Clinical Advances in Hematology & Oncology
Volume 14, Issue 11, November 2016
contrapunten:
ongeveer 20% tot 30% van de volwassenen met acute lymfoblastische leukemie zijn positief voor het Philadelphia-chromosoom, dat geassocieerd is met een slechte prognose. Hebben deze patiënten een intensieve behandeling nodig?, In de contrapunten van deze maand pleiten dr. Nicholas Short en Elias Jabbour voor intensieve behandeling, terwijl dr. Sabina Chiaretti pleit voor niet-intensieve behandeling.Nicholas J. Short, MD, and Elias Jabbour, MD
Nicholas J. Short, MD, is een hematologie / oncologie fellow in de Division of Cancer Medicine aan de University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas. Elias Jabbour, MD, is een universitair hoofddocent in de afdeling leukemie aan de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas.,
resultaten voor patiënten met Philadelphia chromosoom–positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) waren vroeger somber. Het responspercentage op chemotherapie alleen varieerde van 50% tot 70% en de langetermijn totale overleving (OS) was minder dan 20%.1 In het tijdperk van chemotherapie-alleen behandeling, de enige manier om de uitkomst van patiënten met Ph+ ALL te verbeteren was door middel van allogene stamceltransplantatie (ASCT). Veel patiënten zijn niet in aanmerking voor deze procedure, echter, als gevolg van het ontbreken van een donor, gevorderde leeftijd, of comorbiditeiten.,
De rol van tyrosinekinaseremmers
de prognose van patiënten met Ph+ ALL veranderde met de introductie van tyrosinekinaseremmers (tkis) in 2000. In één studie toonden Thomas en collega ‘ s van onze instelling aan dat de toevoeging van imatinib (Gleevec, Novartis) aan chemotherapie met hyperfractioneerde cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en dexamethason (hyper-CVAD) het overlevingspercentage van 5 jaar meer dan verdubbelde van minder dan 20% tot 43%.,Sindsdien zijn verschillende studies gepubliceerd waarin imatinib plus intensieve chemotherapie overlevingscijfers op lange termijn produceerden in het bereik van 30% tot 50%.4,5 bijvoorbeeld, in een grote prospectieve reeks van de Medical Research Council van het Verenigd Koninkrijk Adult ALL werkgroep, verbeterde de toevoeging van imatinib aan chemotherapie duidelijk de resultaten.5
in een Frans onderzoek werd een chemotherapie-aanpak met verminderde intensiteit vergeleken met hyper-CVAD als inductie-en consolidatiebehandeling voor volwassenen met Ph+ ALL.,Uit dit onderzoek bleek dat deze benaderingen een gelijkwaardige werkzaamheid hadden, maar er traden minder inductiedoden op in de minder intensieve arm. Dit ondersteunde het gebruik van niet-intensieve chemotherapie in combinatie met een TKI. Het voorbehoud, echter, is dat imatinib werd gegeven 2 weken op en 2 weken af in deze studie, dat is niet de beste manier om chemotherapie te combineren met een TKI. Continue in plaats van intermitterende TKI-toediening is een effectievere manier gebleken om de TKI in Ph+ ALL te leveren.,7
wij bij MD Anderson zijn van imatinib overgestapt op de meer krachtige tweede generatie TKI dasatinib (Sprycel, Bristol-Myers Squibb) in combinatie met hyper-CVAD.Deze combinatie leidde bij 65% van de patiënten tot een complete moleculaire respons (CMR) en een 5-jaars OS-percentage van 46%. Een Franse studie door Rousselot en collega ‘ s nam een andere aanpak bij patiënten die niet geschikt waren om chemotherapie te krijgen.In totaal kregen 71 patiënten dasatinib plus een corticosteroïd, gevolgd door een consolidatiebehandeling., Het percentage complete remissie (CR) was 94%, het 5-jaars event-free survival (EFS)-percentage was 27% en het 5-jaars OS-percentage was 35%. Het optreden van de t315i-mutatie kwam vaak voor bij patiënten op het moment van recidief, waarbij 63% van deze patiënten betrokken was.
in Italië bestudeerden Chiaretti en collega ‘ s dasatinib als onderdeel van een niet-intensief regime bij fitte patiënten met een mediane leeftijd van 42 jaar.10 patiënten kregen gedurende 3 maanden dasatinib en een corticosteroïd en degenen die een CMR bereikten, bleven dasatinib alleen krijgen. Patiënten die geen CMR bereikten, kregen intensievere chemotherapie en / of ASCT., Uit het onderzoek bleek dat bij de niet-intensieve benadering het CMR-percentage 19% was, met een 3-jaars OS-percentage voor het gehele cohort van 58%. Patiënten die CMR bereikten, hadden betere resultaten dan patiënten met mindere resultaten (ziektevrije overleving van respectievelijk 75% Versus 44%). Bovendien concludeerde een multivariate analyse dat CMR onafhankelijk de uitkomst voorspelde.
deze resultaten suggereren dat we moeten streven naar behandelingsstrategieën bij Ph+ ALL die het CMR-percentage verbeteren en voorkomen dat de BCR-ABL1 T315I-mutatie ontstaat., De sleutel tot het verbeteren van het CMR-percentage is met intensievere chemotherapieregimes die krachtiger TKI ‘ s bevatten. De sleutel om acquisitie van deze mutatie te voorkomen is het gebruik van de krachtige BCR-ABL1-remmer ponatinib van de latere generatie (Iclusig, Ariad).
Ponatinib is superieur aan dasatinib, nilotinib (Tasigna, Novartis) en imatinib wat betreft de remming van het BCR-ABL1 genproduct, dus hebben we ponatinib gecombineerd met hyper-CVAD voor ons volgende onderzoek.Aan het begin van de studie gebruikten we 45 mg ponatinib per dag., Echter, nadat zich bij de eerste 30 patiënten 2 vasculaire voorvallen voordeden, wijzigden we het onderzoek en verminderden we de dosis ponatinib tot 45 mg per dag gedurende de eerste 2 weken, gevolgd door 30 mg per dag tot het bereiken van CMR, en vervolgens voor onbepaalde tijd gevolgd door 15 mg per dag. We hebben bijna 60 patiënten (mediane leeftijd, 54 jaar) met dit regime behandeld en hebben een CMR-percentage van 79% en een 3-jaars overlevingspercentage van 80% geproduceerd, resultaten die superieur zijn aan alle andere eerdere meldingen in Ph+ ALL., Bovendien, toen we een analyse uitgevoerd op 4 maanden na ASCT, hebben we geen verschil in het voordeel van transplantatie waar te nemen. Dit suggereert dat ASCT mogelijk niet nodig is bij patiënten die behandeld worden met intensieve chemotherapie plus ponatinib. In het bijzonder, zagen wij ook geen verdere vasculaire gebeurtenissen nadat wij ons regime wijzigden om de dosis ponatinib te verminderen.
aan de hand van gegevens van onze instelling over hyper-CVAD plus dasatinib of ponatinib hebben we een analyse van de neigingsscore van deze twee fase 2-onderzoeken uitgevoerd om de relatieve werkzaamheid van elk van deze regimes te vergelijken.,In een vergelijkbare populatie werd het ponatinib-bevattende regime geassocieerd met een significante verbetering van de 3-jaarsoverleving vergeleken met het dasatinib-bevattende regime (respectievelijk 83% Versus 61%). Deze verbetering werd waarschijnlijk veroorzaakt door de diepere moleculaire responsen die werden bereikt met ponatinib.
De waarde van intensieve chemotherapie
bij MD Anderson hanteren we de benadering van intensieve chemotherapie plus ponatinib, terwijl Chiaretti en anderen niet-intensieve chemotherapie plus een TKI gebruiken., Het CR-percentage bij beide benaderingen is vergelijkbaar, bij bijna 100%, maar het CMR-percentage is ongeveer 80% bij ons regime, vergeleken met slechts 20% bij het niet-intensieve regime. Met name CMR is een belangrijk therapeutisch resultaat, en onze groep heeft onlangs gerapporteerd over de prognostische impact op Ph + ALL.In deze analyse van patiënten met Ph+ ALL die geen ASCT in eerste remissie ondergingen, was het bereiken van CMR na 3 maanden de enige factor die geassocieerd werd met OS. Het 4-jaars OS-percentage voor patiënten die CMR bereikten was 66% en de impact van CMR was onafhankelijk van de ontvangen TKI.,
Op basis van deze bevindingen zijn we van mening dat ASCT niet vereist is in eerste remissie bij patiënten die een CMR bereiken en die doorgaan met een onbepaalde TKI-therapie. Met behulp van deze risico-aangepaste aanpak zijn we in staat om veel minder van deze procedures uit te voeren, waardoor veel patiënten de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit van ASCT besparen. De sterke associatie van diepere moleculaire reacties met resultaten in Ph+ ALL benadrukt het belang van het kiezen van een regime met de beste kans om een vroege CMR te induceren., Het gebruik van intensieve chemotherapie in combinatie met een latere generatie TKI resulteert in hogere percentages CMR dan minder intensieve regimes, en daarom gebruiken we deze aanpak voor alle patiënten met Ph+ ALL die geschikt zijn voor een intensieve behandeling.
nieuwe benaderingen
natuurlijk hopen we op een dag de behoefte aan intensieve chemotherapie te elimineren zonder de werkzaamheid in gevaar te brengen. Een middel dat in dit opzicht effectief kan blijken te zijn is blinatumomab (Blincyto, Amgen). Blinatumomab is een bi-specifieke T-cel engager die CD19 richt op leukemic blasts., Het is goedgekeurd voor gebruik bij recidiverende of refractaire Ph-negatieve ALL. Het medicijn is ook getest in de setting van recidiverende of refractaire Ph+ ALL. In een studie met 45 patiënten was het responspercentage 36%, waarbij 88% van de responders minimale residuele ziektenegativiteit bereikte.De volgende stap in het onderzoek moet zijn om dit middel te onderzoeken in combinatie met ponatinib als eerstelijnsbehandeling voor Ph+ ALL.
concluderend denken we dat een combinatie van intensieve chemotherapie en een TKI noodzakelijk is voor fitte patiënten met Ph+ ALL., De TKI moet vroeg worden toegediend, gelijktijdig met chemotherapie, en voor onbepaalde tijd, in plaats van laat te beginnen of uiteindelijk te stoppen met de TKI-behandeling. Gebaseerd op de gegevens die vandaag beschikbaar zijn, is ponatinib een zeer werkzaam middel voor Ph+ ALL, dat in combinatie met intensieve chemotherapie een CR-percentage van 100% en een CMR-percentage van 79% kan bereiken. Wij zijn van mening dat ASCT moet worden gereserveerd voor patiënten in eerste remissie die geen CMR hebben bereikt op 3 maanden of later., Het gebruik van intensieve chemotherapie plus een TKI maakt het bereiken van het hoogst mogelijke CMR-tarief mogelijk, en daarom minimaliseert de behoefte aan ASCT. In de toekomst hopen we uiteindelijk van de behoefte aan intensieve chemotherapie af te komen door een combinatie van een TKI plus een nieuw middel zoals blinatumomab of een ander nieuw monoklonaal antilichaam (bijvoorbeeld inotuzumab ozogamicine) te gebruiken.
1. Gleissner B, Gökbuget N, Bartram CR, et al; German Multicenter Trials of Adult Acute Lymfoblastic Leukemia Study Group., Toonaangevende prognostische relevantie van de BCR-ABL translocatie bij volwassen acute B-lineage lymfoblastische leukemie: een prospectieve studie van de Duitse Multicenter studiegroep en bevestigde polymerasekettingreactieanalyse. Bloed. 2002;99(5):1536-1543.
3. Daver N, Thomas D, Ravandi F, et al. Eindrapport van een Fase II studie van imatinib mesylaat met hyper-CVAD voor de front-line behandeling van volwassen patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie. Haematologica. 2015;100(5):653-661.
4. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, et al; Japan adult Leukemia Study Group., Hoog volledig remissietarief en veelbelovend resultaat door combinatie van imatinib en chemotherapie voor nieuw gediagnosticeerde BCR-ABL-positieve acute lymfoblastic leukemie: een Fase II studie door de Japan volwassen leukemie studiegroep. J Clin Oncol. 2006;24(3):460-466.
5. Fielding AK, Rowe JM, Buck G, et al. UKALLXII / ECOG2993: de toevoeging van imatinib aan een standaard behandelingsregime verbetert de resultaten op lange termijn in positieve scherpe lymfoblastic leukemie van Philadelphia. Bloed. 2014;123(6):843-850.
6., Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Group for Research on Adult Acute Lymfoblastic leukemie (GRAALL). Gerandomiseerde studie van chemotherapie met verminderde intensiteit gecombineerd met imatinib bij volwassenen met Ph-positieve acute lymfoblastische leukemie. Bloed. 2015;125(24):3711-3719.
7. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, et al. Afwisselend versus gelijktijdige schema ‘ s van imatinib en chemotherapie als front-line therapie voor Philadelphia-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL). Bloed. 2006;108(5):1469-1477.
8. Ravandi F, O ‘ Brien SM, Cortes JE, et al., Langdurige follow-up van een fase 2-studie van chemotherapie plus dasatinib voor de initiële behandeling van patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie. Kanker. 2015;121(23):4158-4164.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; European Working Group on Adult ALL (EWALL) group. Dasatinib en chemotherapie met lage intensiteit bij oudere patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve ALL. Bloed. 2016;128(6):774-782.
10. Chiaretti S, Vitale A, Elia L, et al., Multicenter totale therapie gimema Lal 1509 protocol voor de novo volwassen pH acute lymfoblastische leukemie (ALL) patiënten. Bijgewerkte resultaten en verfijnde genetische gebaseerde prognostische stratificatie . Bloed. 2015; 126 (23) (suppl).
11. Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Combinatie van hyper-CVAD met ponatinib als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie: een fase 2-onderzoek in één centrum. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
12. Sasaki K, Jabbour EJ, Ravandi F, et al., Hyper-CVAD plus ponatinib versus hyper-CVAD plus dasatinib als eerstelijnstherapie voor patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie: een analyse van de tendensiteitsscore . doi: 10.1002 / cncr.30231.
13. Short NJ, Jabbour E, Sasaki K, et al. Impact van complete moleculaire respons op overleving bij patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie. Bloed. 2016;128(4):504-507.
14. Martinelli G, Dombret H, Chevallier P, et al., Complete moleculaire en hematologische respons bij volwassen patiënten met recidiverende/refractaire (R/R) Philadelphia chromosoom-positieve B-precursor acute lymfoblastische leukemie (ALL) na behandeling met blinatumomab: resultaten van een fase 2 single-arm multicenter studie (ALCANTARA) . Bloed. 2015; 126 (23) (suppl).
intensieve behandeling is niet nodig, althans niet bij inductie
Sabina Chiaretti, MD, PhD
Sabina Chiaretti, MD, PhD, is universitair docent aan de afdeling cellulaire Bio-technologieën en Hematologie aan de Sapienza Universiteit in Rome, Italië.,
Ph+ ALL is een klinische entiteit die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van de T (9;22) (q34;q11) translocatie, die het BCR-ABL1 transcript creëert. Dit transcript, dat werd erkend door Nowell en collega ‘ s terug in de jaren 1960, is pathognomonisch van zowel chronische myeloïde leukemie en Ph+ ALL. Inderdaad, de erkenning en causaliteit van dit transcript hebben geleid tot de generatie van moleculen gericht op de ABL1 kinase.
in het verleden werd Ph+ ALL beschouwd als de ALL-subgroep met de slechtste prognose. Chemotherapie was in de meeste gevallen niet effectief, tenzij gevolgd door ASCT.,1 de prognose is drastisch veranderd sinds de introductie van TKI ‘ s, nu in hun derde generatie, die leiden tot volledige hematologische remissie (CHR) in vrijwel alle gevallen en hebben zowel OS als ziektevrije overleving (DFS) verbeterd. Als gevolg daarvan zijn OS en DFS in Ph+ allemaal nu vergelijkbaar met die van andere alle subtypes—en beter bij ouderen—en kunnen ze binnenkort zelfs superieur worden over alle leeftijden. in het licht van wat we nu weten, zijn we op zoek naar de antwoorden op 3 belangrijke vragen: (1) hebben we echt een intensievere behandeling nodig, tenminste in inductie?, (2) is intensievere behandeling de enige manier om de minimale resterende ziekte klaring verder te verhogen? en (3) hebben alle patiënten ASCT nodig?
regimes gebaseerd op niet-intensieve Inductiebehandelingen
de incidentie van Ph+ ALL neemt toe met de leeftijd, waarbij meer dan 50% van de gevallen wordt gedetecteerd na het vijfde levensdecennium.2,3 dit heeft belangrijke klinische implicaties omdat oudere patiënten meestal meerdere comorbiditeiten hebben en daarom niet geschikt worden geacht om een intensieve behandeling te krijgen., Om deze reden voerde de Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell ‘ adulto (gimema-groep) een onderzoek (GIMEMA LAL 0201-B) uit bij oudere patiënten waarbij gebruik werd gemaakt van een inductiestrategie gebaseerd op imatinib. Patiënten kregen corticosteroïden als profylaxe van complicaties van het centrale zenuwstelsel (CZS), maar kregen geen systemische chemotherapie. Alle 29 patiënten (mediane leeftijd, 69 jaar; bereik, 61-83 jaar) die deelnamen aan het onderzoek bereikten een CHR en een moleculaire remissie werd gedocumenteerd bij 1 bijkomende patiënt., Hoewel dit onderzoek niet gericht was op behandeling na remissie vanwege de leeftijd van de patiënten, was het het eerste bewijs van de werkzaamheid van een inductiebehandeling zonder systemische chemotherapie.4
De gimema Lal 0904 studie was een natuurlijke uitbreiding van de 0201-B studie waarin jongere patiënten werden opgenomen (N=49; mediane leeftijd, 45,9 jaar; bereik, 16,9-59,7 jaar). Dezelfde inductiestrategie werd toegepast, gevolgd door een consolidatiecyclus met hoge dosis cytarabine plus mitoxantron (HAM) en, waar mogelijk, met allogene of autologe SCT., Vergelijkbare resultaten werden verkregen, met een CHR-percentage van 96% na inductie met imatinib alleen, en van 100% na HAM. De 5-jaars OS was 48,8% en de 5-jaars DFS was 45,8%; dit zijn de beste tot nu toe gerapporteerde langetermijn overlevingspercentages 5, met uitzondering van de percentages die na 2 jaar met de derde generatie TKI ponatinib werden gemeld.6
GIMEMA LAL 1205 volgde een soortgelijke benadering, hoewel het gebruik maakte van de tweede generatie TKI dasatinib, een krachtiger TKI die de beperking heeft dat het niet effectief is ten opzichte van de gatekeeper t315i-mutatie.Alle patiënten in dit onderzoek (n=55; mediane leeftijd, 53.,6 jaar, geen bovengrens voor de leeftijd) bereikte een CHR bij inductie. Bovendien daalde het BCR-ABL1-niveau in 22,7% van de gevallen tot onder de 10-3.
ten slotte gebruikte GIMEMA LAL 1509 ook dasatinib gevolgd door chemotherapie (manuscript in voorbereiding). In dit onderzoek bereikten 58 van de 60 (97%) patiënten een CHR aan het einde van de inductie, DFS was 58,3% en OS was 49% na 30 maanden, en een CMR (dwz BCR/ABL1/ABL1=0) werd verkregen in 19% van de gevallen.
andere groepen hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd., Het Programa Español de Tratamiento en Hematología (PETHEMA) pH-08-onderzoek 8,dat gebaseerd was op een minder intensief chemotherapieregime en een verhoogde dosering van imatinib, leidde tot CHR-percentages van 100% onder de 29 geïncludeerde patiënten (gemiddelde leeftijd, 42 jaar), een CMR in 39% van de gevallen, en verbeterde 2-jarige EFS in vergelijking met historische controles (respectievelijk 67% vs 37%).
De European Working Group on Adult ALL (ewall) studie gebruikte onlangs minder intensieve chemotherapie plus imatinib bij oudere patiënten (n=71; mediane leeftijd 69 jaar).,Het CHR-percentage in deze studie was 96%, Een totaal van 20% van de patiënten bereikte een CMR bij inductie en het 5-jaars OS-percentage was 36%.
ten slotte werd onlangs een formele vergelijking beschreven door de Groep voor onderzoek naar Acute lymfoblastische leukemie bij volwassenen (GRAALL).De auteurs vergeleken de resultaten die werden verkregen bij 268 patiënten die behandeld werden met chemotherapie met verminderde intensiteit plus imatinib of met het standaard imatinib/hyper-CVAD regime, en toonden aan dat CHR-percentages significant beter waren bij patiënten die gedeïntensiveerde behandeling kregen (98% Versus 91%)., Moleculaire responsen waren vergelijkbaar in beide armen, en een trend naar een lichte superioriteit die niet statistisch significant was werd waargenomen in 5 jaar OS (48,3% vs 43,0%) en EFS (42,2% vs 32,1%).,
samen leiden deze resultaten tot drie belangrijke conclusies: (1) vrijwel alle patiënten kunnen een CHR bereiken bij inductie; (2) in sommige gevallen kan, afhankelijk van de sterkte van de gebruikte TKI, een belangrijke moleculaire remissie en/of CMR worden bereikt, wat wijst op de rol van niet-intensieve benaderingen bij het induceren en in stand houden van moleculaire responsen; en (3) in alle hierboven beschreven onderzoeken werden geen of zeer weinig sterfgevallen bij inductie geregistreerd in vergelijking met historische controles. (Er waren geen doden in de gimema proeven of de PETHEMA Ph-08 proef, en slechts 1 dood vond plaats in de GRAALL studie.,) Dit toont aan dat een niet-Intensieve strategie het voordeel heeft van het vermijden van toxiciteit, wat alle studies hebben gemeld met een intensievere behandeling.
lopende en toekomstige studies
Ponatinib, de experimentele derde generatie pan-TKI die actief is tegen de gatekeeper t315i mutatie, levert momenteel indrukwekkende resultaten op. Onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center publiceerden onlangs de resultaten van een onderzoek gebaseerd op de combinatie van ponatinib en het hyper-CVAD regime.,6 van de 37 geïncludeerde patiënten (een van hen was al in CR op het moment van inclusie) bereikten allemaal een CR—waarbij 26% een CMR bereikte bij inductie. De tweejarige EFS en OS van respectievelijk 81% en 80,4% zijn buitengewoon bemoedigend. Niettemin werden 6 aan toxiciteit gerelateerde sterfgevallen geregistreerd bij patiënten met een CR.
in overeenstemming met de gimema-strategie zijn we momenteel bezig met het afronden van een studie voor oudere patiënten of patiënten die niet in staat zijn een intensieve behandeling te ondergaan (GIMEMA LAL 1811)., Deze behandeling is gebaseerd op inductie met ponatinib (45 mg) en corticosteroïden voor CNS profylaxe, gevolgd door ponatinib tot progressie of tot een ernstige bijwerking wordt geregistreerd. Hoewel preliminaire gegevens zeer veelbelovend lijken, neemt het onderzoek nog steeds patiënten op perstijd in.
Eén patiënt wordt hier behandeld aan de Sapienza Universiteit, een 85-jarige vrouw bij wie in februari 2016 de diagnose Ph+ ALL werd gesteld en die op dag 22 van de behandeling een CMR bereikte., We onderbraken de behandeling met ponatinib tijdelijk vanwege een episode van hypertensie en herstartten het middel 2 weken later met een verlaagde dosis van 30 mg. Op 6 maanden na de diagnose, haar klinische status is uitstekend en ze heeft een aanhoudende CMR. Deze bevinding versterkt het idee dat niet-geïntensiveerde behandeling minstens zo effectief is als geïntensiveerde therapie, zonder dosisbeperkende toxiciteiten te veroorzaken.,
conclusie
concluderend, hoewel de rol van consolidatiebehandeling met ASCT nog steeds de beste curatieve optie is, althans voorlopig, tonen de hier gerapporteerde gegevens duidelijk aan dat een chemotherapie-vrije inductie of een niet-geïntensiveerd regime de beste algemene resultaten oplevert. Ten slotte zal de introductie van nieuwe immunotherapeutische middelen, zoals blinatumomab, waarschijnlijk de uitkomst van deze patiënten verder verbeteren en kan het in een deel van de gevallen mogelijk zijn ASCT te vermijden.
1. Pullarkat V, Slovak ML, Kopecky KJ, Forman SJ, Appelbaum FR., Impact van cytogenetica op de uitkomst van volwassen acute lymfoblastische leukemie: resultaten van Southwest Oncology Group 9400 studie. Bloed. 2008;111(5):2563-2572.
3. Chiaretti S, Vitale A, Cazzaniga G, et al. Klinisch-biologische kenmerken van 5202 patiënten met acute lymfoblastische leukemie namen deel aan de Italiaanse aieop-en GIMEMA-protocollen en werden gestratificeerd in leeftijdscohorten. Haematologica. 2013;98(11):1702-1710.
4. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, et al., Imatinib plus steroïden induceert volledige remissies en verlengde overleving bij oudere Philadelphia chromosoom-positieve patiënten met acute lymfoblastische leukemie zonder extra chemotherapie: resultaten van het Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell ‘ adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Bloed. 2007;109(9):3676-3678.
5. Chiaretti S, Vitale A, Vignetti M, et al. Een sequentiële benadering met imatinib, chemotherapie en transplantatie voor volwassen pH+ scherpe lymfoblastic leukemie. Eindresultaten van de gimema Lal 0904 studie . Haematologica. PII: haematol.2016.144535.
6., Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Combinatie van hyper-CVAD met ponatinib als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie: een fase 2-onderzoek in één centrum. Lancet Oncol. 2015;16(15):1547-1555.
7. Foà R, Vitale A, Vignetti M, et al; Gimema Acute leukemie werkgroep. Dasatinib als eerstelijnsbehandeling voor volwassen patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie. Bloed. 2011;118(25):6521-6528.
8., Ribera JM, Oriol a, González m, et al; Spanish Hematology treatment program; Spanish hemopoietic Transplant Group Groups. Gelijktijdige intensieve chemotherapie en imatinib voor en na stamceltransplantatie bij nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie. Resultaten van het cstibes02-onderzoek. Hematologisch. 2010;95(1):87-95.
9. Rousselot P, Coudé MM, Gokbuget N, et al; European Working Group on Adult all (EWALL) group. Dasatinib en chemotherapie met lage intensiteit bij oudere patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve all. Bloed., 2016;128(6):774-782.
10. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, et al; Group for Research on Adult Acute Lymfoblastic leukemie (GRAALL). Gerandomiseerde studie van chemotherapie met verminderde intensiteit gecombineerd met imatinib bij volwassenen met Ph-positieve acute lymfoblastische leukemie. Bloed. 2015;125(24):3711-3719.