klinische farmacologie
Algemeen
Propranolol is een niet-selectieve bètablokker die geen andere activiteit van het autonome zenuwstelsel bezit. Het concurreert specifiek met bèta-adrenerge receptor agonist agenten voor beschikbare receptorplaatsen. Wanneer de toegang tot bèta-receptorplaatsen door propranolol wordt geblokkeerd, worden de chronotrope, inotrope, en vasodilatatorreacties op bèta-adrenerge stimulatie proportioneel verminderd., Bij doseringen groter dan vereist voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of verdovingsmiddelachtige membraanwerking uit, die het hartactiepotentieel beïnvloedt. Het belang van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.
werkingsmechanisme
het mechanisme van het antihypertensieve effect van propranolol is niet vastgesteld., Factoren die kunnen bijdragen aan de antihypertensieve werking zijn onder meer: (1) verminderde cardiale output, (2) remming van de renineafgifte door de nieren en (3) vermindering van de tonische sympathische zenuw-uitstroom uit vasomotorische centra in de hersenen. Hoewel de totale perifere weerstand aanvankelijk kan toenemen, past deze zich bij chronisch gebruik van propranolol aan of onder het niveau van de voorbehandeling. De effecten van propranolol op het plasmavolume lijken gering en enigszins variabel te zijn.,
bij angina pectoris verlaagt propranolol in het algemeen de zuurstofbehoefte van het hart bij een bepaalde inspanning door de door catecholamine geïnduceerde toename van de hartslag, systolische bloeddruk en de snelheid en mate van myocardiale samentrekking te blokkeren. Propranolol kan zuurstofbehoefte verhogen door de lengte van de linker ventriculaire vezel te verhogen, de diastolische druk te beëindigen en de systolische ejectieperiode. Het netto fysiologische effect van bèta-adrenerge blokkade is gewoonlijk voordelig en manifesteert zich tijdens inspanning door vertraagd begin van pijn en verhoogde werkcapaciteit.,
Propranolol oefent zijn antiaritmisch effect uit in concentraties die geassocieerd worden met bèta-adrenerge blokkade, en dit lijkt het belangrijkste antiaritmisch werkingsmechanisme te zijn. In doseringen groter dan vereist voor bètablokkade, oefent propranolol ook een kinidine-achtige of verdovingsmiddelachtige membraanwerking uit, die het hartactiepotentieel beïnvloedt. Het belang van de membraanwerking bij de behandeling van aritmieën is onzeker.
het mechanisme van het antimigraineffect van propranolol is niet vastgesteld., Beta-adrenerge receptoren zijn aangetoond in de Piale vaten van de hersenen.
het specifieke mechanisme van de antitremoreffecten van propranolol is niet vastgesteld, maar bèta-2-receptoren (niet-cardiac-receptoren) kunnen hierbij betrokken zijn. Een centraal effect is ook mogelijk. Klinische studies hebben aangetoond dat Inderal (propranolol) van voordeel is bij overdreven fysiologische en essentiële (familiale) tremor.
farmacokinetiek en Geneesmiddelmetabolisme
absorptie
Propranolol is zeer lipofiel en wordt na orale toediening bijna volledig geabsorbeerd., Het ondergaat echter een hoog first-pass metabolisme door de lever en gemiddeld bereikt slechts ongeveer 25% van propranolol de systemische circulatie. Piekplasmaconcentraties treden ongeveer 1 tot 4 uur na een orale dosis op.
toediening van eiwitrijk voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid van propranolol met ongeveer 50% zonder verandering in tijd tot piekconcentratie, plasmabinding, halfwaardetijd of de hoeveelheid onveranderd geneesmiddel in de urine.
distributie
ongeveer 90% van circulerend propranolol wordt gebonden aan plasma-eiwitten (albumine en alfai-zuur-glycoproteïne)., De binding is enantiomeer-selectief. Het S (-)-enantiomeer wordt bij voorkeur gebonden aan alfa1-glycoproteïne en het R (+) – enantiomeer bij voorkeur aan albumine. Het verdelingsvolume van propranolol is ongeveer 4 liter / kg.
Propranolol passeert de bloed-hersenbarrière en de placenta en wordt gedistribueerd in de moedermelk.
metabolisme en eliminatie
Propranolol wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij de meeste metabolieten in de urine verschijnen., Propranolol wordt gemetaboliseerd via drie primaire routes: aromatische hydroxylering (voornamelijk 4-hydroxylering), N-dealkylering gevolgd door verdere zijketensoxidatie en directe glucuronidatie. Geschat wordt dat het percentage bijdragen van deze routes aan het totale metabolisme respectievelijk 42%, 41% en 17% bedraagt, maar met een aanzienlijke variatie tussen individuen. De vier belangrijkste metabolieten zijn propranololglucuronide, naftyloxylactic acid en glucuronic acid, en sulfaatconjugaten van 4-hydroxypropranolol.,
In vitro studies hebben aangetoond dat de aromatische hydroxylering van propranolol voornamelijk wordt gekatalyseerd door polymorf CYP2D6. Zijketenoxidatie wordt voornamelijk gemedieerd door CYP1A2 en tot op zekere hoogte door CYP2D6. 4-hydroxypropranolol is een zwakke remmer van CYP2D6.
Propranolol is ook een substraat van CYP2C19 en een substraat voor de intestinale effluxtransporter, P-glycoproteïne (p-gp). Studies suggereren echter dat P-gp niet dosislimiterend is voor intestinale absorptie van propranolol in het gebruikelijke therapeutische doseringsbereik.,
bij gezonde proefpersonen werd geen verschil waargenomen tussen CYP2D6 snelle metaboliseerders (EMs) en trage metaboliseerders (PMS) met betrekking tot de orale klaring of eliminatiehalfwaardetijd. De gedeeltelijke klaring van 4-hydroxypropranolol was significant hoger en van naftyloxyactisch zuur significant lager in EMs dan PMs.
De plasmahalfwaardetijd van propranolol bedraagt 3 tot 6 uur.
enantiomeren
Propranolol is een racemisch mengsel van twee enantiomeren, R (+) en S ( -). Het S (-)-enantiomeer is ongeveer 100 keer zo krachtig als het R (+) – enantiomeer in het blokkeren van bèta-adrenerge receptoren., Bij normale proefpersonen die orale doses racemisch propranolol kregen, overtroffen de S(-)-enantiomeerconcentraties die van het R(+)-enantiomeer met 40-90% als gevolg van stereoselectief levermetabolisme. De klaring van het farmacologisch actieve S(-)-propranolol is lager dan R(+)-propranolol na intraveneuze en orale doses.
speciale populaties
Geriatrische
klaring van propranolol is verminderd bij veroudering als gevolg van afname van de oxidatiecapaciteit (ringoxidatie en zijketenoxidatie). Conjugatiecapaciteit blijft onveranderd., In een studie bij 32 patiënten in de leeftijd van 30 tot 84 jaar die een enkele dosis propranolol van 20 mg kregen, werd een omgekeerde correlatie gevonden tussen de leeftijd en de partiële metabole klaringen tot 4-hydroxypropranolol (40HP-ringoxidatie) en tot naftoxylactisch zuur (NLA-side chain oxidatie). Er werd geen correlatie gevonden tussen leeftijd en de gedeeltelijke metabole klaring tot propranololglucuronide (pplg-conjugatie).,
geslacht
in een studie bij 9 gezonde vrouwen en 12 gezonde mannen beïnvloedde de toediening van testosteron noch het regelmatige verloop van de menstruatiecyclus de plasmabinding van de propranolol-enantiomeren. Daarentegen was er een significante, hoewel niet-enantioselectieve vermindering van de binding van propranolol na behandeling met ethinylestradiol., Deze bevindingen zijn inconsistent met een andere studie, waarin toediening van testosteron cypionate de stimulerende rol van dit hormoon op propranololmetabolisme bevestigde en concludeerde dat de klaring van propranolol bij mannen afhankelijk is van circulerende concentraties van testosteron. In vrouwen, toonde geen van de metabolische klaringen voor propranolol om het even welke significante associatie met of estradiol of testosteron.,
ras
een onderzoek uitgevoerd bij 12 blanke en 13 Afro-Amerikaanse mannelijke proefpersonen die propranolol gebruikten, toonde aan dat bij steady state de klaring van R(+)- en S(-)-propranolol respectievelijk ongeveer 76% en 53% hoger was bij Afro-Amerikanen dan bij blanken.
Chinese proefpersonen hadden een groter aandeel (18% tot 45% hoger) ongebonden propranolol in plasma in vergelijking met Kaukasiërs, wat in verband werd gebracht met een lagere plasmaconcentratie van alfa1 zure glycoproteïne.,
nierinsufficiëntie
in een studie uitgevoerd bij 5 patiënten met chronisch nierfalen, 6 patiënten die regelmatig werden gedialyseerd en 5 gezonde proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis van 40 mg propranolol kregen, waren de piekplasmaconcentraties (Cmax) van propranolol in de groep met chronisch nierfalen 2 tot 3 keer hoger (161±41 ng/mL) dan die waargenomen bij de dialysepatiënten (47±9 ng/mL) en bij de gezonde proefpersonen (26±1 ng/mL). De plasmaklaring van Propranolol was ook verminderd bij patiënten met chronisch nierfalen.,
Studies hebben een vertraagde absorptiesnelheid en een verminderde halfwaardetijd van propranolol gemeld bij patiënten met nierfalen van verschillende ernst. Ondanks deze kortere plasmahalfwaardetijd waren de piekplasmaspiegels van propranolol 3-4 keer hoger en de totale plasmaspiegels van metabolieten waren bij deze patiënten tot 3 keer hoger dan bij personen met een normale nierfunctie.
chronisch nierfalen is geassocieerd met een afname van het geneesmiddelmetabolisme via downregulatie van de hepatische cytochroom P450-activiteit, resulterend in een lagere “first-pass” – klaring.,
Propranolol is niet significant dialyseerbaar.
leverinsufficiëntie
Propranolol wordt extensief gemetaboliseerd door de lever. In een studie uitgevoerd bij 7 patiënten met cirrose en 9 gezonde proefpersonen die 80 mg oraal propranolol om de 8 uur kregen toegediend gedurende 7 doses, was de steady-state ongebonden propranololconcentratie bij patiënten met cirrose driemaal verhoogd in vergelijking met de controlegroep. Bij cirrose nam de halfwaardetijd toe tot 11 uur in vergelijking met 4 uur (zie voorzorgsmaatregelen).,
geneesmiddelinteracties
interacties met substraten, remmers of inductoren van cytochroom P-450-enzymen omdat het metabolisme van propranolol meerdere routes in het cytochroom P-450-systeem omvat (CYP2D6, 1A2, 2C19), kan gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door, of de activiteit (inductie of remming) van een of meer van deze routes beïnvloeden, leiden tot klinisch relevante geneesmiddelinteracties (zie geneesmiddelinteracties onder voorzorgsmaatregelen).,
Substrates or Inhibitors of CYP2D6
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2D6, such as amiodarone, cimetidine, delavudin, fluoxetine, paroxetine, quinidine, and ritonavir. No interactions were observed with either ranitidine or lansoprazole.,
Substrates or Inhibitors of CYP1A2
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP1A2, such as imipramine, cimetidine, ciprofloxacin, fluvoxamine, isoniazid, ritonavir, theophylline, zileuton, zolmitriptan, and rizatriptan.
Substrates or Inhibitors of CYP2C19
Blood levels and/or toxicity of propranolol may be increased by co-administration with substrates or inhibitors of CYP2C19, such as fluconazole, cimetidine, fluoxetine, fluvoxamine, tenioposide, and tolbutamide., Er werd geen interactie waargenomen met omeprazol.
inductoren van het levermetabolisme
de concentraties propranolol in het bloed kunnen worden verlaagd door gelijktijdige toediening met inductoren zoals rifampine, ethanol, fenytoïne en fenobarbital. Het roken van sigaretten induceert ook het metabolisme in de lever en het is aangetoond dat het de klaring van propranolol tot 77% verhoogt, wat resulteert in verlaagde plasmaconcentraties.
cardiovasculaire geneesmiddelen antiaritmica
de AUC van propafenon wordt met meer dan 200% verhoogd door gelijktijdige toediening van propranolol.,
het metabolisme van propranolol wordt verminderd door gelijktijdige toediening van kinidine, wat leidt tot een twee-drievoudige verhoogde bloedconcentratie en een grotere mate van klinische bètablokkade.
het metabolisme van lidocaïne wordt geremd door gelijktijdige toediening van propranolol, wat resulteert in een toename van 25% van de lidocaïneconcentraties.
calciumkanaalblokkers
De gemiddelde Cmax en AUC van propranolol worden verhoogd met respectievelijk 50% en 30% bij gelijktijdige toediening van nisoldipine en met 80% en 47% bij gelijktijdige toediening van nicardipine.,
De gemiddelde Cmax en AUC van nifedipine worden verhoogd met respectievelijk 64% en 79% door gelijktijdige toediening van propranolol.
Propranolol heeft geen invloed op de farmacokinetiek van verapamil en norverapamil. Verapamil heeft geen invloed op de farmacokinetiek van propranolol.
niet-cardiovasculaire geneesmiddelen
Migraine geneesmiddelen
toediening van zolmitriptan of rizatriptan met propranolol resulteerde in verhoogde concentraties van zolmitriptan (AUC verhoogd met 56% en Cmax verhoogd met 37%) of rizatriptan (AUC en Cmax verhoogd met respectievelijk 67% en 75%).,
theofylline
gelijktijdige toediening van theofylline met propranolol verlaagt de orale klaring van theofylline met 30% tot 52%.
benzodiazepinen
Propranolol kan het metabolisme van diazepam remmen, wat resulteert in verhoogde concentraties van diazepam en zijn metabolieten. Diazepam verandert de farmacokinetiek van propranolol niet.
De farmacokinetiek van oxazepam, triazolam, lorazepam en alprazolam wordt niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van propranolol.,
Neuroleptic Drugs
Co-administration of long-acting propranolol at doses greater than or equal to 160 mg/day resulted in increased thioridazine plasma concentrations ranging from 55% to 369% and increased thioridazine metabolite (mesoridazine) concentrations ranging from 33% to 209%.
Co-administration of chlorpromazine with propranolol resulted in a 70% increase in propranolol plasma level.
Anti-Ulcer Drugs
Co-administration of propranolol with cimetidine, a non-specific CYP450 inhibitor, increased propranolol AUC and Cmax by 46% and 35%, respectively., Gelijktijdige toediening met aluminiumhydroxidegel (1200 mg) kan resulteren in een afname van de propranololconcentraties.
gelijktijdige toediening van metoclopramide met het langwerkende propranolol had geen significant effect op de farmacokinetiek van propranolol.
lipidenverlagende middelen
gelijktijdige toediening van colestyramine of colestipol met propranolol resulteerde in tot 50% afname van propranololconcentraties.
gelijktijdige toediening van propranolol met lovastatine of pravastatine verlaagde de AUC van beide met 18% tot 23%, maar veranderde hun farmacodynamiek niet., Propranolol had geen effect op de farmacokinetiek van fluvastatine.
warfarine
gelijktijdige toediening van propranolol en warfarine verhoogt de biologische beschikbaarheid van warfarine en verhoogt de protrombinetijd.
Alcohol
gelijktijdig gebruik van alcohol kan de plasmaspiegels van propranolol verhogen.
farmacodynamiek en klinische effecten
hypertensie
in een retrospectieve, ongecontroleerde studie kregen 107 patiënten met diastolische bloeddruk 110 tot 150 mmHg propranolol 120 mg driemaal daags., gedurende ten minste 6 maanden, naast diuretica en kalium, maar met geen ander antihypertensivum. Propranolol droeg bij aan de controle van de diastolische bloeddruk, maar de omvang van het effect van propranolol op de bloeddruk kan niet worden vastgesteld.
Angina pectoris
in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 32 patiënten van beide geslachten in de leeftijd van 32 tot 69 jaar met stabiele angina, werd 100 mg propranolol driemaal daags toegediend gedurende 4 weken en bleek werkzamer dan placebo in het verminderen van het aantal angina-episodes en in het verlengen van de totale inspanningstijd.,
atriumfibrilleren
in een rapport waarin de werkzaamheid op lange termijn (5-22 maanden) van propranolol werd onderzocht, bereikten 10 patiënten van 27 tot 80 jaar met atriumfibrilleren en ventriculaire snelheid >120 slagen per minuut ondanks digitalis propranolol tot 30 mg driemaal daags.zeven patiënten (70%) bereikten ventriculaire snelheid reductie tot <100 slagen per minuut.,
myocardinfarct
de bètablokker Heart Attack Trial (BHAT) was een door het National Heart, Lung and Blood Institute gesponsord multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uitgevoerd in 31 Amerikaanse centra (plus één in Canada) bij 3.837 personen zonder voorgeschiedenis van ernstig congestief hartfalen of aanwezigheid van recent hartfalen; bepaalde geleidingsstoornissen; angina sinds infarct, die de acute fase van het myocardinfarct hadden overleefd. Propranolol werd toegediend in een dosering van 60 of 80 mg t.i. d.op basis van de bloedspiegels die werden bereikt tijdens een eerste studie van 40 mg t.i.d., Therapie met Inderal (propranolol) , begonnen 5 tot 21 dagen na een infarct, bleek de totale mortaliteit te verminderen tot 39 maanden, de langste periode van follow-up. Dit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering van cardiovasculaire mortaliteit. Het beschermende effect van Inderal (propranolol) was consistent, ongeacht leeftijd, geslacht of plaats van infarct. Vergeleken met placebo was de totale mortaliteit verminderd met 39% na 12 maanden en 26% over een gemiddelde follow-up periode van 25 maanden. De Noorse Multicenter studie waarin propranolol werd toegediend in een dosis van 40 mg q.i.d., gaf algemene resultaten die de bevindingen in het BHAT ondersteunen.
hoewel in de klinische studies zowel t.i.d. als q.i.d. dosering werd gebruikt, vormen klinische, farmacologische en farmacokinetische gegevens een redelijke basis om te concluderen dat b.i.d. dosering met propranolol geschikt moet zijn voor de behandeling van postinfarct patiënten.
Migraine
in een 34 weken durend, placebogecontroleerd, 4 maanden durend, dose-finding crossover-onderzoek met een dubbelblinde, gerandomiseerde behandelingssequentie kregen 62 patiënten met migraine propranolol 20 tot 80 mg 3 of 4 maal daags., De hoofdpijn – eenheids-index, een samenstelling van het aantal dagen met hoofdpijn en de bijbehorende ernst van de hoofdpijn, was significant verminderd voor patiënten die propranolol kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen.
essentiële Tremor
in een 2 weken durende, dubbelblinde, parallelle, placebogecontroleerde studie met 9 patiënten met essentiële of familiaire tremor, propranolol, bij een dosis die naar behoefte werd getitreerd van 40-80 mg driemaal daags, verminderde de ernst van de tremor in vergelijking met placebo.,
hypertrofische stenose onder de aorta
in een ongecontroleerde reeks van 13 patiënten met symptomen van klasse 2 of 3 van de New York Heart Association (NYHA) en hypertrofische stenose onder de aorta, gediagnosticeerd bij hartkatheterisatie, werd oraal propranolol 40-80 mg driemaal daags toegediend en werden de patiënten tot 17 maanden gevolgd. Propranolol werd geassocieerd met een verbeterde NYHA-klasse voor de meeste patiënten.,
feochromocytoom
in een ongecontroleerde reeks van 3 patiënten met norepinefrineafscheidend feochromocytoom die voorbehandeld werden met een alfa-adrenerge blokker (prazosine), resulteerde perioperatief gebruik van propranolol in doses van 40-80 mg driemaal daags in symptomatische bloeddrukcontrole.