Classificatieedit
door gebruik te maken van selectieve, radioactief gelabelde agonisten en antagonisten zijn vijf subtypes van muscarinereceptoren bepaald, genaamd M1-M5 (aan de hand van een hoofdletter M en subscript-nummer). M1,M3, M5 receptoren worden gekoppeld aan GQ proteã nen, terwijl M2 en M4 receptoren worden gekoppeld aan gi/o proteã nen. Er zijn andere classificatiesystemen. Bijvoorbeeld, is de drug pirenzepine een muscarinic antagonist (vermindert het effect van ACh), die bij M1 receptoren veel machtiger is dan het bij andere subtypes is., De acceptatie van de verschillende subtypes is in numerieke volgorde verlopen: daarom bestaan er bronnen die alleen het onderscheid M1/M2 erkennen. Meer recente studies hebben de neiging om M3 en de meest recente M4 te herkennen.
genetische differentiesedit
ondertussen hebben genetici en moleculair biologen vijf genen gekarakteriseerd die muscarinereceptoren lijken te coderen, genaamd m1-m5 (kleine letters m; geen subscript-nummer). De eerste vier codes voor farmacologische typen M1-M4. De vijfde, M5, komt overeen met een subtype van receptor dat tot voor kort niet farmacologisch was gedetecteerd., De receptoren m1 en m2 werden bepaald op basis van partiële sequencing van M1-en M2-receptoreiwitten. De anderen werden gevonden door homologie te zoeken, gebruikend bioinformatische technieken.
verschil in g proteïnsedit
g-eiwitten bevatten een alfa-subeenheid die cruciaal is voor het functioneren van receptoren. Deze subeenheden kunnen een aantal vormen aannemen. Er zijn vier brede klassen van vorm van G-proteã ne: Gs, Gi, Gq, en G12/13. Muscarinereceptoren variëren in het g-eiwit waaraan ze gebonden zijn, met enige correlatie afhankelijk van het receptortype., G-eiwitten worden ook geclassificeerd op basis van hun gevoeligheid voor choleratoxine (CTX) en pertussistoxine (ptx, kinkhoest). Gs en sommige subtypes van Gi (Gat en Gag) zijn gevoelig voor CTX. Alleen Gi is gevoelig voor PTX, met uitzondering van één subtype Gi (Gaz) dat immuun is. Ook, alleen wanneer gebonden met een agonist, worden die G-eiwitten die normaal gevoelig zijn voor PTX ook gevoelig voor CTX.
de verschillende G-eiwit subeenheden werken verschillend op secundaire boodschappers, upregulerende fosfolipasen, downregulerende cAMP, enzovoort.,
vanwege de sterke correlaties met het muscarinereceptortype zijn CTX en PTX nuttige experimentele instrumenten bij het onderzoeken van deze receptoren.,
| Tekst | Gen | Functie | PTX | CTX | Effectors | – Agonisten | Antagonisten |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| M1 | CHRM1 |
|
|
|
|||
| M3 | CHRM3 |
|
no | no | Gq |
|
|
| M4 | CHRM4 |
|
yes | ?, | Gi K+ conductance ↓ Ca2+ conductance |
|
|
| M5 | CHRM5 |
|
no | ?, | Gq |
|
|
M1 receptorEdit
This receptor is found mediating slow EPSP at the ganglion in the postganglionic nerve, is common in exocrine glands and in the CNS.,
Het wordt voornamelijk gevonden gebonden aan G-eiwitten van klasse Gq, die upregulatie van fosfolipase C en dus inositoltrifosfaat en intracellulair calcium als signaalweg gebruiken. Een receptor zo gebonden zou niet gevoelig zijn voor CTX of PTX. Nochtans, zijn Gi (veroorzakend een stroomafwaartse daling van cAMP) en Gs (veroorzakend een verhoging van cAMP) ook getoond om in interactie in bepaalde weefsels te zijn betrokken, en zo gevoelig voor ptx en CTX, respectievelijk zouden zijn.,
M2 receptorredit
De M2 muscarinic receptoren bevinden zich in het hart, waar ze de hartslag vertragen tot onder het normale sinusritme bij baseline, door de snelheid van depolarisatie te vertragen. Bij mensen onder rustomstandigheden overheerst vagale activiteit over sympathische activiteit. Daarom zal remming van m2 receptoren (B. V. door atropine) een verhoging van de hartslag veroorzaken. Ze verminderen ook matig de contractiele krachten van de atriale hartspier en verminderen de geleidingssnelheid van de atrioventriculaire knoop (AV-knoop)., Het dient ook om de contractiele krachten van de ventriculaire spier enigszins te verminderen.
M2 muscarinereceptoren werken via een Gi-receptor, wat leidt tot een afname van cAMP in de cel, remming van spanningsgesloten Ca2+-kanalen en toenemende efflux van K+, in het algemeen, wat leidt tot remmende effecten.
M3 receptorredit
De Muscarinic receptoren van M3 bevinden zich op vele plaatsen in het lichaam. Ze bevinden zich in de gladde spieren van de bloedvaten, evenals in de longen., Omdat de M3-receptor GQ-gekoppeld is en een toename van intracellulair calcium bemiddelt, veroorzaakt het typisch samentrekking van gladde spieren, zoals die waargenomen tijdens bronchoconstrictie en blaasuitval. Met betrekking tot vasculatuur veroorzaakt de activering van M3 op vasculaire endotheliale cellen echter een verhoogde synthese van stikstofmonoxide, dat diffundeert naar aangrenzende vasculaire gladde spiercellen en hun ontspanning veroorzaakt, waardoor het paradoxale effect van parasympathomimetica op vasculaire tonus en bronchiolaire tonus wordt verklaard., Inderdaad, directe stimulatie van vasculaire gladde spieren, m3 bemiddelt vasconstrictie in pathologieën waarbij het vasculaire endotheel wordt verstoord.De M3-receptoren bevinden zich ook in veel klieren, die helpen om de secretie in bijvoorbeeld de speekselklieren, evenals andere klieren van het lichaam te stimuleren.
net als de M1 muscarinereceptor zijn M3-receptoren g-eiwitten van klasse Gq die fosfolipase C en dus inositoltrisfosfaat en intracellulair calcium als signaalweg upreguleren.,
M4 receptorredit
M4 receptoren worden gevonden in het CZS.
M4-receptoren werken via Gi-receptoren om cAMP in de cel te verminderen en produceren dus over het algemeen remmende effecten. Mogelijke bronchospasme kan resulteren indien gestimuleerd door muscarine-agonisten
M5 receptorredit
locatie van M5-receptoren is niet goed bekend.,
net als de M1-en M3-muscarinereceptor zijn M5-receptoren gekoppeld aan G-eiwitten van klasse Gq die fosfolipase C en dus inositoltrisfosfaat en intracellulair calcium als signaalweg upreguleren.