begin 2017 hadden patiënten met inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC), of leverkanker, honger naar nieuwe behandelingen: het was tien jaar geleden dat het beoogde geneesmiddel Nexavar (sorafenib) werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). Tegen het einde van het jaar bevatte de gereedschapskist van de oncologen nog twee andere geneesmiddelen die na Nexavar konden worden gebruikt in geval van ziekteprogressie — de gerichte behandeling Stivarga (regorafenib) en de immunotherapie Opdivo (nivolumab).,
nu gaan er nog meer gerichte geneesmiddelen en immunotherapieën door de pijplijn, samen met een virus dat is ontworpen om leverkankercellen te infecteren en te doden, maar omringende gezonde cellen te sparen.
recente goedkeuringen
” Dit was een ongelooflijk jaar en positieve tijd met betrekking tot onze therapieën voor (patiënten met) leverkanker,” zegt Ghassan K. Abou-Alfa, M. D., een medische oncoloog bij Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City., “We hebben de afgelopen 10 jaar geprobeerd om te zien hoe we het resultaat van sorafenib kunnen verbeteren door verschillende dingen uit te proberen — gaan in combinatietherapieën of zelfs kijken naar tweedelijnstherapie. Er zijn veel grote inspanningen gedaan, en helaas zijn ze allemaal negatief geweest. Dit jaar was echter behoorlijk indrukwekkend.”
Nexavar was” de eerste systemische therapie met een overlevingsvoordeel voor HCC, ” volgens Amit G. Singal, M. D.,, universitair hoofddocent interne geneeskunde en medisch directeur van het Parkland lever Tumor programma aan de Universiteit van Texas Southwestern Medical Center in Dallas. De drug staat bekend als een tyrosinekinaseinhibitor (TKI) omdat het door specifieke kanker – drijvende proteã nen, of kinasen te richten en onbruikbaar te maken werkt.
in April 2017 keurde de FDA een andere TKI goed, Stivarga (regorafenib), omdat werd aangetoond dat het de overleving verbeterde in vergelijking met placebo na eerdere blootstelling aan Nexavar, aldus Abou-Alfa. In een fase 3-onderzoek was de mediane totale overleving 10.,6 maanden met Stivarga plus best supportive care vergeleken met 7,8 maanden voor placebo plus best supportive care. Stivarga, dat eiwitten die bijdragen tot de groei van de bloedvaten die tumoren voeden, onschadelijk maakt, is bedoeld om na Nexavar te worden gebruikt als ziekteprogressie optreedt.
In het onderzoek dat leidde tot de goedkeuring waren de meest voorkomende ernstige of ernstige bijwerkingen geassocieerd met Stivarga hypertensie, hand-voet huidreactie, vermoeidheid en diarree., Andere vaak voorkomende bijwerkingen waren pijn, verminderde eetlust, infectie, dysfonie (een probleem met stembeheersing), verhoogd bilirubine (wat kan wijzen op een leverprobleem), koorts, mucositis (ulceratie van het slijmvlies van het spijsverteringskanaal), gewichtsverlies, huiduitslag en misselijkheid.
een andere klasse van geneesmiddelen werd goedgekeurd in September 2017. Opdivo is een immunotherapie die bekend staat als een checkpoint-remmer omdat het zich richt op een eiwit dat normaal gesproken het immuunsysteem in toom houdt; dit bevrijdt het immuunsysteem om harder te vechten tegen kanker.,
in een fase 2-onderzoek reageerde 15 tot 20 procent van de patiënten met leverkanker op Opdivo, wat leidde tot de goedkeuring van de FDA in de tweedelijnsetting, wat betekent dat het indien nodig gebruikt moet worden na een initiële behandeling met een geneesmiddel zoals Nexavar. Die tweedelijnsaanduiding kan echter veranderen wanneer de resultaten van een grote fase 3-studie, Checkmate-459, binnenkomen, zegt Abou-Alfa; het onderzoek overweegt of Opdivo in de eerste lijnsetting effectiever zou kunnen zijn dan Nexavar.,
klaar voor goedkeuring
in het Fase 2-onderzoek waren de meest voorkomende bijwerkingen van Opdivo jeuk, vermoeidheid, huiduitslag en diarree. De meest voorkomende ernstige of ernstige bijwerkingen waren indicatoren voor mogelijke lever-of alvleesklierbeschadiging.
een andere TKI lijkt waarschijnlijk goedgekeurd te zijn voor de initiële behandeling van leverkanker, volgens Abou-Alfa. Lenvima (lenvatinib) werd vergeleken met Nexavar in een klinische studie, en geen betekenisvol verschil in overlevingsresultaten werd gevonden, zegt hij.,
in juni 2017 toonden de resultaten van een fase 3-onderzoek aan dat de mediane totale overleving met Lenvima 13,6 maanden bedroeg, vergeleken met 12,3 maanden voor Nexavar, aantallen die statistisch gezien op gelijke voet met elkaar staan. Lenvima was echter werkzamer in het verlengen van de progressievrije overleving met een mediaan van 7,4 maanden versus 3,7 maanden met Nexavar.
ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor met Lenvima dan met Nexavar (respectievelijk 57% versus 49%)., De meest voorkomende ernstige of ernstige bijwerkingen met beide geneesmiddelen waren hypertensie, gewichtsafname, verlaagd aantal bloedplaatjes, verhoogd aspartaataminotransferase dat wijst op mogelijke leverbeschadiging, verminderde eetlust, diarree en hand-voet huidreactie.
De kinaseremmer Cabometyx (cabozantinib), een remmer van het eiwit C-MET, ziet er veelbelovend uit voor een tweede-lijnbehandeling. In het verleden bleek het experimentele geneesmiddel tivantinib, dat ook C-MET remt, niet effectief in vergelijking met placebo bij C-MET-positieve patiënten met leverkanker., Maar toen Cabometyx werd onderzocht versus placebo in een bredere groep van eerder behandelde patiënten — degenen bij wie leverkanker gemuteerde C-MET tot expressie kwam en degenen bij wie de ziekte negatief was voor het eiwit — het onderzoek bracht hoopvolle resultaten, Abou-Alfa zegt.
deze gegevens werden gerapporteerd tijdens het jaarlijkse Gastrointestinal Cancers Symposium in Januari, georganiseerd door de American Society of Clinical Oncology. Onderzoekers noemden een mediane totale overleving van 10,2 maanden met Cabometyx versus 8 maanden voor placebo, en een mediane progressievrije overleving van 5,2 maanden met Cabometyx versus 1,9 maanden met placebo., Het totale responspercentage onder de deelnemers was 4 procent met Cabometyx en 0,4 procent met placebo.
eerste-VERSUS tweede lijn
de meest voorkomende ernstige of ernstige bijwerkingen die vaker voorkwamen in de Cabometyx-groep waren hand-voet huidreactie, hypertensie, tekenen van leverbeschadiging, vermoeidheid en diarree.
als al deze geneesmiddelen of veel van deze geneesmiddelen worden goedgekeurd, zullen wetenschappers en artsen worstelt met de vraag welke als eerste behandeling moeten worden gebruikt en welke in de tweede regel., Abou-Alfa beschrijft deze sequencing kwestie als een van zijn grootste uitdagingen. De antwoorden zullen afhangen van gegevens uit lopende klinische studies op Cabometyx, Opdivo en andere geneesmiddelen, zegt hij.,
AAN DE HORIZON
Als de fase 3 Schaakmat-459 proef bewijst dat Opdivo is meer effectief dan Nexavar als eerste-lijns behandeling, en andere studies hebben ook het voordeel van de initiële immuuntherapie, patiënten verwachten dat artsen gebruiken checkpoint-remmers als een eerste behandeling, duwen TKIs in de tweede lijn instelling, Abou-Alfa zegt, toe te voegen dat er nog niet genoeg gegevens om te raden welke TKIs gebruikt zal worden voor anderen..
andere mogelijke behandelingen liggen verder aan de horizon.,
als eerstelijnsbehandeling testen onderzoekers in het HIMALAYA-onderzoek een combinatie van de checkpoint-remmers Imfinzi (durvalumab) en tremelimumab.
in de tweedelijnsinstelling wordt Keytruda (pembrolizumab), een andere Checkpoint-remmer, getest. Resultaten vrijgegeven op het gastro-intestinale kanker Symposium toonden aan dat de medicatie leidde tot een respons bij 16,1 procent van de patiënten met gevorderde leverkanker, eerder behandeld met Nexavar, die deelnamen aan een onderzoek.
zes maanden van de eerste responders, 43.,1 procent bleef profiteren van de drug en 77,9 procent had geen ziekteprogressie ervaren.
bijwerkingen traden op bij 73,1 procent van de patiënten, met vermoeidheid en tekenen van leverbeschadiging waargenomen bij meer dan 10 procent, en ernstige bijwerkingen, waaronder één overlijden, waargenomen bij 25 procent.
Het is nog niet zeker of het gebruik van immunotherapieën en TKI ‘ s samen de resultaten zal verbeteren, maar het idee ligt op tafel, zegt Abou-Alfa. Hij is ook vrij hoopvol over benaderingen van de behandeling die lokaal zijn, in plaats van systemische., “Ik ben erg blij om te zien, en erg trots dat ik betrokken ben bij, de inspanning met Pexa-Vec, die wordt beschouwd als een intratumorale injectie op de top van sorafenib,” Abou-Alfa zegt over het oncolytisch virus, ontworpen om specifiek richten en doden leverkanker cellen. “We zullen die fase 3 proef binnenkort zien. Het is aan de gang, en we zullen zien waar het ons zal brengen.
“Het is een indrukwekkende inspanning,” vervolgt hij, ” maar het andere ding dat veel potentieel zal hebben, hoewel we nog geen gegevens hebben gezien, zal CAR (chimeric antigen receptor)-T celtherapie zijn.,”Dit gaat om het verwijderen van immuuncellen van patiënten, engineering hen te herkennen en kankercellen geassocieerd met specifieke eiwitten te doden, en opnieuw fuseren van de krachtige T-cellen. Momenteel wordt gedacht dat CAR T-cell therapieën gericht op leverkanker het meest effectief zou kunnen zijn als ze zich richten op alfa-fetoproteïne, maar vragen blijven, Abou-Alfa zegt.,
over een jaar, met meer gegevens in, verwacht Abou-Alfa dat de wetenschappelijke gemeenschap meer antwoorden zal hebben over de vraag of Opdivo het beste Nexavar zal zijn in de eerstelijnsbehandeling, en of Imfinzi en tremelimumab, samen gebruikt, betekenisvol voordeel zullen opleveren. “Nog belangrijker, “zegt hij,” We zullen wat inspanningen zien met betrekking tot antwoorden over de sequencing, en ik zou graag meer activiteit zien van de nieuwe componenten die ik noemde, zoals het Pexa-Vec virus of CAR T-cell therapy.”