten, elektrolyten, urinezuur en lactaatdehydrogenase., Cytogenetica en VISANALYSE moeten worden uitgevoerd. Perifere bloedmonocytose is de belangrijkste bevinding op perifere uitstrijkje. De blasten en promonocytes kunnen worden gezien, maar zouden minder dan 20% moeten zijn. Andere veranderingen in perifeer bloed zijn variabel. Neutrofielprecursoren zijn meestal goed voor minder dan 10% van de WBC ‘ s. Eosinofielen zijn meestal normaal in aantal, maar in specifieke gevallen kan dramatisch worden verhoogd; de laatste wordt meestal geassocieerd met specifieke cytogenetische afwijkingen. Milde bloedarmoede is een gemeenschappelijke bevinding. Het aantal bloedplaatjes varieert, maar trombocytopenie is vaak aanwezig. Grote bloedplaatjes kunnen worden waargenomen.,
invasieve procedures
beenmergbiopsie en aspiratie. Het beenmerg van CMML is meestal hypercellulair en kan monocytaire of granulocytaire hyperplasie vertonen. Monocytaire proliferatie is altijd aanwezig, maar kan moeilijk te waarderen zijn. Dysgranulopoëse is aanwezig in het merg van de meeste patiënten en dyserytropoëse wordt waargenomen bij meer dan de helft van de patiënten. Micromegakaryocytes of megakaryocytes met abnormaal lobated kernen worden gevonden in meerderheid van patiënten. Enige mate van fibrose wordt gezien bij tot 30% van de patiënten met CMML.,
welke beeldvormingsstudies (indien van toepassing) zullen nuttig zijn bij het stellen of uitsluiten van de diagnose van chronische myelomonocytaire leukemie?
Er zijn geen specifieke beeldvormingsstudies die nodig zijn voor de diagnose van CMML.
als u besluit dat de patiënt chronische myelomonocytaire leukemie heeft, welke therapieën moet u dan onmiddellijk beginnen?
gewoonlijk is geen opkomende therapie vereist. In het geval van transformatie naar scherpe myeloid leukemie (AML), kan de aangewezen behandeling snel moeten worden ingesteld.
meer definitieve therapieën?,
behandeling voor CMML is zeer heterogeen, variërend van beste ondersteunende zorg, cytoreductieve behandelingen en hypomethylerende middelen tot allogene stamceltransplantatie.
aangezien CMML tot voor kort in de MDS-categorie werd opgenomen, zijn de meeste gegevens over de behandeling van CMML afkomstig van de MDS-studies, en op dit moment zijn de twee hypomethylerende middelen, azacitidine en decitabine, de enige twee goedgekeurde middelen voor de toediening van voedsel en geneesmiddelen (FDA) voor de behandeling van CMML. Echter, slechts een klein aantal patiënten met CMML werd opgenomen in de onderzoeken die deze middelen in MDS testten.,
enkele kleine studies naar hypomethylerende middelen specifiek bij patiënten met CMML tonen ook activiteit aan. In één centraal azacitidine-onderzoek werden 38 patiënten met CMML onderzocht. Het totale responspercentage was 39%, met 11% complete remissie (CR), 3% partiële remissie (PR) en 28% met hematologische verbeteringen volgens de criteria van de International Working Group (IWG). De mediane totale overleving was 12 maanden. Er was een overlevingsvoordeel bij responders in vergelijking met non-responders; respectievelijk 15,5 maanden versus 9 maanden.,
In een andere studie naar decitabine werden 19 patiënten met CMML die met decitabine werden behandeld geanalyseerd. Het totale responspercentage was 69%, waarbij 58% van de patiënten een complete respons bereikte en 11% hematologische verbetering vertoonde. Deze en andere studies tonen aan dat hypomethylerende middelen volledige of gedeeltelijke responsen kunnen induceren in een subgroep van patiënten met CMML met aanvaardbare toxiciteiten, maar aanvullende studies zijn nodig.
allogene stamceltransplantatie blijft de enige mogelijke curatieve optie voor CMML., Omdat de mediane leeftijd bij de diagnose 65 tot 75 jaar is, is deze optie alleen beschikbaar voor een minderheid van de patiënten. Zowel volledig myeloablatieve regimes als verminderde intensiteit conditionering zijn gebruikt in deze groep patiënten, met verminderde intensiteit conditionering waardoor een grotere cohort van patiënten kan worden overwogen voor transplantatie. Vanwege het zeldzame voorkomen van deze aandoening en de hoge leeftijd van de meeste patiënten, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de resultaten van allogene stamceltransplantaties voor patiënten met CMML.,
behandelingsgerelateerde mortaliteit wordt gerapporteerd als 30 tot 40%, met 2 tot 3 jaar totale overleving van 25 tot 40%. Patiënten die transplantaties krijgen in een relatief vroeg stadium van de ziekte lijken de beste resultaten te hebben.
welke andere therapieën zijn nuttig voor het verminderen van complicaties?
Cytoreductieve therapie wordt vaak gebruikt in CMML en omvat een lage dosis cytarabine, etoposide en topotecan, hoewel de responspercentages zeer laag zijn.,
De combinatie van hydroxyurea met ondersteunende zorg (ondersteuning van transfusie, groeifactoren) wordt vaak gebruikt bij patiënten met een slechte performance status en bij oudere patiënten.
wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?
mediane overleving van patiënten met CMML wordt gemeld als ongeveer 12 tot 40 maanden. De vooruitgang aan scherpe leukemie komt in ongeveer 15 tot 30% van gevallen voor.
aangezien het International Prognostic Scoring System (IPSS) niet gebruikt dient te worden voor CMML, zijn andere prognostische modellen voorgesteld., Een aantal klinische en hematologische parameters, met inbegrip van ernst van bloedarmoede, graad van leukocytose, cytogenetics, en percentage van bloed en beendermergblasten zijn gemeld om belangrijke factoren in prognostication te zijn.
de prognostische Score van MD Anderson is gebaseerd op een studie met een cohort van 213 patiënten met CMML, waarbij de ziektekenmerken gecorreleerd waren met overlevingstijden. De mediane overleving was 12 maanden in deze groep patiënten. Hemoglobine lager dan 12 g / dL, aanwezigheid van circulerende onrijpe myeloïde cellen, absolute lymfocytentelling hoger dan 2.,5 x 109/L en beenmergblasten van 10% of meer werden onafhankelijk geassocieerd met een kortere overleving door multivariate analyse, en werden gebruikt om een prognostische score te genereren. Dit model identificeerde vier subgroepen van patiënten met een mediane totale overleving van 24, 15, 8 en 5 maanden en werd later gevalideerd in een prospectieve studie.,
In een ander model dat specifiek de cytogenetica onderzocht van 414 patiënten uit het Spaanse register voor myelodysplastische syndromen, bij wie CMML werd gediagnosticeerd volgens WHO-criteria, werd een abnormaal karyotype geassocieerd met een slechtere algehele overleving en een hoger risico op leukemische transformatie.
“wat als” scenario ‘ s.
wat als patiënten eosinofilie hebben?
CMML met eosinofilie wordt gediagnosticeerd wanneer de criteria voor CMML aanwezig zijn en het aantal eosinofielen in het perifere bloed meer dan 1,5 x 109/l bedraagt., Deze patiënten lopen risico op complicaties die verband houden met de degranulatie van eosinofielen.
patiënten met t(5:12) (q31;p12) wat resulteert in de vorming van fusiegen TEL/PDGFßR zijn nu opgenomen in een unieke entiteit van myeloïde neoplasmata geassocieerd met eosinofilie en afwijkingen van PDGFRA, PDGFRB of FGFR1. Deze translocaties resulteren in constitutieve activering van de tyrosinekinasefunctie van PDGFRB en deze patiënten moeten met imatinib worden behandeld.
focale toename van eosinofielen kan ook te wijten zijn aan begeleidende mastocytose., CMML is het meest voorkomende begeleidende myeloïde neoplasma in systemische mastocytose met geassocieerde klonale hematologische niet-mastcellijnziekte.
Pathofysiologie
klonale cytogenetische afwijkingen worden gevonden bij 20 tot 40% van de patiënten met CMML, maar geen enkele is ziektespecifiek. De meest voorkomende terugkerende afwijkingen zijn trisomie 8, deletie 7/7q-en structurele afwijkingen van 12p., Activerende puntmutaties in het RAS-oncogeen blijken vaker voor te komen bij CMML dan bij andere MPN-of MDS-aandoeningen en worden bij de diagnose of tijdens het verloop van de ziekte bij maximaal 40% van de patiënten waargenomen. Patiënten met myeloproliferatieve CMML lijken een hoger mutatiepercentage te hebben in vergelijking met myelodysplastische variant. Patiënten met myeloproliferatief CMML hebben een slechtere overlevingskans en het is mogelijk dat RAS-mutaties relevant zijn voor de progressie van CMML.
Runt-gerelateerde transcriptiefactor 1 (RUNX1) speelt een belangrijke rol bij normale hematopoëse., Sequencing studies toonden RUNX1 mutaties bij 37% van de patiënten met CMML op het moment van diagnose. Mutaties in het tet2-gen zijn geïdentificeerd bij verschillende myeloïde maligniteiten en een hoge frequentie van TET2-mutaties is beschreven in CMML (15 tot 50% in verschillende studies). In feite lijkt het te zijn gemuteerd in veel hogere frequentie in CMML in vergelijking met andere subtypes van MDS. Mutaties in het CBL gen, IDH1 en IDH2, en Asxl1 zijn ook beschreven in hogere frequenties in CMML., Studies die kijken naar de prognostische significantie van deze mutaties in CMML zijn tegenstrijdig, en verder onderzoek is gaande.
Ongeveer 5% van de patiënten met CMML heeft de JAK2 V617F mutatie. Deze patiënten hebben de myeloproliferatieve variant van de ziekte en presenteren zich met splenomegalie, beenmergfibrose en verhoogde megakaryopoëse. Analyse van mutaties in CMML toont moleculaire heterogeniteit van deze ziekte en dat het kan worden geassocieerd met meerdere mutaties die waarschijnlijk accumuleren tijdens het verloop van de ziekte., In de toekomst zal verdere subclassificatie van de patiënten op basis van aanwezige mutaties waarschijnlijk helpen bij prognose-en therapiebeslissingen.
welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij de diagnose van chronische myelomonocytaire leukemie?de milt, lever, huid en lymfeklieren zijn de meest voorkomende plaatsen van extramedullaire leukemische infiltratie, en gegeneraliseerde lymfodenopathie kan de manifestatie van CMML zijn.
splenomegalie is meestal het resultaat van infiltratie van de rode pulp door de leukemiecellen., Lymfodenopathie is een ongewone presentatie, maar het kan een teken van de ziekte versnelling en transformatie naar een meer acute fase.
welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?
Cytochemisch onderzoek dat helpt bij de identificatie van monocyten, zoals alfanafthylacetaat esterase of alfanafthylbutyraat esterase, wordt sterk aanbevolen wanneer de diagnose van CMML wordt vermoed.
Wat is het bewijs?
Bacher, U, Haferlach, T, Schnittger, S. “Recent advances in diagnosis, molecular pathology and therapy of chronic myelomonocytic leukemie”. Br J Haemat., vol. 153. 2011. PP. 149-67.
Onida, F, Kantarjian, H, Smith, T. “Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemie: a retrospective analysis of 213 patients”. Bloed. vol. 99. 2002. pp. 840-9, 2002.
Beran, m, Wen, S, Shen, Y. “Prognostic factors and risk assessment in chronic meylomonocytic leukemia: Validation study of the M. D. Anderson Prognostic Scoring System”. Leukemie en lymfoom. vol. 48. 2007. PP. 1150-60.
Emanuel, P. “gemengde myeloproliferatieve en myelodysplastische stoornissen”. Huidige Hematologische Maligancy Rapporten. vol. 2. 2007. blz. 9-12.,
Krishnamurthy, P, Lim, ZY, Nagi, W. “allogene hematopoietic stam cell transplant (SCT) for chronic myelomonocytic leukemie: a single-centre experience”. beenmergtransplantatie. vol. 45. 2010. PP. 1502-7.
Braun, T, Itzykson, R, Renneville, A. “Molecular predictors of response to decitabine in advanced chronic myelomonocytic leukemia: a phase II trial”. Bloed. vol. 118. 2011. PP. 3824-31.
Ricci, C, Fermo, E, Corti, S. “RAS mutations contribute to evolution of chronic myelomonocytic leukemia to the proliferative variant”. Klinisch Kankeronderzoek. vol. 16. 2010. pp., 2246-56.
Smith, AE, Mohamedali, AM, Kulasekararaj, A. “Next-generation sequencing of the TET2 gene in 355 MDS and CMML patients reveals low abundant mutant clones with early origins, but indicates no definite prognostic value”. Bloed. vol. 116. 2010. PP. 3923-32.