KLINISCHE FARMACOLOGIE
Mechanisme Van Actie
EMLA Crème (lidocaine 2,5% en prilocaine 2.5%), toegepast op de intacte huid underocclusive dressing, biedt dermaal analgesie door de release van lidocaine en prilocaine van de room in theepidermal en dermale lagen van de huid en door de ophoping van lidocaine en prilocaine in de omgeving ofdermal pijn receptoren en zenuwuiteinden. Lidocaine en prilocaine zijn amide-type lokale verdovingsmiddelenagenten., Zowellidocaine als prilocaine stabiliseren neuronale membranen door de Ionische fluxen te remmen die voor de initiatie en geleiding van impulsen worden vereist, waardoor lokale verdovingsmiddelenactie wordt bewerkstelligd.
het begin, de diepte en de duur van dermale analgesie op intacte huid die door EMLA Cream wordt geleverd, hangen primair af van de duur van de toediening. Om voldoende analgesie te bieden voor klinische procedures zoals intraveneuze katheterplaatsing en vlindernaald (=aderpunctie), dient EMLA crème gedurende ten minste 1 uur onder een occlusief verband te worden aangebracht., Om huidanalgesie te bieden voor klinische procedures zoals gesplitste huidtransplantatie, moet EMLA Cream gedurende ten minste 2 uur onder occlusief verband worden aangebracht. Bevredigende dermale analgesie wordt bereikt 1 hourafter applicatie, bereikt maximaal 2 tot 3 uur,en blijft 1 tot 2 uur na verwijdering. Absorptie uit het genitale mucosa is sneller en de begintijd is korter (5 tot 10 minuten) dan na toepassing op intacte huid.,Na een 5 tot 10 minuten aanbrengen van EMLA crème op vrouwelijke genitale mucosa, was de gemiddelde duur van effectieve analgesie op een argonlaserstimulus (die een scherpe, prikkelende pijn veroorzaakte) 15 tot 20 minuten (individuele variaties in het bereik van 5 tot 45 minuten).
het aanbrengen van EMLA crème op de huid kan een voorbijgaande, lokale blanchering veroorzaken, gevolgd door een voorbijgaande, plaatselijke roodheid of erytheem.
farmacokinetiek
EMLA crème is een eutectisch mengsel van lidocaïne 2,5% en prilocaïne 2,5% geformuleerd als anoil in water emulsie., In dit eutectische mengsel zijn beide verdovingsmiddelen vloeibaar bij kamertemperatuur (zie beschrijving) en zijn de penetratie en de daaropvolgende systemische absorptie van zowel prilocaïne als lidocaïne versterkt ten opzichte van hetgeen zou worden gezien als elke component in kristallijne vorm afzonderlijk als een topische room van 2,5% werd toegepast.
absorptie
de hoeveelheid lidocaïne en prilocaïne die systemisch wordt geabsorbeerd uit EMLA-crème is direct gerelateerd aan zowel de duur van het aanbrengen als aan het gebied waarover het wordt aangebracht. In twee farmacokinetische studies, 60 g EMLA crème (1,5 g lidocaïne en 1.,5 g prilocaïne) werd toegepast op 400 cm2 intacte huid op thelaterale dij en vervolgens bedekt met een occlusief verband. De proefpersonen werden vervolgens zo gerandomiseerd dat de helft van de proefpersonen het occlusieve verband en de resterende crème na 3 uur had verwijderd, terwijl de rest de dressing 24 uur op zijn plaats liet. De resultaten van deze studies worden hieronder samengevat.,
tabel 1: absorptie van lidocaïne en prilocaïne uit EMLA-crème: normale vrijwilligers (N=16)
wanneer 60 g EMLA-crème gedurende 24 uur werd aangebracht boven 400 cm2, zijn de piekwaarden van lidocaïne in het bloed ongeveer 1/20 van het systemische toxische niveau. Ook is het maximale prilocaineniveau ongeveer 1/36 het toxiciteitsniveau. In een farmacokinetisch onderzoek werd EMLA crème aangebracht op de huid van de penis bij 20 volwassen mannelijke patiënten in doseringen van 0,5 g tot 3,3 g gedurende 15 minuten. De plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne na toepassing van EMLACream in deze studie waren consistent laag (2.,5 tot 16 ng / mL voor lidocaïne en 2,5 tot 7 ng / mL voor prilocaïne). De toepassing van EMLA crème op gebroken of ontstoken huid, of op 2.000 cm2 of meer van de huid waar meer van beide verdovingsmiddelen worden geabsorbeerd, kan resulteren in hogere plasmaspiegels die, bij gevoelige individuen,een systemische farmacologische respons kunnen produceren.
de absorptie van EMLA crème aangebracht op genitale slijmvliezen werd onderzocht in twee open-label klinische trials. Negenentwintig patiënten kregen 10 g EMLA crème toegediend gedurende 10 tot 60 minuten in de vaginale fornices.,De plasmaconcentraties van lidocaïne en prilocaïne na toepassing van EMLA-crème in deze studies varieerden van 148 tot 641 ng/mL voor lidocaïne en van 40 tot 346 ng/mL voor prilocaïne en de tijd om maximale concentratie (tmax) te bereiken varieerden van 21 tot 125 minuten voor lidocaïne en van 21 tot 95 minuten voor prilocaïne.Deze niveaus liggen ver onder de concentraties die naar verwachting tot systemische toxiciteit zullen leiden (ongeveer 5000ng/mL voor lidocaïne en prilocaïne).,
distributie
het grotere distributievolume van prilocaïne geeft de lagere plasmaconcentraties van prilocaïne die worden waargenomen wanneer gelijke hoeveelheden prilocaïne en lidocaïne worden toegediend. Bij concentraties die door toepassing van Emla-Room worden geproduceerd, is lidocaïne ongeveer 70% gebonden aan plasma-eiwitten, hoofdzakelijk alfa-1-zuur glycoprotein.At veel hogere plasmaconcentraties (1 tot 4 µg/mL vrije base) de plasma-eiwitbinding van lidocaïne is concentratieafhankelijk. Prilocaïne is voor 55% gebonden aan plasma-eiwitten., Zowel lidocaïne als prilocaïne kruisen de placentaire en bloedhersenbarrière, vermoedelijk door passieve diffusie.
metabolisme
Het is niet bekend of lidocaïne of prilocaïne in de huid worden gemetaboliseerd. Lidocaine wordt metabolizedrapidly door de lever aan een aantal metabolites met inbegrip van monoethylglycinexylidide (MEGX) andglycinexylidide (GX) gemetaboliseerd, die beide farmacologische activiteit gelijkend aan, maar minder machtig dan dat vanlidocaïne hebben. De metaboliet 2,6-xylidine heeft een onbekende farmacologische activiteit., Na intraveneuze toediening variëren de MEGX-en GX-concentraties in serum van respectievelijk 11 tot 36% en 5 tot 11% van de lidocaïneconcentraties. Prilocaine wordt gemetaboliseerd in zowel de lever als de nieren door amidasen tot verschillende metabolieten met inbegrip van ortho-toluïdine en n-n-propylalanine. Het wordt niet gemetaboliseerd door plasma-esterasen. In verschillende diermodellen is aangetoond dat de metaboliet Theortho-toluïdine carcinogeen is (zie carcinogenese subsectie van voorzorgsmaatregelen)., Daarnaast kan ortho-toluïdine methemoglobinemie veroorzaken na systemische doses prilocaïne van ongeveer 8 mg / kg (zie bijwerkingen). Zeer jonge patiënten, patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiënties en patiënten die oxiderende geneesmiddelen zoalsantimalarialen en sulfonamiden gebruiken, zijn gevoeliger voor methemoglobinemie (zie methemoglobinemie subsectie van voorzorgsmaatregelen).
eliminatie
de terminale eliminatiehalfwaardetijd van lidocaïne uit het plasma na i.v. toediening is ongeveer 65 tot 150 minuten (gemiddeld 110, ±24 SD, n=13)., Meer dan 98% van een geabsorbeerde dosis lidocaïne kan in de urine worden teruggevonden als metabolieten of moedergeneesmiddel. De systemische klaring is 10 tot 20 mL / min / kg (gemiddeld 13, ±3 SD, n=13). De eliminatiehalfwaardetijd van prilocaïne is ongeveer 10 tot 150 minuten (gemiddelde 70,±48 SD, n=13). De systemische klaring is 18 tot 64 mL / min / kg (gemiddeld 38, ±15 SD, n=13). Tijdens intraveneuze onderzoeken was de eliminatiehalfwaardetijd van lidocaïne statistisch significant langer bij oudere patiënten (2,5 uur)dan bij jongere patiënten (1,5 uur)., Er zijn geen onderzoeken beschikbaar naar de intraveneuze farmacokinetiek van prilocaïne bij oudere patiënten.
Pediatrie
enkele farmacokinetische (PK) gegevens zijn beschikbaar bij zuigelingen (1 maand tot <2 jaar oud) en kinderen (2 tot <12 jaar oud). Eén PK-onderzoek werd uitgevoerd bij 9 voldragen pasgeborenen (gemiddelde leeftijd: 7 dagen en gemiddelde zwangerschapsduur: 38,8 weken)., Uit de studieresultaten blijkt dat pasgeborenen vergelijkbare concentraties van lidocaïne in het plasma en prilocaïne en methemoglobineconcentraties in het bloed hadden als in eerdere pediatrische PK-onderzoeken en klinische onderzoeken. Er was een tendens tot een toename van de methemoglobinevorming. Echter, als gevolg van assaylimitaties en zeer weinig bloed dat kon worden verzameld van pasgeborenen, werden grote variaties in de abovereported concentraties gevonden.
speciale populaties
Er zijn geen specifieke farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd. De halfwaardetijd kan verhoogd zijn bij cardiale ofhepatische disfunctie., De halveringstijd van Prilocaine kan ook in lever of nier dysfunctie worden verhoogd aangezien beide van deze organen bij prilocaine metabolisme betrokken zijn.
klinische Studies
Emla crème toepassing bij volwassenen voorafgaand aan IV cannulatie of aderpunctie werd onderzocht bij 200 patiënten in vier klinische studies in Europa. Toepassing gedurende ten minste 1 uur leverde aanzienlijk meer huidanalgesie dan placebo crème of ethylchloride. EMLA crème was vergelijkbaar met subcutane lidocaïne, maar was minder effectief dan intradermale lidocaïne., De meeste patiënten vonden behandeling met EMLA-crème beter dan lidocaïneinfiltratie of ethylchloridespray.
EMLA crème werd vergeleken met 0,5% lidocaïne infiltratie voorafgaand aan het oogsten van huidtransplantaten in één open labelstudie bij 80 volwassen patiënten in Engeland. Toepassing van EMLA crème voor 2 tot 5 uur verstrekt dermale analgetica vergelijkbaar met lidocaïne infiltratie.
EMLA crème toepassing bij kinderen werd onderzocht in zeven niet-Amerikaanse studies (320 patiënten) en één Amerikaanse studie(100 patiënten)., In gecontroleerde studies gaf het aanbrengen van EMLA crème gedurende ten minste 1 uur met of zonder prechirurgische medicatie voorafgaand aan het inbrengen van de naald significant meer pijnvermindering dan placebo. Bij kinderen jonger dan zeven jaar was EMLA crème minder effectief dan bij oudere kinderen of volwassenen.
EMLA Cream werd vergeleken met placebo voor de laserbehandeling van Facial port-wine vlekken bij 72 pediatrische patiënten (leeftijd 5 tot 16). EMLA crème was effectief in het verstrekken van pijnverlichting tijdens laserbehandeling.,
EMLA crème alleen werd vergeleken met EMLA crème gevolgd door lidocaïne infiltratie en lidocaïneinfiltratie alleen voorafgaand aan cryotherapie voor de verwijdering van mannelijke genitale wratten. De gegevens van 121 patiënten demonstreerden dat EMLA crème niet effectief was als enige verdovingsmiddel in het beheer van de pijn van de chirurgische procedure., Het beleid van Emla-room voorafgaand aan lidocaineinfiltratie verstrekte significante verlichting van ongemak verbonden aan lokale verdovingsmiddeleninfiltratie en zo was efficiënt in de algemene vermindering van pijn van de procedure slechts wanneer gebruikt in combinatie met lokale verdovingsmiddeleninfiltratie van lidocaine.
EMLA crème werd onderzocht bij 105 voldragen pasgeborenen (zwangerschapsduur: 37 weken) voor bloed afgenomen en besnijdenis procedures., Bij het overwegen van het gebruik van EMLA crème bij pasgeborenen, zijn de primaire zorgen desystemische absorptie van de actieve ingrediënten en de daaropvolgende vorming van methemoglobine. In klinische studies die bij pasgeborenen werden uitgevoerd, werden de plasmaspiegels van lidocaïne, prilocaïne en methemoglobine niet gerapporteerd in een bereik dat naar verwachting klinische symptomen zou veroorzaken.
lokale dermale effecten geassocieerd met het aanbrengen van EMLA crème in deze studies op intacte huid omvatten bleekheid,roodheid en oedeem en waren van voorbijgaande aard (zie bijwerkingen).,
de toepassing van EMLA crème op genitale slijmvliezen voor kleine, oppervlakkige chirurgische ingrepen (bijv. verwijdering van condylomata acuminata) werd onderzocht bij 80 patiënten in een placebogecontroleerde klinische studie (60 patiënten kregen EMLA crème en 20 patiënten kregen placebo). EMLA crème (5 tot 10 g) aangebracht tussen 1 en 75 minuten voor de operatie, met een mediane tijd van 15 minuten, verstrekt effectieve lokale anesthesie voor minorsuperficial chirurgische procedures. De grootste mate van analgesie, gemeten aan de hand van VAS-scores, werd bereikt na 5 tot 15 minuten toediening., De toepassing van EMLA crème op genitale slijmvliezen als voorbehandeling voor lokale verdovingsinfiltratie werd bestudeerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 44 vrouwelijke patiënten (21 patiënten kregen EMLA crème en 23 patiënten kregen placebo) die gepland waren voor infiltratie voorafgaand aan een operatieve procedure van de uitwendige vulva of genitale mucosa. EMLA crème aangebracht op de genitale slijmvliezen gedurende 5 tot 10 minuten resulteerde in adequate lokale anesthesie voor lokale verdoving injectie.,
individualisering van de dosis
de dosis EMLA crème die effectieve analgesie geeft, hangt af van de duur van de toediening over het behandelde gebied.
alle farmacokinetische en klinische studies maakten gebruik van een dikke laag EMLA crème (1 tot 2 g/10 cm2). De duur van het aanbrengen voorafgaand aan de vlindernaald (=aderpunctie) was 1 uur. De duur van het aanbrengen voorafgaand aan het nemen van huidtransplantaten met splitdikte was 2 uur. Een dunnere toepassing is niet onderzocht en kan resulteren in minder volledige analgesie of een kortere duur van adequate analgesie.,
de systemische absorptie van lidocaïne en prilocaïne is een bijwerking van het gewenste lokale effect. De hoeveelheid geabsorbeerde drugs is afhankelijk van het oppervlak en de duur van de toepassing. De systemische bloedspiegels zijn afhankelijk van de geabsorbeerde hoeveelheid en de grootte van de patiënt (gewicht) en de snelheid van systemische geneesmiddel eliminatie. Lange toepassingsduur, groot behandelgebied, kleine patiënten of verminderde eliminatie kan leiden tot hoge bloedspiegels. Thesystemische bloedniveaus zijn typisch een kleine fractie (1/20 tot 1/36) van de bloedniveaus die giftigheid veroorzaken.,Tabel 2 hieronder geeft de maximaal aanbevolen doses, toedieningsplaatsen en toedieningstijden voor zuigelingen en kinderen.,/td>
* Dit zijn globale richtlijnen voor het vermijden van systemische toxiciteit bij het aanbrengen van EMLA crème op patiënten met een normale intacte huid en met een normale nier-en leverfunctie.
** Voor meer geïndividualiseerd berekening van hoeveel lidocaine en prilocaine kan worden geabsorbeerd, de artsen kunnen gebruik maken van de volgende schattingen van lidocaine en prilocaine absorptie voor kinderen en volwassenen:
Het geschatte gemiddelde (±SD) absorptie van lidocaïne is 0.045 (±0.016) mg/cm2/uur.
De geschatte gemiddelde (±SD) opname van prilocaine is 0.077 (±0.036) mg/cm2/uur.,
Een I. V. antiaritmische dosis lidocaïne is 1 mg/kg (70 mg/70 kg) en geeft een bloedspiegel van ongeveer 1 µg/mL.Toxiciteit wordt verwacht bij bloedspiegels van meer dan 5 µg/mL. Kleinere behandelgebieden worden aanbevolen bij een verzwakte patiënt, een klein kind of een patiënt met verminderde eliminatie. Het verminderen van de duur van de toediening vermindert waarschijnlijk het pijnstillende effect.