Frontiers in Immunology

Introduction

primaire infectie van adolescenten en jongvolwassenen resulteert vaak in infectieuze mononucleosis met koorts, lymfadenopathie en keelpijn (1). Bijkomende tekenen en symptomen zijn splenomegalie, hepatomegalie, lymfocytose en leverdisfunctie. Koorts en lymfadenopathie verdwijnen gewoonlijk binnen 2 weken na aanvang, maar kunnen een maand aanhouden, of in zeldzame gevallen zelfs langer., EBV is aanwezig in circulerende B-cellen, en het niveau van EBV DNA is verhoogd in het bloed voor de eerste maand van de ziekte. Zowel de aangeboren immuunrespons (met name NK-cellen) als de verworven immuunrespons (virusspecifieke CD4-en CD8-cellen) spelen een cruciale rol bij het opruimen van de infectie (2).

bij de eerste controle van EBV bij gezonde personen zijn NK-cellen betrokken die met het virus geïnfecteerde cellen kunnen doden (3, 4) en IFN-γ, dat de proliferatie van B-cellen remt, kunnen afscheiden, en monocyten, die chemokines afgeven als reactie op virusinfectie (5)., Een grote klonale of oligoclonale expansie van CD8 cellen wordt waargenomen tijdens infectieuze mononucleosis (6). De meeste CD8-cellen worden aanvankelijk gericht op lytische antigenen, en deze cellen ondergaan snel apoptosis (7). Deze patiënten hebben bescheiden verhoogde antilichamen tegen EBV lytische antigenen evenals antilichamen tegen de EBV nucleaire antigenen (EBNAs), waaronder EBNA1.

zeldzame patiënten die besmet raken met EBV of EBV reactiveren, ontwikkelen een ziekte die niet verdwijnt. Sommige van deze patiënten ontwikkelen fulminante infectieuze mononucleosis en sterven binnen dagen of weken na primaire infectie., Anderen ontwikkelen een meer chronisch verloop met aanhoudende of intermitterende infectieuze mononucleosis-achtige symptomen, waaronder koorts, aanhoudende lymfadenopathie, splenomegalie en EBV hepatitis. Deze patiënten kunnen EBV-infectie niet onder controle houden en hebben infiltratie van weefsels door EBV-positieve T -, NK-of minder vaak B-cellen. Ze hebben duidelijk verhoogde niveaus van EBV die aanhouden in het bloed. Deze entiteit wordt aangeduid als chronische actieve EBV (CAEBV) ziekte.

sommige patiënten met CAEBV hebben een verminderde NK-celactiviteit (8) of T-celactiviteit (9-13) tegen met EBV geïnfecteerde cellen., Daarnaast zijn verminderde aantallen EBV – specifieke T-cellen beschreven bij patiënten met de ziekte van CAEBV (10). In tegenstelling tot gezonde personen met infectieuze mononucleosis hebben patiënten met de ziekte van CAEBV vaak een laag aantal EBV-specifieke CD8-cellen (10). Een recente studie toonde aan dat patiënten met CAEBV of infectieuze mononucleosis een afname van het TCR-bèta-repertoire en geëxpandeerde T-cel klonen in hun perifere bloed hebben in vergelijking met gezonde dragers van EBV (14). Velen hebben extreem hoge niveaus van antilichamen tegen EBV lytische proteã nen en missen antilichaam tegen EBNA1 (13).,

Caebv definitie en kenmerken

chronische actieve Epstein-Barr-virusziekte wordt gewoonlijk gedefinieerd als een chronische ziekte die ten minste 6 maanden duurt, een verhoogd EBV-gehalte in het weefsel of het bloed en een gebrek aan bewijs van een bekende onderliggende immunodeficiëntie (15). Andere auteurs, met name bij het definiëren van ernstige CAEBV-ziekte, vereisen zowel een verhoogd niveau van EBV in het bloed als infiltratie van weefsels door EBV-positieve lymfocyten (16). Onlangs is de duur van de ziekte die nodig is om de ziekte te definiëren verkort tot 3 maanden (17)., Eerdere definities vereisten verhoogde niveaus van antilichamen tegen EBV virale capside of vroeg antigeen in het bloed (18); we hebben echter gevonden dat verhoogde niveaus van EBV DNA in het bloed specifieker zijn voor CAEBV dan verhoogde niveaus van EBV antilichamen. De meeste laboratoria voeren nu ELISA tests voor EBV antilichamen uit, en deze zijn vaak minder nuttig dan de eerder gebruikte kwantitatieve immunofluorescent analyse gebruikend eindpuntverdunning van serum., Het is belangrijk dat de PCR van DNA wordt gedaan gebruikend of volbloed of perifeer bloed mononucleaire cellen, eerder dan plasma of serum dat Voor diagnose van ziekte CAEBV veel minder gevoelig is.

chronische actieve Epstein-Barr-virusziekte werd oorspronkelijk gemeld bij kinderen tijdens primaire infectie, maar in de afgelopen jaren, misschien met toenemende herkenning van de ziekte, is de ziekte van CAEBV ook gemeld bij volwassenen (19)., De ziekte van CAEBV kan indolent zijn met episodische koorts, lymfadenopathie en virale hepatitis gevolgd door periodes die bijna asymptomatisch zijn; tijdens deze asymptomatische periodes blijft de virale last van Epstein–Barr echter zeer verhoogd. Als alternatief kan de ziekte een aanhoudende of zelfs fulminante presentatie hebben waarbij de dood zich binnen een paar weken voordoet. De ziekte van CAEBV komt vaker voor bij Aziaten en bij personen uit Zuid-en Midden-Amerika en Mexico. Bij deze patiënten is EBV voornamelijk aanwezig in T-cellen (figuur 1) of NK-cellen (20)., Daarentegen hebben patiënten uit de Verenigde Staten met CAEBV vaker EBV in B-of T-cellen (16). Bij de meeste gezonde personen is EBV latent in B-cellen; EBV kan echter soms worden gedetecteerd in T-en NK-cellen in de amandelen (21), en virus is gedetecteerd in T-cellen bij personen met HIV (22) en andere lymfoproliferatieve ziekten (23, 24). Op dit moment is het onduidelijk hoe het virus T-en NK-cellen binnendringt; deze cellen drukken CD21, de EBV-receptor, niet uit.

Epstein-Barr virus genexpressie bij patiënten met CAEBV-ziekte varieert., Er zijn vier patronen van EBV-gen-expressie, variërend van type 0 met geen virale eiwitten uitgedrukt, hoewel EBV EBV-gecodeerd RNA en BART Rna ‘ s zijn uitgedrukt, type 3, met alle latente virale eiwitten uitgedrukt met inbegrip van de EBV-nucleaire antigenen (EBNAs) 1, 2, 3A–C, en LP, en latente membraan eiwitten (LMP) 1 en 2. De latentie van Type 1 impliceert uitdrukking van EBNA1 en geen andere proteã nen; met latentie van type 2, worden EBNA1, LMP1, en LMP2 uitgedrukt. Patiënten met infectieuze mononucleosis hebben latentie type 3, terwijl gezonde EBV-dragers latentie type 0 hebben., Type 1-latentie wordt waargenomen bij Burkitt-lymfoom en type 2 bij nasofaryngeaal carcinoom, Hodgkinlymfoom, perifeer T-cellymfoom, angioimmunoblastisch T-cellymfoom en extranodaal NK/T-cellymfoom (25). De meeste patiënten met de ziekte van CAEBV drukken een beperkt aantal EBV latency genen uit. Hoewel veel patiënten zijn gemeld met een type 2-latentiepatroon (26, 27), zijn ook andere patronen van EBV-genexpressie gemeld, waaronder type 3 (28). Zo hebben patiënten met T-en NK-celcaebv een latentiepatroon dat lijkt op dat gezien bij EBV-positieve T-cel-en NK-cellymfomen., Deze bevindingen komen overeen met een recente studie waaruit blijkt dat het cellulaire genexpressieprofiel bij patiënten met NK-celcaebv vergelijkbaar is met dat bij NK-cellymfoom (29).

Epstein-Barr-virus kan klonaal, oligoklonaal of polyklonaal zijn in mononucleaire cellen in perifeer bloed van patiënten met de ziekte van CAEBV. Clonaliteit voor CAEBV is gebaseerd op PCR van de T-celreceptorgenen (voor T-cel CAEBV) of IgH-genen (voor EBV B-celziekte) (16) of op de terminale herhaalstructuur van het EBV-genoom (20). In één studie met 17 patiënten hadden de meeste patiënten klonale EBV (27)., Clonaliteit wijst niet noodzakelijk op een slechtere prognose (20).

cellen van patiënten met CAEBV kunnen zowel T-helper (TH1) (bijv. interferon-γ, IL-1β, IL-2) als TH2 (IL-4, IL-10, IL-13) cytokines (30) tot expressie brengen. Dit falen om een overwegend antiviraal th1 patroon uit te drukken is bedoeld als een “onevenwichtig cytokine profiel.”Patiënten met de ziekte van NK-cel CAEBV bleken hogere IL-13-spiegels te hebben dan patiënten met T-celziekte (27)., De plasmaniveaus van bepaalde EBV microRNA ‘ s, uitgedrukt in het BamH1 a fragment rightward transcript (BART), zijn hoger bij personen met CAEBV-ziekte dan bij personen met infectieuze mononucleose of gezonde controles (31). Deze bevindingen stellen voor dat dit biomarkers kunnen zijn nuttig voor het volgen van deze patiënten.

etiologie

eerste rapporten suggereerden dat de ziekte van CAEBV het gevolg kan zijn van een ongebruikelijke EBV-stam die resulteert in lytische replicatie, maar die niet geschikt is voor transformatie (32, 33), of een stam met deletie in het virale genoom (34)., Uit een later onderzoek door een van deze groepen (35) bleek echter dat de onaangetaste vader van de patiënt met de ziekte van CAEBV en enkele gezonde controlegroepen dezelfde lytische virusstam had als de patiënt met CAEBV, wat erop wees dat de ongebruikelijke EBV-stam niet de oorzaak van de ziekte was.

verschillende kenmerken van CAEBV suggereren dat er waarschijnlijk een genetische etiologie is. Ten eerste, de verminderde cytotoxische activiteit van T-of NK-cellen (hierboven genoemd) suggereert dat de ziekte te wijten zou kunnen zijn aan een immunodeficiëntie., Ten tweede, het verhoogde tarief van de ziekte in Aziaten of inboorlingen van Midden-Of Zuid-Amerika suggereert dat de genetische achtergrond een rol in de ziekte kan spelen.

Eén studie meldde CAEBV bij familieleden (36); de meest recente gevallen beschrijven echter niet meerdere familieleden met de ziekte (16, 37). Studies hebben geen consistente oorzaak gevonden voor de ziekte van CAEBV., Patiënten die voldoen aan de definitie van CAEBV B-cel ziekte werden later gevonden te hebben compound heterozygote mutaties in perforin (38), compound heterozygote mutaties in Munc13-4 (39), homozygoot of samengestelde heterozygote mutaties in Munc 18-2 (39, 40), een heterozygoot gain-of-function mutatie in phosphoinositide 3-kinase p110δ (41), een mutatie in MAGT1 (42), een mutatie in GATA2 (43), en homozygote mutaties in CTPS1 (44). Bij elk van de geteste patiënten bevond EBV zich voornamelijk in B-cellen., Op dit moment is er geen enkel genetisch defect geassocieerd met een groot deel van de patiënten met de ziekte van CAEBV.

recente uitgebreide genetische analyse door gehele exoomsequencing toonde aan dat germline mutaties zeldzaam zijn in CAEBV, maar somatische driver mutaties worden vaak gevonden in EBV-geïnfecteerde cellen (45). Er is aangetoond dat mutaties van de bestuurder, waaronder DDX3X en andere genen geassocieerd met hematologische maligniteiten, zich ophopen in met EBV geïnfecteerde T/NK-cellen. In een geval waarin seriële monsters werden verkregen, werd de klonale evolutie van EBV-geïnfecteerde cellen bevestigd met vertakkende mutaties in DDX3X., Mutaties in DDX3X worden vaak gezien bij Burkitt lymfoom en extranodaal NK/T cellymfoom (46, 47). Deze resultaten wijzen erop dat seriële acquisitie van mutaties in EBV-geïnfecteerde NK-of T-cellen het potentieel heeft om te resulteren in transformatie van de cellen en kan bijdragen aan lymfomagenese bij deze ziekte.

hoewel bij CAEBV-ziekte geen enkel genetisch defect werd vastgesteld, werd een positief verband met humaan leukocytenantigeen (HLA) A26 en een negatief verband met B52 waargenomen (48)., Interessant is dat zowel de A26 en B52 allelen worden vaak gezien in Oost-Azië en Mexico, waar de prevalentie van de ziekte is hoog. Associaties met HLA-loci zijn gemeld bij andere EBV-geassocieerde maligniteiten die geografisch verschillende distributies vertonen (49, 50).

CAEBV in de Verenigde Staten

in de grootste reeks van caebv die in de Verenigde Staten werd gerapporteerd, werd EBV vaak gedetecteerd in B-cellen in weefsels van patiënten, waarbij gevallen van T-en NK-celziekte minder vaak voorkwamen (16). De aanvangsleeftijd varieerde van 4 tot 51 jaar (gemiddeld 19 jaar)., Patiënten met T-celziekte waren jonger (gemiddelde leeftijd 7 jaar) dan patiënten met B-celziekte (gemiddelde leeftijd 23 jaar). Lymfadenopathie en splenomegalie waren de meest voorkomende klachten en symptomen, gevolgd door koorts, hepatitis, hypogammaglobulinemie, pancytopenie, hemofagocytose en hepatomegalie. Minder vaak voorkomende symptomen waren pneumonitis, ziekte van het centrale zenuwstelsel en perifere neuropathie. Sommige patiënten hadden B-cellymfopenie, anderen hadden een verminderd aantal NK-cellen en sommigen hadden een laag aantal van beide cellen., Sterfgevallen waren meestal het gevolg van progressieve EBV lymfoproliferatieve ziekte of opportunistische infecties.

CAEBV in Azië

T-of NK-celcaebv heeft een geografische predispositie, waarbij de meeste gevallen voorkomen bij Oost-Aziaten en enkele gevallen bij inheemse Amerikaanse populaties op het westelijk halfrond (16). Deze verdeling is analoog aan die van extranodaal NK/T-cellymfoom, ook wel nasaal NK/T-cellymfoom genoemd. In Japan is bijna 60% van de gevallen van CAEBV t-celtype, terwijl 40% NK-celtype is (37)., EBV-geïnfecteerde T-cellen zijn variabel: CD4 + T-cellen, CD8 + T-cellen, CD4+ en CD8+ T− cellen, CD4− en CD8-T-cellen en γδ T-cellen zijn alle gerapporteerd als het overheersende celtype bij individuele patiënten met CAEBV. Met EBV geïnfecteerde T-of NK-cellen drukken gewoonlijk cytotoxische moleculen uit, zoals perforine, granzyme en T-cel intracytoplasmisch antigeen (tia)-1 (51, 52), wat erop wijst dat ze een cytotoxisch celfenotype hebben.

De leeftijd bij het ontstaan van CAEBV in Azië varieerde van 9 maanden tot 53 jaar (gemiddeld 11,3 jaar) (20). De tekenen en symptomen van CAEBV verschillen in frequentie in de VS en in Azië (Tabel 1)., Typisch in Azië, patiënten ontwikkelen koorts, hepatosplenomegaly, en lymfadenopathie; andere veel voorkomende symptomen zijn trombocytopenie, bloedarmoede, huiduitslag, diarree, en uveïtis (20). De ziekte wordt soms gecompliceerd door hemofagocytisch syndroom, coagulopathie, maagzweer/perforatie van het spijsverteringskanaal, betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel, myocarditis, interstitiële pneumonie, multi-orgaanfalen en sepsis (20). Interstitiële pneumonie, calcificaties in basale ganglia en coronaire aneurysma ‘ s worden af en toe gezien zonder enige symptomen., Sommige patiënten kunnen huidklachten hebben, zoals overgevoeligheid voor muggenbeten en hydroa vacciniforme. Patiënten met een ernstige muggenbeetallergie hebben over het algemeen EBV-geïnfecteerde NK-cellen, terwijl die met hydroa vacciniforme vaak EBV-geïnfecteerde γδ T-cellen hebben (37). Patiënten met CAEBV ontwikkelen soms T-of NK-celneoplasmata zoals extranodaal NK/T-cellymfoom, agressieve NK-celleukemie en perifeer T-cellymfoom (37).

behandeling en prognose

in afwezigheid van behandeling ontwikkelen patiënten met CAEBV progressieve cellulaire en humorale immunodeficiënties en ontwikkelen ze opportunistische infecties, hemofagocytose, multi-orgaanfalen of EBV-positieve B -, T-of NK-cellymfomen (53). CAEBV is ongevoelig voor antivirale therapie, interferon, intraveneuze immunoglobuline en conventionele chemotherapie en heeft dus een slechte prognose., Veel andere behandelingen zijn geprobeerd, waaronder immunosuppressiva zoals cyclosporine of corticosteroïden, autologe EBV-specifieke cytotoxische T-cellen, rituximab in het geval van B-cel CAEV en de combinatie van bortezomib en ganciclovir. In sommige gevallen hebben deze andere behandelingen geresulteerd in voorbijgaande vermindering van systemische symptomen met verbetering van laboratoriumafwijkingen; echter, de ziekte keert uiteindelijk terug en patiënten bezwijken aan hun ziekte als ze geen hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan.,

de overleving van patiënten met T-cel-type CAEBV is significant lager, vergeleken met die van patiënten met NK-cel-type CAEBV (20). Hematopoëtische stamceltransplantatie alleen is een curatieve behandeling voor de ziekte, hoewel de incidentie van transplantatie-gerelateerde complicaties hoog is (54, 55).

Auteursbijdragen

alle genoemde auteurs hebben een aanzienlijke, directe en intellectuele bijdrage aan het werk geleverd en het voor publicatie goedgekeurd.,

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.

erkenningen

Dit werk werd ondersteund door het intramurale Onderzoeksprogramma van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Wij danken Dr. Seiichi Kato, Aichi Cancer Institute, Japan voor de fotomicrografie van de pathologische dia ‘ s.