Journal of Intensive and Critical Care

trefwoorden

Dexmedetomidine; sedatie; kritisch ziek; hoge dosis; bradycardie; hypotensie; RASS

Inleiding

agitatie en angst bij kritisch zieke patiënten worden geassocieerd met nadelige klinische resultaten, waaronder een langer verblijf op de intensive care unit (ICU), duur van mechanische beademing, optreden van nosocomiale infecties, en incidentie van Zelfextubatie ., In het verleden zijn benzodiazepines de meest gebruikte sedatieve middelen geweest. Nochtans, is het benzodiazepinegebruik wegens een ongunstig veiligheidsprofiel, met inbegrip van een vereniging met verlengde sedatie en verhoogd risico van delirium gedaald . De richtlijnen van de Society of Critical Care Medicine (SCCM) voor pijn, agitatie en Delirium bij IC-patiënten bevelen analgesie-eerste sedatie aan, gevolgd door niet-benzodiazepine-sedativa, zoals dexmedetomidine of propofol .,

Dexmedetomidine is een zeer selectieve alfa-2-receptoragonist en bezit ongeveer acht keer de specificiteit voor alfa-2-receptoren in vergelijking met clonidine . Dexmedetomidine vertoont sedatieve, analgetische en sympathicolytische eigenschappen . In tegenstelling tot andere sedatieve middelen heeft dexmedetomidine geen anticonvulsieve effecten, produceert het een minimale ademhalingsdepressie en zorgt het voor lichte tot matige sedatie waarbij patiënten gemakkelijk kunnen worden gewekt . De meest voorkomende bijwerkingen geassocieerd met dexmedetomidine zijn hypotensie en bradycardie ., De huidige door de FDA goedgekeurde dosis dexmedetomidine voor ICU–sedatie omvat een optionele oplaaddosis van 1 mcg/kg gevolgd door een continue infusie gedurende maximaal 24 uur van 0,2 tot 0,7 mcg/kg/uur getitreerd om de gewenste mate van sedatie te bereiken .

verschillende onderzoeken, waaronder de MENDS -, SEDCOM-en midex/PRODEX-onderzoeken, hebben de veiligheid en werkzaamheid aangetoond van infusies met hogere doses tot 1,5 mcg/kg / uur . Als gevolg van de aanvullende gegevens die door deze studies worden gepresenteerd, worden nu hogere doses en langere therapieduur gebruikt in vergelijking met die welke door de FDA voor dexmedetomidine zijn goedgekeurd., Gegevens die doses groter dan 1,5 mcg/kg/uur evalueren zijn beperkt; echter, doses tot 2,5 mcg/kg/uur zijn gebruikt . Het is onzeker of hogere doses enig bijkomend voordeel bieden, maar kunnen leiden tot meer bijwerkingen. Het doel van deze studie was de veiligheid en werkzaamheid van dexmedetomidine te vergelijken bij patiënten die een hoge dosis (meer dan 1,5 mcg/kg/uur) kregen ten opzichte van de standaarddosis (0,2 tot 1,5 mcg/kg/uur) dexmedetomidine.

methoden

een retrospectief cohortonderzoek werd uitgevoerd in een medisch centrum voor tertiaire zorg met 851 bedden met 72 intensive care bedden., Een Cerner Analytics ® – rapport werd gebruikt om patiënten te identificeren die dexmedetomidine kregen tussen 1 januari 2013 en 31 mei 2014 en vervolgens werden gescreend op inclusie. De hospital Institutional Review Board keurde het protocol goed en verleende een ontheffing van ethische goedkeuring en geïnformeerde toestemming van de patiënt.,

patiënten werden opgenomen als zij ten minste 18 jaar oud waren, toegelaten of geraadpleegd werden tot de Dienst voor kritische zorg, mechanisch geventileerd werden ten tijde van de start van dexmedetomidine, en dexmedetomidine kregen voor sedatie met een target Richmond agitatie sedatie Schaal (RASS) van -2 tot +1 gedurende ten minste 24 uur., Als patiënten werden opgenomen voor trauma of brandwonden; neuromusculaire blokkers kregen, anders dan voor intubatie of epidurale/spinale analgesie, terwijl ze dexmedetomidine kregen; vasopressoren kregen gedurende de gehele onderzoeksperiode; werden gediagnosticeerd met actieve neurologische ziekte zoals ernstige dementie of actieve aanvallen; alcoholontwenning ondervonden; mcg/kg/uur waren. patiënten werden ingedeeld in de SD-DEX-groep als de maximale dosis dexmedetomidine die op enig moment werd ontvangen tussen 0,2 en 1,5 mcg/kg/uur lag., Omgekeerd werden patiënten ingedeeld in de HD-DEX-groep als de maximale ontvangen dosis dexmedetomidine groter was dan 1,5 mcg/kg/uur.

de verzameling van gegevens begon op het moment van de start van de dexmedetomidine voor de SD-Dex-groep en op het moment dat een dosis hoger dan 1,5 mcg/kg/uur werd bereikt voor de HD-Dex-groep. Er werden gegevens verzameld voor beide groepen totdat de behandeling met dexmedetomidine gedurende ten minste 48 uur werd gestaakt of de duur van zeven dagen werd bereikt, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, ongeacht dosisaanpassingen., Patiëntengegevens werden alleen verzameld voor de eerste kuur met dexmedetomidine en elk volgend gebruik na een onderbreking van meer dan 48 uur werd niet in de studie opgenomen. Bij patiënten die tijdens de onderzoeksperiode vasopressoren kregen toegediend, werd het verzamelen van gegevens gestopt toen de vasopressor werd gestart.

het primaire resultaat was een samenstelling van de incidentie van bradycardie (hartslag minder dan 55 slagen/min) of hypotensie (gemiddelde arteriële druk minder dan 60 mmHg)., Het secundaire resultaat was het deel van de tijd binnen target RASS van -2 tot +1, berekend als de tijd die binnen target RASS werd doorgebracht gedeeld door de totale onderzoeksperiode van dexmedetomidine. De totale onderzoeksperiode van dexmedetomidine werd gedefinieerd als het tijdstip van aanvang van het onderzoek tot het tijdstip van voltooiing van de gegevensverzameling. Andere klinische resultaten waren onder meer het gebruik van analgetica, sedativa en antipsychotica, duur van mechanische beademing, ziekenhuis-en IC-los en dispositie van ontlading.

voor alle nominale gegevens werd een chi-kwadraatanalyse gebruikt (d.w.z. om de incidentie van bijwerkingen te vergelijken)., Continue gegevens werden geanalyseerd met behulp van een Mann-Whitney u-test (d.w.z. de verhouding van de tijd binnen doelrass). Een p-waarde van minder dan 0,05 geeft statistische significantie aan.

resultaten

in totaal werden 799 patiënten gescreend op inclusie en 120 patiënten werden opgenomen in de studie: 69 in de HD-DEX-groep en 51 in de SD-Dex-groep. De meest voorkomende reden voor uitsluiting van de studie was het niet ontvangen van dexmedetomidine gedurende ten minste 24 uur (n=253), patiënten die niet geïntubeerd werden bij aanvang van de behandeling met dexmedetomidine (n=155), en gelijktijdig gebruik van een vasopressor bij aanvang van de behandeling met dexmedetomidine (n=56).,

de groepen hadden vergelijkbare uitgangskenmerken (Tabel 1). Alle doseringsparameters voor dexmedetomidine waren hoger in de HDDEX-groep in vergelijking met de SD-DEX-groep, inclusief een absoluut verschil in gemiddelde dosis van 1 mcg/kg/uur (Tabel 2). Een groot deel van de patiënten in beide groepen kreeg opioïde analgetica; meer patiënten in de HD-DEX-groep hadden echter zowel sedativa als antipsychotica nodig (Tabel 2). Patiënten in de HD-DEX-groep hadden ook de neiging hogere dagelijkse doses van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen te krijgen, waaronder opioïden, benzodiazepinen en propofol.,

Tabel 1: Kenmerken bij aanvang.

in de primaire veiligheidsuitkomstanalyse was de samengestelde incidentie van bradycardie of hypotensie niet statistisch verschillend tussen de groepen; Er waren echter meer bijwerkingen in de SD-DEX-groep (Tabel 3). Analyse van het secundaire effectiviteitsresultaat toonde een significant groter deel van de tijd binnen target RASS aan in de SD-DEX-groep vergeleken met de HD-Dex-groep (p<0,001).,

klinische resultaten, inclusief duur van mechanische beademing en intensive care en LOS van ziekenhuizen, waren vergelijkbaar tussen de groepen (Tabel 3). De dispositie van de ontlading was niet statistisch verschillend tussen de SD-DEX-en HD-Dex-groepen, waarbij respectievelijk 33% versus 46% van de patiënten de ontlading naar huis hadden.

discussie

verschillende studies hebben het gebruik van dexmedetomidine met doses tot 1,5 mcg/kg / uur beoordeeld . Voor zover wij weten, is er geen evaluatie uitgevoerd van dexmedetomidine voor sedatie bij ernstig zieke patiënten om te bepalen of doses hoger zijn dan 1.,5 mcg / kg / uur zijn zo veilig en effectief als die eerder onderzocht. Onze studie suggereert dat, hoewel hogere doses dexmedetomidine veilig kunnen zijn, ze mogelijk geen verhoogd deel van de tijd geven binnen de beoogde sedatie in vergelijking met standaarddoses.

alle doseringsparameters van dexmedetomidine waren significant hoger in de HD-DEX-groep, wat een betekenisvol verschil in doseringspraktijken tussen de groepen ondersteunt., Aangezien dosistitraties vaak nodig zijn om de gewenste sedatie te handhaven en bijwerkingen te voorkomen, werd verwacht dat de gemiddelde dosis HD-DEX lager zou zijn dan de maximale dosis zoals aangetoond in Tabel 2. De maximale en gemiddelde doses dexmedetomidine in de HD-DEX-groep (respectievelijk 2,4 en 1,6 mcg/kg/uur) zijn beide groter dan 1,5 mcg/kg/uur en vallen binnen het vooraf gespecificeerde doseringsbereik voor de HD-Dex-groep.,

Tabel 2: toediening van medicatie.

Tabel 3: Resultaten.

bijwerkingen van dexmedetomidine zijn onder meer hypotensie en bradycardie; de gemelde incidentie van deze bijwerkingen varieerde echter vanwege verschillende definities die in studies worden gebruikt ., Hoewel niet statistisch significant, hadden patiënten in de SD-DEX-groep een hoger percentage hypotensie of bradycardie dan die in de HD-Dex-groep. Het is mogelijk dat een lagere hartslag of bloeddruk het vermogen om dexmedetomidine in de SD-DEX-groep te titreren heeft beperkt tot doses hoger dan 1,5 mcg/kg/uur. als alternatief kunnen patiënten in de HD-Dex-groep andere factoren hebben gehad die hun hemodynamische toestand beïnvloedden, zoals hyperactief delirium, waardoor het effect van dexmedetomidine op de daling van de hartslag of bloeddruk zou kunnen zijn verminderd., Hoewel delirium niet direct werd beoordeeld in deze studie, hadden patiënten in de HD-DEX-groep vaker antipsychotica nodig, wat erop wijst dat delirium vaker voorkwam in deze groep.

Dexmedetomidine geeft een lichte tot matige sedatie, die correleert met een RASS van -2 tot +1 . Andere kalmerende medicijnen zoals opioïden, benzodiazepines, en propofol verstrekken een dieper niveau van sedatie, met de capaciteit om Rass scores tot -5 te veroorzaken., Als een diepere mate van sedatie dan RASS -2 gewenst is, is dexmedetomidine mogelijk niet de optimale keuze voor een sedatief middel en is het onwaarschijnlijk dat dexmedetomidine enig bijkomend voordeel oplevert in combinatie met andere sedatieve geneesmiddelen . Dit wordt ondersteund door onze resultaten die aantonen dat patiënten in de HD-DEX-groep, ondanks het ontvangen van hogere doses dexmedetomidine en andere gelijktijdig toegediende sedativa, minder tijd doorbrachten binnen target RASS dan die in de SD-Dex-groep. Bovendien bleek uit een onderzoek eerder dat doses dexmedetomidine groter zijn dan 0.,7 mcg/kg/uur verhoogde de sedatie niet tot doel RASS in vergelijking met lagere doses, wat erop wijst dat zelfs doses tot 1,5 mcg/ kg / uur mogelijk geen extra voordeel bieden . Verder werd in een kleine prospectieve studie variabele sedatiespiegels waargenomen met dexmedetomidine tussen patiënten en geïdentificeerde factoren die de respons van de patiënt kunnen beïnvloeden, waaronder een lagere ernst van de ziekte en het gebruik van antidepressiva thuis . Deze resultaten, in combinatie met die van onze studie, suggereren dat niet alle patiënten op dexmedetomidine kunnen reageren en dat opwaartse titratie van doses mogelijk niet leidt tot een effectievere sedatie.,van

Dexmedetomidine wordt aangenomen dat het een gunstig effect heeft op delirium, zoals aangetoond in eerdere studies. In het SEDCOM-onderzoek was de prevalentie van delirium lager bij met dexmedetomidinebehandelde patiënten dan bij met midazolam behandelde patiënten (54% vs .76,6%, p<0,001). Bovendien bleek uit een klein, open-label onderzoek bij mechanisch geventileerde patiënten met ICU-geassocieerd delirium dat dexmedetomidine de duur van de propofolbehoefte, de tijd tot extubatie en de IC-LOS significant verkort in vergelijking met haloperidol ., Dit suggereert dat dexmedetomidine een rol kan spelen bij de behandeling van ICU-geassocieerd delirium. Er zijn twee voorgestelde mechanismen voorgesteld om de afname van delirium met dexmedetomidine te verklaren . De eerste theorie suggereert dat dexmedetomidine ‘ s gebrek aan actie op GABA en acetylcholine receptoren evenals zijn vermogen om een natuurlijke slaap-achtige toestand na te bootsen voor intrinsieke delirium-sparende eigenschappen zorgen. De tweede theorie suggereert dat het vermogen van dexmedetomidine om de behoefte aan Gabaminerge middelen, zoals benzodiazepines, te verminderen, het risico op het ontwikkelen van delirium kan verminderen., Onze bevindingen ondersteunen geen benzodiazepinesparend effect zoals eerder beschreven, omdat een groot deel van de patiënten gelijktijdig sedatieve medicijnen nodig had, waaronder benzodiazepines en propofol, met een grotere behoefte die werd waargenomen in de HDDEX-groep. Bovendien hadden meer patiënten in de HD-DEX-groep antipsychotica nodig, wat erop wijst dat delirium mogelijk niet kon worden overwonnen met toediening van dexmedetomidine.

Er zijn enkele beperkingen die discussie rechtvaardigen., De retrospectieve studieopzet maakte het moeilijk om rekening te houden met alle mogelijke verstorende variabelen. Inconsistente documentatiemethoden voor de toediening van medicatie hebben mogelijk geleid tot verschillen in de gerapporteerde dosering van dexmedetomidine in vergelijking met de daadwerkelijk toegediende doses. Bovendien kon delirium niet adequaat worden beoordeeld, omdat er verschillende documentatie was van de Confusion Assessment Method in de ICU (CAM-ICU) assessment scores., Bovendien kon niet worden vastgesteld of het optreden van hypotensie of bradycardie kon worden beïnvloed door de toediening van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen.

concluderend kan worden gesteld dat doses dexmedetomidine hoger dan 1,5 mcg/kg/uur even veilig kunnen zijn als standaarddoses van 0,2 tot 1,5 mcg/kg / uur; Er werd echter geen bijkomend voordeel gevonden bij het handhaven van het gewenste sedatieniveau. Daarom, als de sedatie onvoldoende onder controle is of als de beoogde sedatie niet kan worden bereikt met dexmedetomidine in doses hoger dan 1.,5 mcg / kg / uur, kan het raadzaam zijn om alternatieve sedatieve geneesmiddelen te overwegen in plaats van dexmedetomidine.

1. Woods JC, Mion LC, Connor JT, Viray F, Jahan L, et al. (2004) ernstige agitatie onder geventileerde patiënten op de intensive care: frequentie, kenmerken en resultaten. Intensive Care Med 30:1066-1072.
2. Jaber S, Chanques G, Altairac C, Sebbane M, Vergne C, et al. (2005) a prospective study of agitation in a medisch-chirurgische ICU: incidence, risk factors, and outcomes. Borst 128: 2749-2757.,
3. Barr J, Zomorodi K, Bertaccini EJ, Shafer SL, Geller E (2001) a double-blind, randomized comparison of i.v.lorazepam versus midazolam for sedation of ICU patients via a pharmacologic model. Anesthesiologie 95: 286-298.
4. Shafer a (1998) complicaties van sedatie met midazolam in de intensive care unit en een vergelijking met andere sedatieve regimes. Crit Care Med 26:947-956.
5. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, Ely EW, Gélinas C, et al. (2013) Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit., Crit Care Med 41:263-306.
6. Precedentm (2012) Lake Forrest. IL: Hospira.
7. Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM (1999) Alpha-2 and imidazoline receptor agonists. Hun farmacologie en therapeutische rol. Verdoving 54: 146-165.
8. Bhana N, Goa KL, Mcclellan KJ (2000) Dexmedetomidine. Drugs 59: 263-268.Pandharipande PP, Pun BT, Herr DL, Maze M, Girard TD, et al. (2007) Effect van sedatie met dexmedetomidine vs.lorazepam op acute hersendisfunctie bij mechanisch geventileerde patiënten: de MENDS gerandomiseerde gecontroleerde studie. JAMA 298: 2644-2653.,Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, et al. (2009) Dexmedetomidine vs midazolam voor sedatie van ernstig zieke patiënten: a randomized trial. JAMA 301: 489-499.
9. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, Sarapohja T, Garratt C, et al. (2012) Dexmedetomidine vs midazolam of propofol voor sedatie tijdens langdurige mechanische ventilatie: twee gerandomiseerde gecontroleerde trials. JAMA 307: 1151-1160.,
10. Venn RM, Bryant A, Hall GM, Grounds RM (2001) effecten van dexmedetomidine op de adrenocorticale functie en de cardiovasculaire, endocriene en inflammatoire responsen bij postoperatieve patiënten die sedatie nodig hebben op de intensive care unit. Br J Anaesth 86: 650-656.
11. Memis d, Hekimoglu S, Vatan I, Yandim T, Yüksel M, et al. (2007) Effects of midazolam and dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis, in critically ill patients. Br J Anaesth 98: 550-552.,
12. Memis d, Kargi M, Sut N (2009) Effects of propofol and dexmedetomidine on indocyanine green elimination assessed with LIMON to patients with early septic shock: a pilot study. J Crit Care 24: 603-608.
13. Sessler CN, Gosnell MS, opa MJ, Brophy GM, O ‘ Neal PV, et al. (2002) de Richmond agitatie-sedatie Schaal: validity and reliability in adult intensive care unit patients. Am J Respir Crit Care Med 166: 1338-1344.
14. Jones GM, Murphy CV, Gerlach AT, Goodman EM, Pell LJ, et al., (2011) high-dose dexmedetomidine for sedation in the intensive care unit: an evaluation of clinical efficacy and safety. Ann Pharmacother 45: 740-747.
15. Smithburger PL, Smith RB, Kane-Gill SL, Empey PE (2014) patiënt predictors of dexmedetomidine effectiveness for sedation in intensive care units. Am J Crit Zorg 23: 160-165.Reade MC, O ‘ Sullivan K, Bates S, Goldsmith D, Ainslie WR, et al. (2009) Dexmedetomidine vs haloperidol in delirious, agitated, intubated patients: a randomized open-label trial. Crit Zorg 13: R75.,Maldonado JR, Wysong A, Van der Starre PJ, Block T, Miller C, et al. (2009) Dexmedetomidine and the reduction of postoperative delirium after cardiac surgery. Psychosomatiek 50: 206-217.