Leber's erfelijke optische neuropathie

Synoniemen: optisch atrofie van Leber, erfelijke optische atrofie van Leber, optisch atrofie van Leber, optisch atrofie van Leber en erfelijke optische neuroretinopathie

Leber ‘ s erfelijke optische neuropathie (LHON) is een ziekte van mitochondriën. Er is gewoonlijk 1 van 3 puntmutaties van DNA. Deze drie zijn: G11778A, T14484C en G3460A. klinisch moleculair genetisch testen voor deze veranderingen is beschikbaar. Globaal, zijn ongeveer 45 veranderingen ontdekt, (b. v., G10680A, T3394C) maar deze zijn veel minder gemeenschappelijk., Het kan erfelijk zijn of, zeldzamer, een spontane mutatie. De erfenis komt volledig van de moederskant. Dit heeft soms geleid tot de onjuiste overtuiging dat het een X-gekoppelde voorwaarde is, maar de erfenis is niet Mendeliaans.

het lijkt waarschijnlijk dat de etiologie multifactorieel is. Een complex samenspel tussen genetische, hormonale en omgevingsfactoren kan het risico moduleren dat een drager het gezichtsvermogen verliest. Zwaar roken kan een belangrijke risicofactor zijn..

Epidemiologie

een studie in Noordoost Engeland toonde aan dat 11,8 per 100.000 het LHON-gen had, maar de incidentie van de ziekte was 3.,22 per 100.000. De incidentie van ernstige gezichtsstoornissen als gevolg van LHON was 1 op 14.000. Een nationaal Japans onderzoek meldde 120 gevallen van nieuw ontwikkelde LHON in 2014, waarvan 93,2% mannen waren.

mutatie van het g11778a-gen vertegenwoordigt 60% van de gevallen wereldwijd. Er zijn 18 verschillende fenotypen beoordeeld, maar 3 vormen 95% van de gevallen. Tot 40% geeft geen familiegeschiedenis.

penetrantie is ongeveer 50-60% bij mannen en 10-15% bij vrouwen. Veel, zo niet de meeste, gevallen zonder familiegeschiedenis zijn te wijten aan onvolledige penetrantie in plaats van nieuwe mutatie.,

klinische kenmerken

De gemiddelde aanvangsleeftijd ligt tussen 27 en 34 jaar met een bereik van 1 tot 70 jaar.

• het komt bij jongvolwassenen meestal voor als pijnloos subacute bilateraal visueel falen, dat mannen meer treft dan vrouwen (3M:1F). Vrouwen hebben de neiging om een beetje later te presenteren, maar de ziekte kan ernstiger zijn.
• Het begint in ongeveer de helft van de gevallen met een vervaging van het centrale zicht en een desaturatie van de kleur in beide ogen gelijktijdig. Als het asymmetrisch is, worden beide ogen meestal binnen 2-15 maanden beà nvloed.,
• de progressiesnelheid kan variëren van snel tot langer dan twee jaar, maar de meeste mensen hebben een ernstige stoornis van drie of vier maanden.
• centraal zicht verslechtert tot het tellen van de vingers in 80%. Er kan tijdelijke verbetering zijn vóór de atrofische fase.
• optische atrofie ontwikkelt zich en klinische onderzoeken helpen niet om het van andere oorzaken te onderscheiden.
• gezichtsscherpte blijft daarna statisch. De meeste zullen worden geregistreerd als ernstig gezichtsvermogen verminderd voor de rest van hun leven, met een permanent groot scotoom.,
• soms is er ook dystonie en spasticiteit of een multiple sclerose-achtige ziekte, vooral bij aangetaste vrouwen.
• een subgroep met aanvang in de kindertijd is geïdentificeerd in Italië.

onderzoeken

• gezichtsscherpte wordt gewoonlijk gereduceerd tot het tellen van de vingers.
• Gezichtsveldtests tonen een vergrotend centraal scotoom.
• fluoresceïne angiografie kan nuttig zijn in de acute fase., De schijf zwelt op als gevolg van pseudo-oedeem van de zenuwvezellaag; peripapillaire telangiectasia ‘ s verschijnen en er is een verhoogde tortuositeit van de retinale vaten. Niet iedereen toont het volledige plaatje.
• elektrofysiologisch onderzoek, inclusief patroonelekroretinogram en visueel opgeroepen potentieel, kan een dysfunctie van de oogzenuw vertonen, zelfs zonder retinale ziekte.
• CT-scan of MRI-scan van de hersenen is noodzakelijk om andere inflammatoire en structurele oorzaken van een acute neuritis optica uit te sluiten als er geen familiegeschiedenis is., MRI-scan is vaak normaal, maar kan een hoog signaal binnen de optische zenuwen tonen.
• biochemische mitochondriale studies kunnen ademhalingsketendefecten aan het licht brengen.

differentiële diagnose

• Er zijn vele oorzaken van acuut bilateraal visueel falen die tijdens de acute fase moeten worden uitgesloten, waaronder tabaksamblyopie.
• in de fase van optische atrofie moet het erfelijke doofheid-dystonie-optische neuropathie (Mohr-Tranebjaerg-syndroom) worden overwogen.,
• Optische neuropathieën kunnen resulteren in vergelijkbare veranderingen in de optische schijf, met name in het late stadium van de ziekte, waardoor het moeilijk is om onderscheid te maken van glaucoom op basis van alleen de beoordeling van de schijf.
• Leber ‘ s congenitale amaurose (LCA) werd door dezelfde arts beschreven, maar is een andere ziekte met verschillende varianten.

geassocieerde ziekten

een aantal studies heeft geassocieerde aandoeningen aangetoond. De meest voorkomende zijn cardiale pre-excitatie syndromen, meestal Wolff-Parkinson-White syndroom, maar ook Lown-Ganong-Levine syndroom., Een multiple sclerose-achtige ziekte is ook beschreven.

Management

momenteel is er geen waarde in het monitoren van asymptomatische mensen met het gen, aangezien er geen effectieve preventie bestaat. Echter, klinische proeven op gentherapie bieden niet alleen spannende mogelijkheden voor symptomatische patiënten, maar verhogen ook het vooruitzicht van profylaxe in asymptomatische dragers.

ondersteuning, advies over taken en visuele hulpmiddelen zijn vereist.,

sommige studies hebben een voordeel gemeld van het gebruik van het analoge quinon idebenon tijdens de acute fase, hoewel slechts een subgroep patiënten klinisch significant voordeel ervaren. Studies suggereren dat het werkt op het niveau van de mitochondriale ademhalingscomplexen.

opgemerkt wordt dat de oogzenuwlijden geassocieerd met vitamine B12-deficiëntie zeer vergelijkbaar zijn met de congenitale oogzenuwlijden van Leber en daarom hebben sommigen gepleit dat bekende dragers van het gendefect ervoor moeten zorgen dat vitamine B12 via de voeding voldoende wordt ingenomen.,

mitochondriale substitutietherapie wordt ook onderzocht als een mogelijke optie.

genetische counseling

de ziekte wordt geërfd van de moeder en niet van de vader. Een aangetaste moeder geeft steevast het gen door, hoewel er beperkte penetrantie is. De veranderingen van novo worden verondersteld zeldzaam te zijn en de 40% zonder familiegeschiedenis worden grotendeels verklaard door onvolledige penetrantie of het niet kennen van de familie. Als de moeder het gen heeft, zullen alle broers en zussen dat ook hebben. Het zal worden doorgegeven aan alle kinderen door moeders en niet door vaders., Het genetische testen is niet nuttig in het voorspellen van leeftijd van begin, ernst, of snelheid van vooruitgang in asymptomatische dragers. Leeftijd en geslacht zijn belangrijk. Een 18-jarige man heeft een levenslange risico van ongeveer 50% voor het ontwikkelen van de ziekte na een positief testresultaat, maar dit valt als jaren voorbij gaan zonder manifestatie. Het risico verdwijnt echter nooit, omdat het laat in het leven kan presenteren. Als de mutatie heteroplasmisch is, kan deze niet in elk familielid aanwezig zijn. Heteroplasmie komt voor bij 12%.,

intra-uteriene tests zijn niet van toepassing, aangezien geen kinderen van dragende vaders zullen worden beïnvloed, hoewel alle kinderen van dragende moeders het gen zullen hebben. Echter, het zal zich manifesteren in slechts 50% van de mannelijke nakomelingen en 15% van de vrouwtjes met het risico op ernstige gezichtsstoornissen 40% en 10% respectievelijk.

algemene wijsheid houdt in dat kinderen die het risico lopen op een aandoening die op volwassen leeftijd toeslaat en waarvoor geen behandeling is, geen test mogen ondergaan, tenzij er symptomen zijn., Er wordt betoogd dat asymptomatische tests de keuze om deze informatie al dan niet te kennen uit de weg ruimen, en het verhoogt de mogelijkheid van stigmatisering binnen het gezin en de samenleving, wat ernstige gevolgen kan hebben voor onderwijs en carrière. Deze strategie kan echter veranderen als gentherapie en mitochondriale vervangingstherapie hun potentieel als profylactische behandeling voor asymptomatische patiënten vervullen.,

prognose

• in de acute fase beschrijven patiënten een verlies van kleurenzicht in één oog, gevolgd door een pijnloze subacute afname van de centrale gezichtsscherpte, vergezeld van een vergrotend centraal scotoom.
• het tweede oog volgt gewoonlijk een soortgelijke kuur binnen drie maanden, en significante verbeteringen in gezichtsscherpte zijn zeldzaam voor patiënten met g11778a of g3460a mutatie. Echter, ondanks de ernstige visusstoornis, zullen sommigen enig herstel van het zicht krijgen, in het bijzonder met de t14484c-mutatie.,
• in de chronische fase hebben patiënten meestal een bilateraal visusdeficit dat symmetrisch en levenslang is. De meeste mensen blijven wettelijk ernstig gehandicapt, zijn niet in staat om een motorvoertuig te besturen en zijn niet in staat om werk te vinden.het is te hopen dat de veelbelovende resultaten van gentherapie in dierproeven en klinische proeven bij mensen zich in de toekomst zullen vertalen in een verbetering van de prognose van deze aandoening.

History

Theodor Karl Gustav von Leber (spreek uit als LAY-ber) werd geboren in 1840 en overleed in 1917., Hij trainde als chemicus, maar ging naar de geneeskunde op advies van Robert Bunsen van burner faam. Hij studeerde bij Carl Ludwig en Albrecht von Graefe. Hij heeft zijn naam geleend aan Franceschetti-Leber fenomeen, LCA, Leber ’s miliary aneurysma, Leber’ s plexus en LHON.

hij beschreef de ziekte in 1868, maar er werd weinig vooruitgang geboekt tot in de jaren 1980. veel verschillende stambomen zijn beschreven. Wallace en zijn collega ‘ s toonden aan dat de menselijke mtDNA maternaal geërfd was en stelden voor dat maternaal overdraagbare ziekten aan mtDNA-mutaties zouden kunnen worden toe te schrijven.