grenzen in cellulaire neurowetenschappen

Inleiding

neuropathische pijn is een typisch aanhoudende en hardnekkige vorm van chronische pijn. Deze aandoening is geen symptoom van een aandoening, maar een pathologische toestand veroorzaakt door een primaire laesie of disfunctie in het zenuwstelsel (Backonja, 2003)., Het is bekend dat neuropathische pijn een uitdrukking is van neuroplasticiteit en afkomstig is van zowel het perifere zenuwstelsel (PNS) als het centrale zenuwstelsel (CNS).in het verleden is onderzoek naar neuropathische pijn vooral gericht geweest op de rol van neuronen (Ji et al., 2003; Chen et al., 2016, 2017)., Na een zenuwletsel werken zowel perifere als centrale Sensibilisatie als belangrijke ziektemechanismen, met inbegrip van sensibilisatie en hyperexcitatie van primaire sensorische neuronen evenals verbeterde prikkelende synaptische transmissie of verminderde remmende synaptische transmissie in de neuronen van het CNS (Gold and Gebhart, 2010; Kuner, 2010). Parallel aan de veranderingen in de activiteit van neuronale systemen, worden niet-neuronale cellen, met name gliacellen, steeds meer erkend als belangrijk in de ontwikkeling en het behoud van neuropathische pijn (Ji et al., 2013, 2016)., Wat betreft de gliacellen in het CZS, hebben zowel astrocyten als microglia goed gedocumenteerde rollen in de regulatie van neuropathische pijn, voornamelijk in het ruggenmerg en de hersenen (Ji et al., 2013, 2016; Chen et al., 2014, 2018).

de gliacellen van de PNS omvatten voornamelijk Schwann-cellen en satelliet-gliacellen. De satelliet gliacellen rond de somata van dorsale wortelganglion (DRG) neuronen worden geactiveerd voorafgaand aan de centrale gliacellen na zenuwbeschadiging en spelen een cruciale rol in de ontwikkeling van neuropathische pijn (Jasmin et al., 2010; Ji et al., 2013)., Schwann cellen ondersteunen niet alleen fysiek de lange axonen, maar geven ook een verscheidenheid aan groeifactoren vrij om de grote geassocieerde axonen te voeden en te myelineren (Chen et al., 2012; Kidd et al., 2013; Su et al., 2016). Na heupzenuwverwonding ondergaan geactiveerde Schwann-cellen dramatische veranderingen in reactie, met inbegrip van fenotype modulatie, proliferatie, migratie en afgifte van talrijke factoren, die uiteindelijk zenuwregeneratie bevorderen (Scheib en Höke, 2013). Het is algemeen bekend dat zenuwbeschadiging van het grootste belang is bij het ontstaan van neuropathische pijn., Schwann-cellen spelen dus een belangrijke rol in de studie van neuropathische pijn, maar er is weinig bekend over hoe deze cellen deze aandoening reguleren. In dit overzichtsartikel zullen we de huidige kennis van hoe Schwann-cellen neuropathische pijn moduleren bespreken en bijwerken, en zullen we een beter inzicht verschaffen in de onderliggende mechanismen (figuur 1).

Schwann-cellen en hun Multipotentie

Schwann-cellen, de meest voorkomende gliacellen in de PNS, omvatten twee belangrijke fenotypen: myelinerende Schwann-cellen en niet-myelinerende Schwann-cellen. Beide types zijn afkomstig van embryonale Schwann cel voorlopers afgeleid van de neurale kuif., Aanvankelijk omringen deze cellen de externe marges van de Axon-bundels (Kidd et al., 2013). Schwann-cellen ondersteunen axonale uitgroei tijdens dit stadium door een verscheidenheid van de groeifactoren, zoals de factor van de zenuwgroei (NGF), van de lijn van de glialcel-afgeleide neurotrophic factor (GDNF), en van de hersenen afgeleide neurotrophic factor (BDNF; Kidd et al., 2013). Tijdens het rijpen en interageren met axonen wikkelen myelinerende Schwann-cellen Grotere axonen in een één-op-één verhouding om een myeline-schede te produceren, terwijl niet-myeliniserende Schwann-cellen kleinere axonen insluiten, waardoor een Remak-bundel wordt gevormd (Kidd et al., 2013).,

na zenuwbeschadiging degraderen de voormalige myelinerende cellen hun myeline en worden een klasse van niet-myeliniserende cellen, herstel Schwann-cellen, die hun ontwikkelingspotentieel herwinnen, met inbegrip van de capaciteit voor proliferatie, groeifactor productie, sorteren, of kiemen en myelinatie als zij de geschikte neuronale signalen ontvangen (Griffin and Thompson, 2008; Scheib and Höke, 2013)., Belangrijk, signaleringssystemen die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van de Schwann cellijn, maar ze hebben geen of weinig rol in het genereren van reparatie Schwann cellen en zenuwregeneratie (Jessen and Arthur-Farraj, 2019). Dit moedigt de opvatting aan dat het verschillende fenotype van Schwann-cellen en hun overgangen waarschijnlijk een andere rol zullen spelen in het reguleren van neuropathische pijn, maar het wacht nog steeds op de selectieve instrumenten om de specifieke cellen te controleren en hun specifieke rol in het proces van neuropathische pijn te onthullen., Met name, worden de veelvoudige receptoren, kanalen en actieve molecules veranderd of geactiveerd in verschillende neuropathische pijnvoorwaarden. Gliale mediatoren, waaronder cytokines, chemokines en groeifactoren, worden geproduceerd en uitgescheiden uit geactiveerde Schwann-cellen.

receptoren, kanalen en actieve moleculen van Schwanncellen mediteren neuropathische pijn

zoals in Tabel 1 wordt getoond, worden meerdere receptoren en kanalen uitgedrukt in Schwanncellen en gereguleerd onder verschillende pijnomstandigheden., Hoewel deze molecules niet worden vrijgegeven, activeren zij het intracellular signaleren om de groeifactoren, cytokines, en chemokines vrij te geven die pijnstaten regelen (Tabel 2).

adenosinetrifosfaat (ATP) is een belangrijk molecuul in het proces van de overdracht van pijninformatie (Kuan and Shyu, 2016). Deze stof moduleert gliale activatie voornamelijk door het activeren van de P2X-ionkanaalreceptor en de G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) – gekoppelde receptor P2Y (Lecca et al., 2012). Hoewel zowel P2X-als P2Y-receptoren tot expressie komen in Schwann-cellen, blijkt uit accumulerend bewijs dat P2X-receptoren een cruciale rol spelen bij de regulatie van neuropathische pijn (Mayer et al., 1998)., mRNAs voor alle P2X receptor subtypes zijn detecteerbaar in Schwann cellen, waarbij p2x4-7 receptoren sterk tot expressie komen (su et al., 2019). In vivo en in vitro experimenten hebben aangetoond dat de expressie van de p2x4 receptor is duidelijk upregulated in Schwann cellen van gewonde zenuwen. Het blokkeren van de p2x4-receptor in microglia kan vastgestelde overgevoeligheid voor pijn na zenuwbeschadiging ongedaan maken, en de ontwikkeling van overgevoeligheid voor pijn na zenuwbeschadiging wordt voorkomen bij knockoutmuizen van de P2X4-receptor (Tsuda et al., 2003; Ulmann et al., 2008)., We hebben echter geen verhoogde overgevoeligheid voor pijn waargenomen bij muizen met specifieke overexpressie van de p2x4-receptor in Schwann-cellen in vergelijking met de controlegroep (su et al., 2019). Terwijl de expressie van p2x7 receptor in Schwann cellen en Schwann cel-achtige vet-afgeleide stamcellen is gevonden om bij te dragen aan ATP-geïnduceerde celdood (Faroni et al., 2013). Met name de studie van p2x7 knockout muizen heeft aangetoond dat p2x7 knockout zenuwen bezitten meer unmyelinated axonen met een hoger aantal Remak bundel, die nociception verhogen (Faroni et al., 2014b)., Een ander rapport met betrekking tot Schwann cellen die betrokken zijn bij het reguleren van neuropathische pijn toont aan dat de transplantatie van microcapsules Schwann cellen neuropathische pijn kan verlichten door het remmen van P2X2 / 3 receptor overexpressie in ischias zenuwbeschadiging (Zhang et al., 2018). Het onderliggende mechanisme van upregulatie van P2X-receptoren bij zenuwbeschadiging is gecentreerd op de verhoging van BDNF-afgifte (Ulmann et al., 2008; Su et al., 2019), terwijl de andere mechanismen nog onduidelijk zijn.,van

Toll-like receptoren (TLR ‘ s) is bekend dat ze de aangeboren immuniteit reguleren en zijn sterk verbonden met de activering van gliacellen (Nicotra et al., 2012). TLR2, 3 en 4 worden in hoge mate uitgedrukt in Schwann-cellen bij zowel de mRNA-als de eiwitconcentratie (Lee et al., 2013). Lee et al., (2013) vond dat de necrotische sensorische neuronen de versie van proinflammatory bemiddelaars zoals tumornecrose factor-α (TNF-α) en iNOS door gekweekte ratten Schwann cellen van wild-type muizen maar niet die van TLR2 knockout muizen induceerden, die suggereren dat Schwann cellen door TLR2 erkenning van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) tijdens zenuwletsel worden geactiveerd. Met name een in vivo onderzoek door Boivin et al. (2007) toonde aan dat de Walleriaanse degeneratie en expressie van pro-inflammatoire moleculen veroorzaakt door zenuwbeschadiging ernstig werden aangetast in TLR2-knockout muizen., Opvallend is dat de mannelijke specificiteit van de betrokkenheid van spinale TLR4 bij neuropathische pijn suggereert een geslachtsverschil in TLR4 en microgliale signalering (Sorge et al., 2011). Ondanks het gebrek aan bewijs dat Schwann-cellen betrokken zijn bij het geslachtsverschil in TLR-signalering bij neuropathische pijn, moet elk onderzoek om een TLR-antagonist analgeticum te ontwikkelen of een Tlr-mutatie te karakteriseren, rekening houden met het effect van geslachtsverschillen als dergelijke informatie beschikbaar is.,

De endocytische transmembraanreceptor bekend als LDL receptor-related protein 1 (LRP1) is een krachtige regulator van Schwann-cellen die veel van de fysiologische veranderingen en de activering van Schwann-cellen na letsel orkestreert (Campana et al., 2006a; Mantuano et al., 2011). Wanneer Schwann-cellen de lrp1-functie verliezen door een celtype-specifieke deletie in sclrp1 – / – muizen of door een antagonist van het receptorgeassocieerde eiwit, worden zowel de overleving als de functie van die cellen aangetast (Campana et al., 2006a; Orita et al., 2013)., Voorafgaand aan zenuwletsel resulteerde lrp1-gendeletie in Schwann-cellen in de activering van regeneratie-geassocieerde genen in DRG-neuronen en het potentieel om chronische pijn te veroorzaken. Hoewel de aanwezigheid van abnormale Schwann− cellen in sclrp1−/− muizen gewonde DRG− neuronen voorbereidde om neuropathische pijn te ontwikkelen, werd zenuwherstel bij sclrp1 – / – muizen geassocieerd met afwijkingen in ultrastructuur en voornamelijk in Remak-bundels (Orita et al., 2013; Boivin et al., 2007).,

Het is bekend dat transient receptor potential ankyrine 1 (TRPA1) kanalen sterk tot expressie komen door een subpopulatie van primaire sensorische neuronen (Story et al., 2003). Van TRPA1 is aangetoond dat het mechanische overgevoeligheid bemiddelt bij verschillende soorten neuropathische pijn, waaronder die veroorzaakt door perifere zenuwbeschadiging (Eid et al., 2008). In 2017 bleek TRPA1 tot expressie te komen in Schwann-cellen, zowel in culturen als in de heupzenuw (de Logu et al., 2017)., Dezelfde studie vond dat TRPA1 het tot zwijgen brengen in nociceptoren mechanische allodynie verzwakte zonder macrofaaginfiltratie te beà nvloeden, terwijl TRPA1 het tot zwijgen brengen in Schwann cellen zowel mechanische allodynie als neuroinflammation verminderde. Activering van Schwann cell TRPA1 induceert en onderhoudt macrofaag infiltratie naar de gewonde zenuw en stuurt paracriene signalen TRPA1 activeren in ensheathed nociceptors om mechanische allodynie (de Logu et al., 2017).

Lysofosfatidinezuur (LPA) is een bioactief lipide dat interageert met specifieke GPCR ‘ s (Ishii et al., 2004)., Ten minste drie specifieke LPA-receptoren worden tot expressie gebracht in Schwann-cellen, en van dit celtype is bekend dat het voornamelijk de lpa1-receptor tot expressie brengt (Weiner et al., 2001). De lpa1 receptor is upregulated na heupzenuw letsel, en Schwann cellen gekweekt uit lpa1-null muizen vertonen sterk verminderde morfologische reacties op LPA (Weiner et al., 2001). Intrathecale injectie van LPA veroorzaakte morfologische, biochemische en gedragsveranderingen die vergelijkbaar zijn met die waargenomen na zenuwbeschadiging., Muizen die de lpa1-receptor niet hebben, ontwikkelen echter geen tekenen van neuropathische pijn na perifere zenuwbeschadiging, wat suggereert dat receptorgemedieerde LPA-signalering cruciaal is bij de initiatie van neuropathische pijn (Inoue et al., 2004). Hoewel er geen direct, nauwkeurig bewijs is dat de rol van Schwann cell lpa1 receptoren in neuropathische pijn karakteriseert, is de lpa1 receptor een kritische factor in de bemiddeling van neuropathische pijn door Schwann cellen.,

Hydroxylcarboxylzuurreceptor type 2( HCAR2), een andere klasse van GPCR wordt voornamelijk tot expressie gebracht op adipocyten, perifere immuuncellen en hersenmicroglia, en betrokken bij lipogenese, ontstekingsprocessen (Offermanns, 2017). Onlangs is de hcar2-expressie benadrukt in de heupzenuw, voornamelijk in cellen die positief zijn voor S100, specifiek gemarkeerd door Schwann-cellen. Een up-regulatie van HCAR2 in de heupzenuw en de DRG is aanwezig in neuropathische muizen., Bovendien kan het hcar2 endogene ligand β-hydroxybutyraat de tactiele allodynie in neuropathische pijnmodellen bij vrouwelijke maar niet mannelijke muizen verminderen. Maar het effect treedt alleen op bij wild-type muizen, maar niet bij de hcar2-nul muizen (Boccella et al., 2019). Hoewel HCAR2 niet specifiek tot expressie komt in Schwann-cellen en niet over het bewijs beschikt om de rol ervan in voorwaardelijke knockoutmuismodellen te onderzoeken, kan HCAR2 een nieuwe receptor zijn voor de regulatie van neuropathische pijn.,

γ-aminoboterzuur type B (GABA-B) receptor, is een van de inheemse doelwitten van GABA, en bemiddelt de remmende transmissie in het CZS. Opkomende aanwijzingen voor GABA-B receptor functies in de PNS suggereren zijn bijdrage in het reguleren van rijping en plasticiteit van Schwann cellen (Magnaghi et al., 2006). Zowel GABA – B1 als GABA-B2 receptoren zijn aanwezig in neuronen, en ook in Schwann cellen (Magnaghi et al., 2004)., De voorwaardelijke muizen met specifieke deletie van GABA – B-receptoren in Schwann-cellen zijn hyperalgetische en allodynie, die geassocieerd zijn met een morfologisch fenotype dat gekenmerkt wordt door een eigenaardige toename van het aantal kleine niet-gemyelineerde vezels en Remak-bundels, waaronder nociceptieve C-vezels (Procacci et al., 2012; Faroni et al., 2014a). Ondertussen bevordert GABA-B receptor activering na GABA-B ligands behandelingen met baclofen en CGP56433, zenuwregeneratie en verbetert neuropathische pijn (Magnaghi et al., 2014)., Deze bevindingen ondersteunen het belang van GABA-B-receptoren in het perifere myelinatieproces en in het moduleren van de nociceptieve vezelactiviteit.

Het klasse II major histocompatibility complex (MHC-II) wordt gepresenteerd op de oppervlakken van antigeen presenterende cellen (Apc ‘ s) voor herkenning door T-cellen. De belangrijkste professionele Apc ‘ s zijn dendritische cellen, macrofagen en B-cellen (Neefjes et al., 2011). Echter, onder traumatische en inflammatoire omstandigheden, Schwann cellen hebben het potentieel om MHC-II en aanwezig antigenen (Meyer zu Hörste et al., 2010a, b)., Met name Schwann cellen UPREGULEREN MHC-II onder traumatische omstandigheden bij vrouwelijke maar niet mannelijke ratten (Liu et al., 2012). MHC-II op Schwann-cellen activeert T-helpercellen en bevordert posttraumatisch Axon-verlies en daaropvolgende neuropathische pijn. Ondertussen kan verwijdering van MHC-II in myeliniserende Schwann cellen verminderen mechanische allodynie en thermische hyperalgesie in een chronische constrictie letsel (CCI) model in vrouwtjesmuizen (Hartlehnert et al., 2017).

andere interessante voorbeelden suggereren dat Schwann-cellen de ontwikkeling van neuropathische pijn direct controleren., Deficiëntie van de Neureguline / ErbB-celsignaalweg induceert een verbeterde respons op mechanische allodynie, maar geen veranderingen in thermische hyperalgesie (Chen et al., 2006). Bovendien hadden muizen die de hiv-1 envelop glycoproteïne gp120 in niet-myeliniserende Schwann-cellen tot expressie brachten en behandeld werden met didanosine, een antiretroviraal geneesmiddel, veranderingen in de sensorische functie (thermische allodynie; Keswani et al., 2006). Een ander kandidaat doelwit is het acetylcholine systeem., Botulineneurotoxins, een inhibitor van acetylcholine neurotransmitterversie, die hun actie uitoefenen door oplosbare NSF gehechtheid proteã nen, SNARE proteã nen te splitsen, is goed gevestigd in de behandeling van neuropathische pijn (Oh en Chung, 2015). In vitro experimenten toonden aan dat Botulineneurotoxinen in staat waren om te interageren met de proliferatieve toestand van Schwann-cellen en Schwann-celproliferatie te vergemakkelijken (Marinelli et al., 2012)., Bovendien zijn acetylcholinereceptoren aanwezig op het Schwann-celmembraan en kan de activering van acetylcholinereceptoren een reorganisatie van de myeline-structuur veroorzaken (Verdiyan et al., 2016). Hoewel er geen direct bewijs is om de rol van Schwann cell acetylcholine system in neuropathische pijn sterk te karakteriseren, wijzen deze studies erop dat Botulineneurotoxinen de functie van Schwann cellen door het acetylcholine systeem kunnen reguleren om neuropathische pijn te verminderen.,

regulatie van groeifactoren, Cytokines en Chemokines in Schwann-cellen bij neuropathische pijn

als reactie op zenuwbeschadiging zijn gliale mediatoren geproduceerd of vrijgegeven door geactiveerde Schwann-cellen of gerecruteerd immuuncellen ook een belangrijk probleem bij de beheersing van neuropathische pijn door Schwann-cellen. Zoals blijkt uit Tabel 2, produceren Schwann-cellen zowel grote moleculen, zoals groeifactoren, cytokines en chemokines, als kleine moleculen, waaronder ATP. Deze mediatoren uit Schwann-cellen spelen een cruciale rol in neuronale en synaptische activiteit en pijn.,

pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1 en IL-6 zijn goed bestudeerde gliale mediatoren. De expressie niveaus van deze moleculen zijn upregulated in de heupzenuw, ruggenmerg en DRG van dieren na CCI (Martucci et al., 2008). Geactiveerde Schwann-cellen en infiltrerende macrofagen geven deze mediatoren vrij, die bijdragen aan axonale schade en de nociceptoractiviteit versterken (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008)., TNF, het meest prominente pro-inflammatoire cytokine, is al 6 uur na heupzenuwletsel detecteerbaar, maar heeft geen significant verschil met de controlegroep binnen 7 dagen na zenuwletsel (Scholz and Woolf, 2007). Geactiveerde resident Schwann cellen en macrofagen worden verondersteld om de Bronnen voor TNF productie in het vroege stadium van heupzenuw letsel (Campana, 2007; Sacerdote et al., 2008). IL-1 en IL-6 worden ook geproduceerd bij het begin van de verwonding, maar hebben een blijvend effect op neuropathische pijn., In CCI-modellen stijgen de mRNA-niveaus van deze cytokines op 1 dag na letsel en blijven de niveaus hoog tot 21 dagen na de operatie. Naast de pro-inflammatoire cytokines, anti-inflammatoire mediatoren zijn ook kritisch voor de regulering van neuropathische pijn (Martucci et al., 2008). De ophopende rapporten tonen aan dat IL-10, de overheersende anti-inflammatoire mediator, wordt gedetecteerd in de heupzenuw nadat een laesie zich ontwikkelt (Austin and Moalem-Taylor, 2010; Franchi et al., 2012)., Ondertussen zijn verschillende strategieën gericht op het verhogen van het niveau van endogene IL-10 erin geslaagd om overgevoeligheid voor pijn te voorkomen en te verlichten in verschillende neuropathische pijnmodellen (Franchi et al., 2012; Wang et al., 2012).

erytropoëtine (Epo), een ander ontstekingsremmend cytokine, wordt samen met zijn receptor EpoR na zenuwbeschadiging verhoogd en de primaire cellulaire bron van EPO zijn geactiveerde Schwann-cellen (Li et al., 2005). In het vroege stadium van zenuwbeschadiging is Epo in staat om de productie van TNF-α te verminderen en herstel van chronische pijntoestanden te vergemakkelijken (Keswani et al.,, 2004; Campana et al., 2006b). Daarom kan de balans van inflammatoire en anti-inflammatoire mediatoren een toekomstig doel voor therapeutische interventie zijn.

Chemokines, als een andere pijnmodulator, worden zowel in neuronen als in gliacellen tot expressie gebracht (Ji et al., 2013, 2016). In Schwann-cellen worden cyclo-oxygenase-2 (COX-2) en monocyt chemoattractant protein-1 (MCP-1) tot expressie gebracht na zenuwbeschadiging (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Nochtans, verschillen de cellulaire bronnen van deze molecules tussen de vroege en late stadia van zenuwbeschadiging., De eerste toename van het aantal positieve cellen trad op ongeveer 1 dag na zenuwbeschadiging in Schwann-cellen die samen S-100 uitdrukken. De tweede toename werd waargenomen na 7-14 dagen en deze cellen waren macrofagen die ED-1 coexpresseerden (Toews et al., 1998; Takahashi et al., 2004). Met name, een duidelijke ccl2 en TRPA1/oxidatieve stress route induceerde macrofaag accumulatie in Schwann cellen (de Logu et al., 2017). Oxidatieve stress wordt verondersteld een chemoattractant effect uit te oefenen door macrofaag infiltratie. NADPH oxidase-1 (NOX1) wordt merkbaar uitgedrukt in Schwann-cellen., TRPA1 in Schwann cellen activeert een nox1-gemedieerde intracellulaire signaalweg om aanhoudende oxidatieve stress te produceren, en het handhaaft ook macrofaag infiltratie in laesieplaatsen, die allodynie induceert door TRPA1 op de nociceptoren te activeren (de Logu et al., 2017).van

groeifactoren is bekend dat ze een belangrijke rol spelen bij neuronale overleving, myelinatie en synaptische plasticiteit (Park and Poo, 2013). In reactie op heupzenuw letsel, Schwann cellen scheiden veelvoudige groeifactoren, zoals NGF, BDNF, en neurotrophin-3 en 4 (Scheib en Höke, 2013)., Onder deze factoren vonden we dat TNF-α-geïnduceerde BDNF-afgifte boven het basale niveau in Schwann-cellen afhankelijk is van P2X4R (Su et al., 2019). Nochtans, tonen p2x4r-knockout muizen geen pijngevoeligheid na zenuwbeschadiging, die een slecht effect op de versie van intracellular signalerende factoren, met inbegrip van BDNF (Tsuda et al., 2003). Aan de andere kant, aangezien BDNF een belangrijke mediator van neuropathische pijn is, tonen BDNF-knockoutmuizen verminderde pijngevoeligheid na zenuwlaesie in vergelijking met wild-typemuizen (Yajima et al., 2005)., Overexpressie van P2X4R in Schwann-cellen leidde echter niet tot verhoogde overgevoeligheid voor pijn. Bovendien induceerde intraplantaire injectie van BDNF mechanische allodynie alleen bij naïeve muizen en niet bij muizen met verbrijzeling van de heupzenuw (su et al., 2019).

ATP is een belangrijk intracellulair boodschappermolecuul dat interageert met purinoceptoren en een cruciale rol speelt bij de vorming en regulatie van neuropathische pijn (Burnstock, 2006). Verschillende subtypes van P2X receptoren worden sterk uitgedrukt in Schwann cellen (Su et al., 2019)., ATP wordt vrijgegeven van Schwann cellen onder fysiologische omstandigheden, en na zenuwbeschadiging, toenemende niveaus van ATP spelen een belangrijke rol in zowel perifere als centrale Sensibilisatie (Martucci et al., 2008; Tsuda et al., 2010). Vrijgegeven ATP activeert neuronen en Schwann cellen om bepaalde mediatoren, met inbegrip van pro-inflammatoire cytokines en chemokines vrij te geven (Inoue, 2006)., Met name wanneer de breedspectrum P2-receptorantagonist pyridoxal phosphate-6-azophenyl-2′,4′-disulfonic acid (PPADS) werd toegediend na zenuwbeschadiging, verminderde het significant de niveaus van IL-1 en IL-6, verminderde tactiele allodynie en thermische hyperalgesie en bleef het een effect uitoefenen gedurende 2-3 weken na toediening (Martucci et al., 2008).,relatie van demyelinisatie en remyelinisatie met neuropathische pijn

Het is duidelijk dat demyelinisatie bijdraagt aan de ontwikkeling van neuropathische pijn door de precieze moleculaire en structurele kenmerken van zenuwvezels te verstoren. Bijvoorbeeld, in wijfjes specifiek, algesic MBP fragmenten vrijgegeven uit de intacte myeline schede na zenuwschade via MT1-MMP proteolysis controle mechanische allodynia (Hong et al., 2017). De verandering van erbb-signalering in myelinatie Schwann-cellen leidt tot demyelinisatie en induceert mechanische overgevoeligheid (Tao et al., 2013).,

een direct verband tussen remyelinatie en pijnverlichting is echter niet onderzocht. Verschillende studies hebben een indirect verband tussen hen aangetoond. Gabapentine verlicht bijvoorbeeld mechanische en thermische allodynie en verbetert zenuwremyelinisatie na chronische vernauwing van de heupzenuw (Camara et al., 2015). Focale lysolecithine-geïnduceerde demyelinisatie van perifere afferenten resulteert in neuropathische pijn gedrag, die reversibel zijn door cannabinoïden na zenuwremyelinisatie bijna 3 weken na de behandeling (Wallace et al., 2003)., Ons werk onthult dat de p2x4-LV groep is gerelateerd aan het verbeteren van remyelinisatie en heeft het potentieel om de mechanische allodynie veroorzaakt door heupzenuw letsel (Su et al., 2019). De nauwkeurige relatie tussen remyelinatie en neuropathische pijn zal dus nader onderzoek vereisen.

conclusies

perifere neuropathische pijn is een aandoening die wordt veroorzaakt door zenuwtrauma of-ziekte. In dit overzichtsartikel bespreken we vooral de rol van Schwann-cellen in de ontwikkeling en verlichting van neuropathische pijn die direct veroorzaakt wordt door zenuwbeschadiging., In feite kan diabetes verschillende soorten neuropathieën veroorzaken, resulterend in spontane pijn en uiteindelijk verlies van pijnsensatie (Mizisin, 2014; Gonçalves et al., 2017). De toestand van Schwann-cellen en hun communicatie met axonen kan worden verstoord, wat uiteindelijk leidt tot vezelverlies en pijn. Nochtans, is het mechanistische begrip van de Schwann celreactie op diabetes onduidelijk. Naast het belang van gliale receptoren en mediatoren, vertegenwoordigt Schwann cell autophagy een krachtige benadering om het begin en de chronificatie van neuropathische pijn te voorkomen (Marinelli et al., 2014)., Met name, calorische beperking bevordert Schwann cel autofagie via AMP-geactiveerd eiwit kinase en vergemakkelijkt remyelinatie bij zenuwletsel, die nieuw bewijs voor Schwann cel autofagie als therapeutische benadering tegen neuropathische pijn levert (Coccurello et al., 2018). Over het geheel genomen heeft het accumuleren van bewijsmateriaal de sleutelrol van Schwann-cellen in de regulatie van neuropathische pijn onthuld. Een verbeterd en uitgebreid begrip van de onderliggende neurobiologische mechanismen van neuropathische pijn zou de ontwikkeling van succesvolle gerichte pijntherapie mogelijk maken.,

toekomstperspectieven

verhoogde mechanistische studie van de respons van Schwann-cellen op zenuwbeschadiging kan de onderliggende moleculaire mechanismen onthullen die specifiek zijn voor neuropathische pijn. De eerste pertinente benadering zou zijn om de recente ontwikkeling van voorwaardelijke knockin/knockout muismodellen uit te breiden om de specifieke rollen van doelgenen te bestuderen die in Schwanncellen na zenuwbeschadiging worden uitgedrukt., Ten tweede worden niet-myeliniserende Remak Schwann-cellen gekarakteriseerd door een gebrek aan myeline, maar ze drukken ook kenmerkende receptoren van het celoppervlak en celadhesiemoleculen uit die op myelinerende Schwann-cellen worden gedegreguleerd. Het verschil tussen de twee typen Schwann-cellen is een factor die extra studie in de toekomst verdient. Ten derde, neuropathische pijn kan het gevolg zijn van verschillende soorten zenuwbeschadiging of ziekte, maar heeft een hogere prevalentie bij vrouwen dan bij mannen. Hoe geslachtsverschillen neuropathische pijn beïnvloeden, moet ook in toekomstige studies worden opgehelderd., Ten slotte zal medicijntargeting of transplantatie van Schwann-cellen van groot belang zijn bij het zoeken naar therapeutische strategieën tegen neuropathische pijn.

Auteursbijdragen

GC en ZW droegen bij aan het ontwerp en de vormgeving van de recensie en schreven het eerste ontwerp van het manuscript. ZW, GC, WS en YF schreven delen van het manuscript. Alle auteurs hebben bijgedragen aan de revisie van het manuscript, hebben de ingediende versie gelezen en goedgekeurd.,

financiering

Dit werk werd ondersteund door het National Key Research and Development Program Of China (2017YFA0104704), de National Natural Science Foundation of China (31872773), het Basic Research Program of the Education Department of Jiangsu Province (17KJA180009), de Jiangsu Province Natural Science Foundation of China (BK20181460), en het Postgraduate Research & Practice innovatieprogramma van de provincie Jiangsu (Kycx17-1906).,

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.