3.3 genetische polymorfismen in genen die xenobiotische enzymen coderen die betrokken zijn bij HAA bioactivatie
genetische polymorfismen in genen die coderen voor enzymen die de activering en/of ontgifting van HAAs katalyseren, kunnen interindividuele verschillen in gevoeligheid voor deze groep carcinogenen verklaren . De constitutieve P450 1A2 mRNA-expressieniveaus in de menselijke lever kunnen tot 15-voudig variëren en de interindividuele expressie van P450 1A2-eiwit kan 60-voudig variëren ., Milieu-en voedingsfactoren, variërende mate van CPG methylering , en genetische polymorfismen in het upstream 5′-regulerende gebied van het P450 1A2 gen, die het niveau van P450 1A2 mRNA expressie beïnvloeden, kunnen allemaal leiden tot variaties in P450 1A2 eiwitspiegels. Het genotype dat verantwoordelijk is voor de >60-voudige spreiding van interindividuele verschillen in humane hepatische P450 1A2 constitutieve expressie is echter nog steeds niet goed begrepen ., In tegenstelling tot wat bij de mens wordt waargenomen, varieert de hoeveelheid P450 1A2-eiwit in de lever van inteelt knaagdieren slechts een paar keer per stam . Het niveau van P450 1A2-eiwitexpressie in de menselijke lever is gemiddeld verscheidene-tot 10-voudig of hoger dan het niveau van P450 1A2-expressie in de lever van inteelt knaagdieren . De interspecies verschillen in het niveau van P450 1A2 expressie, katalytische activiteit en regioselectiviteit van P450 1A2-gekatalyseerde oxidatie beïnvloeden de toxicologische eigenschappen van HAAs en moeten bij elke beoordeling van het risico voor de mens in aanmerking worden genomen.,
meer dan 20 genetische polymorfismen zijn geïdentificeerd in deze NAT-genen; deze polymorfismen kunnen de katalytische activiteit van Nat ‘ s in de richting van AAs en HAAs beïnvloeden . Bij mensen, wordt een gemeenschappelijk genetisch polymorfisme gezien in arylamine NAT2, die tot snelle en langzame acetylatorfenotypes leiden. Het nat2 * 4 wild-type allel wordt geassocieerd met het fenotype van de snelle acetylator, terwijl het NAT2*5B-allel het meest voorkomende haplotype is dat geassocieerd wordt met het fenotype van de langzame acetylator ., Sommige n-hydroxy-AIA en n-hydroxy-pyrolytische HAAs worden bij voorkeur of uitsluitend geactiveerd door het nat2 4-eiwit, maar niet door het NAT2 5-eiwit . De rol van nat2 genetisch polymorfisme in het risico op blaaskanker, bij fabrieksarbeiders of tabaksrokers blootgesteld aan aromatische amines, is goed gedocumenteerd . Dit verhoogde risico op kanker wordt toegeschreven aan het verminderde vermogen van langzame n-acetylator individuen om aromatische amines te ontgiften, die menselijke blaas carcinogenen zijn ., De epidemiologische gegevens over de rol van nat2 genetisch polymorfisme, in gevoeligheid voor verschillende kankers, suggereren dat de rol van dit polymorfisme varieert zowel met het specifieke carcinogeen als met de orgaanplaats .
in tegenstelling tot aromatische aminen worden veel HAAs niet ontgiften door NAT2, maar ondergaan hun N-gehydroxyleerde metabolieten O-acetylering door NAT2 om reactieve n-acetoxy tussenproducten te vormen die zich binden aan DNA . De epidemiologische studies naar de rol van nat2 genetische polymorfismen en kanker risico van HAAs hebben inconsistente bevindingen opgeleverd ., Aangezien zowel fase I-als Fase II-enzymen nodig zijn om haas bioactiveren, kan het risico aanzienlijk verhoogd zijn bij personen die zowel snelle N-oxidatiemiddelen als snelle o-acetylatoren zijn. Het roken van sigaretten is een bekende risicofactor voor colorectale kanker . Twee epidemiologische studies meldden een duidelijk verhoogd risico op colorectale kanker bij personen die tabaksrokers waren en die vaak goed gekookt vlees aten. Zowel tabaksrook als goed gedaan vlees zijn bronnen van blootstelling aan HAAs., Het verhoogde risico op kanker werd alleen waargenomen bij personen met een hoge activiteit van zowel de P450 1A2-als NAT2-enzymen; deze personen hadden een tot 8,8-voudig verhoogd risico op colorectale kanker . Het is opmerkelijk dat AaC, een carcinogeen dat in aanzienlijke hoeveelheden in tabaksrook en goed gekookt vlees wordt gevormd, een krachtig genotoxicant is in de dikke darm van knaagdieren .
Single-nucleotide polymorfismen (SNP ‘ s) in de SULT genen kunnen leiden tot functionele veranderingen in de stabiliteit of katalytische activiteit van het vertaalde eiwit., In het algemeen zijn deze SNP ‘ s vrij zeldzaam in de populatie, maar sommige, met name voor SULT isovorm 1A1, komen vaak voor. Zij zijn niet alleen geassocieerd met kankerrisico voor een verscheidenheid van tumorplaatsen, maar ook met reactie op therapeutische agenten . De epidemiologische studies naar genetische polymorfismen van de SULTs en het kankerrisico van HAAs zijn beperkt en hebben onsamenhangende resultaten opgeleverd. Een GC → at overgang bij codon 213 (CGC / Arg naar CAC / His) van het sult1a1 gen is een gemeenschappelijk genetisch polymorfisme ., Het genproduct van dit allel heeft een aanzienlijk lagere enzymactiviteit dan het genproduct van het wild-type allel. Vrouwen met het arg/Arg genotype (SULT1A1*1) en die vaak goed gekookt vlees aten, bleken een verhoogd risico op borstkanker te hebben (odds ratio 3.6); een dergelijk verband was niet duidelijk bij vrouwen met het his/h genotype, in die subpopulatie van vrouwen die vlees aten . Het his / His genotype, gekenmerkt door een slechte bioactivatie van HONH-HAAs en HONH-AAs , was dus beschermend tegen borstkanker in deze hierboven beschreven blootgestelde populatie., Andere studies zijn gerechtvaardigd om deze waarneming te bevestigen. Er is echter niet aangetoond dat genetische polymorfismen in SULT1A1 en SULT1A2 het risico op colorectale kanker beïnvloeden, en de variant SULT1A1*2-allel toonde geen verband met het risico op prostaatkanker .